Overcoming Therapeutic Resistance of Triple Positive Breast Cancer with CDK4/6 Inhibition

Abstract

Triple positive breast cancers overexpress both the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) oncogene and the hormonal receptors (HR) to estrogen and progesterone. Nowotwory te stanowią wyjątkowe wyzwanie terapeutyczne ze względu na dwukierunkowe krzyżowanie się szlaków receptora estrogenowego alfa (ERα) i HER2, prowadzące do progresji nowotworu i oporności na terapię celowaną. Próby łączenia standardowych leków ukierunkowanych na HER2 z lekami antyhormonalnymi w leczeniu raka piersi HR+/HER2+ przyniosły zachęcające wyniki w eksperymentach przedklinicznych, ale nie poprawiły przeżycia całkowitego w badaniach klinicznych. W niniejszym przeglądzie omówiono wiele mechanizmów oporności na leczenie typowych dla raka piersi HR+/HER2+, podsumowano wcześniejsze badania kliniczne leków celowanych oraz opisano nowe racjonalne połączenia leków obejmujące leki przeciwhormonalne, leki celowane w receptor HER2 oraz inhibitory CDK4/6 w leczeniu podtypu HR+/HER2+ raka piersi.

1. Triple Positive Breast Cancer Displays Increased Resistance to Targeted Therapy

Rak piersi jest najczęściej diagnozowanym nowotworem, z wyłączeniem nowotworów złośliwych skóry, i drugą główną przyczyną zgonów z powodu nowotworów u kobiet w Stanach Zjednoczonych. Około 20% raków piersi wykazuje nadekspresję receptora 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2), transmembranowego receptora kinazy tyrozynowej pośredniczącego we wzroście, różnicowaniu i przeżyciu komórek. HER2-dodatnie (HER2+) guzy piersi są bardziej agresywne i historycznie były związane z gorszymi wynikami w porównaniu z guzami HER2-ujemnymi (HER2-), chociaż wprowadzenie terapii ukierunkowanych na HER2 pozwoliło na znaczną poprawę przeżywalności pacjentek z rakiem piersi HER2+ .

Prawie połowa guzów piersi HER2+ wykazuje nadekspresję receptorów hormonalnych (HR) . Nowotwory te stanowią wyzwanie terapeutyczne ze względu na dwukierunkowy krzyżowy szlak pomiędzy HR i HER2 prowadzący do progresji guza i oporności na terapie celowane. Guzy HR+/HER2+ są czasami nazywane „potrójnie dodatnimi”, jeśli HER2 oraz receptor estrogenowy (ER) i receptor progesteronowy (PR) są wyrażone. Rzadziej, guzy HR+/HER2+ wykazują ekspresję tylko jednego z receptorów hormonalnych (ER lub PR). W klinicznej bazie danych Uniwersytetu Colorado w Denver, wśród 114 przypadków HR+/HER2+, 71% było potrójnie dodatnich, 21% ER+/PR-/HER2+, a 8% ER-/PR+/HER2+. Różnice w zachowaniu klinicznym pomiędzy guzami z amplifikacją HER2, które są ER+/PR+, ER+/PR-, lub ER-/PR+ nie są dobrze zbadane. Przyjmuje się, że nawet w przypadku ekspresji tylko jednego z receptorów hormonalnych, proliferacja guza jest napędzana przez sygnalizację HR wraz ze szlakiem HER2, co może prowadzić do powstania fenotypu opornego. Innym komplikującym czynnikiem jest fakt, że guzy piersi HR+/HER2+ są heterogenne na poziomie molekularnym, a status HR nie w pełni rekapituluje tę heterogenność: 40-50% tych guzów należy do wzbogaconego o HER2 podtypu molekularnego PAM50, podczas gdy pozostałe są klasyfikowane jako podtyp luminalny A lub B . Wewnętrzne podtypy molekularne raka piersi HR+/HER2+ mogą wpływać na wrażliwość terapeutyczną, co omówiono poniżej.

Wielokrotne badania wykazały, że ekspresja HR powoduje oporność na terapie ukierunkowane na HER2. W liniach komórkowych raka piersi HR+/HER2+ sygnalizacja ER i aktywność transkrypcyjna ER są podwyższone po leczeniu trastuzumabem i lapatynibem, a ER funkcjonuje jako kluczowy szlak przeżycia zmniejszający wrażliwość na blokadę HER2. To samo zjawisko obserwuje się u chorych leczonych neoadiuwantowo. W wielu prospektywnych badaniach klinicznych wykazano, że odsetki pCR u chorych z guzami piersi HR+/HER2+ są 1,5 – 2,5-krotnie niższe w porównaniu z chorymi z guzami HR-/HER2+, niezależnie od stosowanych leków ukierunkowanych na HER2 i chemioterapeutyków (tab. 1). Badania przedkliniczne i kliniczne w przerzutowym raku piersi HER2+ potwierdziły, że ekspresja HR wiąże się ze zmniejszoną reaktywnością na trastuzumab, a połączenia leków antyhormonalnych i ukierunkowanych na HER2 przyniosły korzyści w zakresie przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w niektórych badaniach.

Similarly, HER2 overexpression is a major determinant of resistance to endocrine therapy . HR+ breast cancer cell lines that are sensitive to tamoxifen acquire tamoxifen resistance after transfection with the HER2 oncogene . Analiza próbek guzów od pacjentek po menopauzie z rakiem piersi HR+ w stadium II i III, leczonych w dwóch niezależnych próbach neoadjuwantowej terapii endokrynologicznej wykazała, że guzy HR+/HER2+ miały znacząco wyższy stopień histologiczny i Ki-67 oraz znacząco mniejszą supresję Ki-67 po leczeniu tamoksyfenem lub inhibitorem aromatazy (AI) w porównaniu z guzami HR+/HER2-. Guzy te wykazują stałą, niezależną od estrogenów proliferację pomimo trwającej terapii endokrynologicznej. Wyniki dwóch badań klinicznych dotyczących terapii adiuwantowej (badanie Breast International Group 1-98 oraz badanie Arimidex or Tamoxifen Alone or in combination) wykazały, że status HER2+ wiąże się z istotnie wyższym odsetkiem nawrotów, niezależnie od tego, czy adiuwantową terapią antyhormonalną był tamoxifen czy AI. Podobnie, badania w przerzutowym raku piersi wykazały zmniejszoną odpowiedź na terapię antyhormonalną u pacjentów z guzami HR+/HER2+ .

Wytyczne NCCN (wersja 4.2017) sugerują kilka opcji dla początkowego leczenia choroby przerzutowej HR+/HER2+. Chemioterapia z taksanem plus trastuzumab i pertuzumab pozostaje preferowanym schematem pierwszej linii na podstawie badania klinicznego CLEOPATRA . NCCN włączyła koniugat przeciwciała z lekiem TDM-1 jako jedną z opcji pierwszej linii po uwzględnieniu wyników badania MARIANNE. Inne opcje obejmują terapię endokrynologiczną z jednym lekiem (dla pacjentów z przerzutami do kości lub tkanek miękkich, lub bezobjawową minimalną chorobą trzewną), lub podwójne kombinacje leków antyhormonalnych i ukierunkowanych na HER2. Chociaż preferowana chemioterapia skojarzona jest wysoce skuteczna, wiąże się ona z licznymi działaniami niepożądanymi. Jednoporcjowa terapia antyhormonalna ma na ogół niską skuteczność u chorych na raka piersi HR+/HER2+, a jej PFS wynosi 3-4 miesiące. Podwójne kombinacje leków ukierunkowanych na HER2 i leków antyhormonalnych wykazały skuteczność w badaniach klinicznych II fazy; nie poprawiły one jednak całkowitego przeżycia w randomizowanych badaniach klinicznych III fazy. W związku z tym istnieje niezaspokojona potrzeba kliniczna opracowania bardziej skutecznych metod leczenia bez chemioterapii opartych na nowych kombinacjach leków celowanych u chorych na raka piersi HR+/HER2+.

Poniżej podsumowujemy aktualne podejścia do terapii celowanej w raku piersi HR+/HER2+, zwracamy uwagę na mechanizmy oporności na leki i koncentrujemy się na inhibitorach CDK4/6 jako obiecujących lekach, które mogą przeciwdziałać oporności na leczenie u chorych na raka piersi HR+/HER2+.

2. Podwójna blokada: Połączenie leków antyhormonalnych i ukierunkowanych na HER2

Modele przedkliniczne na liniach komórkowych raka piersi i ksenograftach mysich wykazały synergię leków ukierunkowanych na HER2 w połączeniu z terapią endokrynologiczną w hamowaniu wzrostu guzów piersi HR+/HER2+. Jednak przełożenie tych ekscytujących wyników badań przedklinicznych na badania kliniczne u ludzi nie było proste.

Neoadiuwantowe randomizowane badanie kliniczne III fazy NSABP B-52 badało koncepcję podwójnego ukierunkowania na szlaki HER2 i HR w połączeniu z chemioterapią, w celu poprawy wskaźników pCR u chorych na wczesnego raka piersi HR+/HER2+. W tym badaniu 308 kobiet randomizowano do otrzymania neoadiuwantowej chemioterapii z docetakselem, karboplatyną, trastuzumabem i pertuzumabem (= 154) lub tej samej chemioterapii plus terapii endokrynologicznej z deprywacją estrogenową (= 157). Wskaźniki pCR były liczbowo lepsze w ramieniu z deprywacją estrogenową w porównaniu z kontrolą (46% versus 41%); różnica nie osiągnęła jednak znamienności statystycznej (). Analiza podgrup uwzględniająca pacjentów w zależności od statusu menopauzalnego nie wykazała istotnej różnicy u kobiet przed menopauzą (46% versus 44%) lub po menopauzie (45% versus 38%).

Do II fazy neoadjuwantowego badania PAMELA włączono 151 pacjentów w stadium I-IIIA raka piersi HER2+. Badanie zostało zaprojektowane specjalnie w celu sprawdzenia hipotezy, że podtypy molekularne guza PAM50 będą determinować odpowiedź na terapię celowaną. Wszyscy pacjenci otrzymywali lapatynib i trastuzumab przez 18 tygodni. Dodatkowo, pacjentki z chorobą HR+/HER2+ otrzymywały codziennie letrozol lub tamoksyfen. Ogólny odsetek pCR w piersi wyniósł 30,2% (40,2% w guzach wzbogaconych w HER2 niezależnie od statusu HR i 10,0% w guzach nie wzbogaconych w HER2). Status HR tracił związek z pCR po uwzględnieniu w modelu wielowariantowym wewnętrznych podtypów molekularnych. Dlatego też badanie to sugeruje, że podtyp HER2-enriched jest predyktorem wrażliwości na anty-HER2, niezależnie od statusu HR. Jedną z uderzających osobliwości wyników badania był niski odsetek pCR u pacjentek z guzami luminalnymi pomimo podwójnej blokady HR i HER2.

W warunkach przerzutowych w badaniu eLEcTRA porównano skuteczność letrozolu w połączeniu z trastuzumabem () w porównaniu z samym letrozolem () jako leczeniem pierwszej linii. Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 3,3 miesiąca w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z 14,1 miesiąca w grupie otrzymującej trastuzumab i letrozol. Wskaźnik korzyści klinicznych wyniósł 39% w porównaniu do 65% w grupie otrzymującej pojedynczy lek letrozolu w porównaniu do podwójnej kombinacji. Badanie wykazało, że połączenie letrozolu i trastuzumabu może być bezpieczną i skuteczną opcją leczenia. Jednakże, mimo że było to badanie randomizowane, wielkość próby była dość mała.

Odnotowano wyniki dwóch większych randomizowanych badań klinicznych III fazy łączących terapię antyhormonalną z lekami ukierunkowanymi na HER2 w przerzutowym raku piersi. W badaniu TAnDEM oceniano korzyści wynikające z dodania trastuzumabu do anastrozolu jako leczenia pierwszego rzutu u 207 chorych na HR+/HER2+ raka piersi z przerzutami. Mediana PFS wyniosła 4,8 miesiąca w grupie stosującej leczenie skojarzone w porównaniu z 2,4 miesiąca w grupie otrzymującej anastrozol w monoterapii, przy współczynniku zagrożenia wynoszącym 0,63 (95% CI, 0,47 do 0,84). U pacjentek z centralnie potwierdzonymi guzami HR+ mediana PFS wynosiła 5,6 miesiąca w porównaniu z 3,8 miesiąca, odpowiednio w ramionach trastuzumab plus anastrozol i sam anastrozol (). Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) był znacząco wyższy w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu z samym anastrozolem (20,3% v 6,8%; ). Wskaźnik korzyści klinicznych (CBR) był również wyższy u pacjentek w ramieniu leczenia skojarzonego w porównaniu z ramieniem anastrozolu (42,7% v 27,9%; ). Nie wykazano istotnej statystycznie poprawy w zakresie całkowitego przeżycia (OS) (28,5 v 23,9 miesiąca w przypadku podwójnego połączenia w porównaniu z monoagentem letrozolem; ) .

Podobnie w badaniu EGF30008 inhibitor kinazy tyrozynowej anty-HER2 lapatynib połączono z letrozolem i porównano z letrozolem plus placebo u 219 pacjentek z przerzutowym rakiem piersi HR+. W podgrupie HER2+ dodanie lapatynibu zmniejszyło ryzyko progresji choroby, ze współczynnikiem zagrożenia 0,71 (; 95% CI, 0,53 do 0,96) i medianą PFS wynoszącą 8,2 w porównaniu z 3,0 miesiącami. ORR był również wyższy w grupie leczenia skojarzonego (28% v 15%; ). CBR była istotnie większa w grupie lapatynib plus letrozol (48% v 29%; iloraz szans 0,4; 95%CI, 0,2 do 0,8; ). Korzyści te nie przełożyły się na poprawę mediany OS (33,3 v 32,3 miesiąca) .

Efekt skojarzonej blokady HR i HER2 był dalej oceniany w randomizowanym badaniu klinicznym II fazy PERTAIN. W tym badaniu 258 pacjentek po menopauzie z przerzutowym rakiem piersi HR+/HER2+, które nie otrzymywały wcześniej chemioterapii systemowej z powodu choroby przerzutowej, randomizowano do otrzymywania połączenia trastuzumabu i AI (anastrozolu lub letrozolu) lub trastuzumabu plus pertuzumabu i AI. Pięćdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymało początkowo 18-24 tygodni chemioterapii indukcyjnej z docetakselem lub paklitakselem w połączeniu z lekami ukierunkowanymi na HER2. Dodanie pertuzumabu doprowadziło do istotnego statystycznie wydłużenia mediany PFS z 15,8 miesiąca do 18,9 miesiąca (trastuzumab + AI versus trastuzumab + pertuzumab + AI, HR 0,65, 95%CI 0,48-0,89; = 0,007) . Wyniki te drastycznie różnią się od wyników badania TAnDEM, w którym u chorych otrzymujących trastuzumab i AI mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca. Jednym z potencjalnych wyjaśnień może być fakt, że do badania TAnDEM włączono „wszystkich chętnych” do terapii celowanej pierwszej linii, podczas gdy w badaniu PERTAIN ponad połowa pacjentów, potencjalnie z bardziej agresywną chorobą, otrzymała chemioterapię indukcyjną przed rozpoczęciem podtrzymującej terapii celowanej. Pacjentki, które nie otrzymały chemioterapii indukcyjnej, miały znacznie lepsze wyniki przy zastosowaniu blokady HER2 i HR w porównaniu z badaniem TAnDEM. Nie jest jednak jasne, czy ci pacjenci rzeczywiście mieli mniej agresywną chorobę, ponieważ decyzja o podaniu lub niepodaniu chemioterapii indukcyjnej należała do lekarza prowadzącego; mogło więc dojść do błędu selekcji. Kombinacja pertuzumabu, trastuzumabu i AI była dobrze tolerowana, co czyni ją atrakcyjną opcją leczenia dla wybranej populacji pacjentów. W badaniu wyraźnie wykazano, że leczenie podtrzymujące pertuzumabem i trastuzumabem jest lepsze niż samym trastuzumabem. W badaniu PERTAIN nie odpowiedziano na pytanie, czy dodanie terapii endokrynologicznej do podwójnej blokady receptora HER2 dodatkowo poprawia skuteczność, ponieważ obie grupy poddane randomizacji otrzymywały AI.

Chociaż w badaniach TAnDEM i EGF30008 wykazano istotną statystycznie poprawę PFS u chorych z guzami HR+/HER2+ po dodaniu leków ukierunkowanych na receptor HER2 do terapii endokrynologicznej, te badania III fazy nie zmieniły praktyki klinicznej, ponieważ korzyści w zakresie PFS były niewielkie i nie wykazano korzyści w zakresie OS. Nie wiadomo, czy wyniki te wynikały z selekcji chorych, ograniczeń stosowania określonych leków ukierunkowanych na HER2, wrodzonych mechanizmów oporności, którym nie przeciwdziałało leczenie antyhormonalne i ukierunkowane na HER2, czy też z połączenia wszystkich tych czynników. Badanie PERTAIN wykazało możliwość zastosowania wieloagentowej terapii celowanej w pierwszej linii u wybranych chorych, chociaż wyniki te mogą nie mieć pełnego zastosowania do ogólnej populacji chorych z chorobą HR+/HER2+. Konieczne jest opracowanie nowych, racjonalnie zaprojektowanych połączeń leków celowanych u chorych na raka piersi HR+/HER2+.

3. Inhibitory CDK4/6 synergizują z lekami antyhormonalnymi i ukierunkowanymi na HER2

Zahamowanie kompleksu cyklina D1-CDK4/6 okazało się obiecującą strategią terapeutyczną w raku piersi. W kluczowym badaniu nad inhibitorem CDK4/6 – palbociclibem, Finn i współpracownicy porównali profile ekspresji genów linii komórkowych raka piersi wysoce wrażliwych lub opornych na palbociclib. Linie komórkowe HR+, w tym te z amplifikacją HER2, były najbardziej wrażliwe, a profile ekspresji genów związane z wrażliwością na palbociclib pokrywały się z profilami wyróżniającymi podtyp luminalny raka piersi. W badaniach przedklinicznych palbociclib był aktywny zarówno przeciwko guzom luminalnym A, jak i luminalnym B oraz synergizował zarówno z tamoksyfenem, jak i środkami anty-HER2 (trastuzumab, lapatynib i TDM-1), stanowiąc silne uzupełnienie terapii antyhormonalnych i ukierunkowanych na HER2. Dodatkowo, inny inhibitor CDK4/6, abemaciclib, wykazał znaczącą aktywność w modelach przedklinicznych HER2+, wspierając hipotezę, że inhibitory CDK4/6 mogą resensyfikować oporne guzy na blokadę HER2.

Palbociclib został zatwierdzony przez FDA u chorych z przerzutowym rakiem piersi HR+ na podstawie wyników randomizowanego badania klinicznego fazy II PALOMA-2, które wykazało znaczną poprawę mediany PFS u kobiet otrzymujących palbociclib i letrozol w porównaniu z samym letrozolem (26,1 vs. 7,5 miesiąca). Dodatkowo, palbociclib wykazał niezwykłą aktywność w drugiej linii leczenia przerzutów w połączeniu z fulwestrantem w badaniu klinicznym PALOMA-3, powodując ponad dwukrotne wydłużenie mediany PFS (9,2 miesiąca palbociclib z fulwestrantem w porównaniu z 3,8 miesiąca placebo z fulwestrantem; HR 0,42; <0,001). Porównywalną skuteczność u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami HR+/HER2 wykazano dla połączenia rybociclibu i letrozolu w badaniu MONALEESA-2 oraz dla połączenia abemaciclibu i terapii antyhormonalnej w badaniach klinicznych MONARCH-2 i MONARCH-3. Warto zauważyć, że abemaciclib wykazuje niezwykłą aktywność pojedynczego leku i udokumentowaną skuteczność w chorobie przerzutowej ośrodkowego układu nerwowego .

W sumie dane te sugerują, że rozsądne jest łączenie leków ukierunkowanych na HER2 z synergistycznymi kombinacjami inhibitorów CDK4/6 i leków antyhormonalnych w leczeniu pacjentek z rakiem piersi HR+/HER2+. Wiele badań klinicznych wykazało synergizm inhibitorów CDK4/6 z terapią endokrynologiczną, a duża liczba danych przedklinicznych przemawia za synergizmem inhibitorów CDK4/6 z terapiami ukierunkowanymi na HER2. Potrójne ukierunkowanie na szlaki HR, HER2 i CDK4/6 jest obiecującym podejściem, które ma silne uzasadnienie przedkliniczne. Podejście to jest obecnie testowane w badaniach klinicznych.

4. Potrójna blokada HR, HER2 i punktów kontrolnych cyklu komórkowego: Signaling Rationale and Ongoing Clinical Trials

Aktywacja cykliny D1 i CDK4/6 odgrywa istotną rolę w nowotworzeniu raka piersi HR+/HER2+ . Sygnalizacja mitogenna z receptorów HER2 i HR zbiega się w punktach kontrolnych cyklu komórkowego i powoduje synergistyczny wzrost ekspresji cykliny D1 (Rycina 1). W szczególności, sygnalizacja kinazy HER2/MAPK aktywuje czynniki transkrypcyjne E2F, prowadząc do transkrypcji genu CCND1 kodującego cyklinę D1, podczas gdy aktywny receptor estrogenowy alfa (ERα) w kompleksie z czynnikiem transkrypcyjnym FOXA1 nasila transkrypcję CCND1 poprzez enhancer reagujący na estradiol. Gen CCND1 zlokalizowany na chromosomie 11q13 jest amplifikowany w ~15% raków piersi. Jednakże cyklina D1 ulega nadekspresji na poziomie białka w ~50% raków piersi w obecności lub przy braku amplifikacji genu. Różnica w częstości amplifikacji genu CCND1 i nadekspresji białka może być wyjaśniona przynajmniej częściowo przez aktywację promotora CCND1 przez nieprawidłową sygnalizację mitogenną w guzach z amplifikacją lub nadekspresją HER2. Zgodnie z tymi danymi, częstość nadekspresji cykliny D1 jest dwukrotnie wyższa w guzach luminalnych B w porównaniu z guzami luminalnymi A (58% w porównaniu z 29%), ponieważ wiele guzów luminalnych B ma amplifikację HER2. Amplifikacja lub nadekspresja cykliny D1 jest silnie związana z krótkim czasem przeżycia u chorych na raka piersi.

Rycina 1

SygnalizacjaHR i HER2 zbiega się w punktach kontrolnych cyklu komórkowego.

Kompleks cyklina D1-CDK4/6 fosforyluje białko retinoblastoma (RB). Kontrolowana fosforylacja i dezaktywacja RB jest niezbędna do progresji cyklu komórkowego z fazy G1 do fazy S . Aktywność cykliny D1-CDK4/6 jest przeciwdziałana przez supresorowe białko nowotworowe p16 i inne białka rodziny INK. Jednakże, p16 jest często inaktywowane w guzach piersi. Warto zauważyć, że cyklina D1 wiąże się z ERα i koaktywatorem receptora steroidowego, zwiększając aktywność transkrypcyjną ERα.

Oprócz aktywności katalitycznej, kompleks cyklina D1-CDK4/6 sekwestruje inhibitory cyklu komórkowego p21 i p27, promując w ten sposób aktywację innego kluczowego składnika przejścia z G1 do S: kompleksu cyklina E-CDK2. Kompleks ten może dalej fosforylować RB, prowadząc do pełnego wysycenia wszystkich miejsc fosforylacji. Hiperfosforylowany RB traci swój hamujący wpływ na program transkrypcyjny E2F, umożliwiając przejście z G1 do S . Ponieważ sama cyklina E jest genem docelowym E2F, cyklina E może wzmacniać swoją własną ekspresję. Gdy cyklina E-CDK2 staje się aktywna, fosforylacja RB staje się częściowo niezależna od kontroli mitogennej, która reguluje ekspresję cykliny D1. Additionally, CDK2 phosphorylates ERα, providing a positive feedback loop and further increasing ERα transcriptional activity .

Considering the synergistic effects of ERα signaling and HER2 overexpression on cell cycle checkpoints, as well as multiple feedback loops between these pathways, there is a strong signaling rationale to combine CDK4/6 inhibitors with HER2 inhibitors and antihormonal agents for treatment of HR+/HER2+ breast cancer. Multiple clinical trials are ongoing in Europe and the United States to test triple combinations of HR, HER2, and CDK4/6 inhibitors (Table 2).

Celem tych badań klinicznych jest opracowanie skutecznego i bezpiecznego schematu opartego na terapii celowanej, który pokona mechanizmy oporności na wiele leków typowe dla raka piersi HR+/HER2+, co skutkuje poprawą odpowiedzi na leczenie neoadiuwantowe we wczesnym stadium choroby, a także wydłużeniem PFS i poprawą jakości życia w przerzutach. Obawy mogą budzić potencjalnie nakładające się działania niepożądane leków stosowanych w skojarzeniu, zwłaszcza biegunka, która jest działaniem niepożądanym inhibitorów CDK4/6 i wielu leków ukierunkowanych na HER2. Jednak ogólny profil bezpieczeństwa i toksyczności inhibitorów CDK4/6, leków ukierunkowanych na HER2 i leków antyhormonalnych jest korzystny, a większość działań niepożądanych nie nakłada się na siebie. Kombinacje leków celowanych są atrakcyjne z punktu widzenia pacjentów, ponieważ oczekuje się, że będą one znacznie lepiej tolerowane w porównaniu z kombinacjami opartymi na chemioterapii.

5. Potencjalne mechanizmy oporności na inhibicję HR i HER2 oraz inhibicję punktów kontrolnych cyklu komórkowego

W projektowaniu racjonalnych kombinacji leków krytyczna jest ocena ścieżek oporności na każdy z leków celowanych oraz identyfikacja potencjalnych mechanizmów oporności krzyżowej. Matematyczne modelowanie ewolucji klonów nowotworowych wykazało, że nawet pojedyncza zmiana genetyczna nadająca oporność na dwa leki celowane może zmniejszyć skuteczność leczenia tymi lekami podawanymi w połączeniu. Podobnie, gdy dojdzie już do powstania przerzutów i znacznego obciążenia guza, prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji nadającej oporność wielolekową wzrasta, a leczenie jest skazane na niepowodzenie. Czy kombinacje leków ukierunkowanych na HER2 z lekami antyhormonalnymi i inhibitorami CDK4/6 pozwolą uniknąć tego problemu? To answer this question, we performed a literature search looking for the mechanisms of resistance to antihormonal agents, HER2 inhibitors, and CDK4/6 inhibitors in published preclinical and clinical studies. Our goal was to identify candidate single mechanism, which could confer resistance to all three drugs in combination. This exploratory analysis was not intended to provide guidance in clinical management, but rather to provide a framework for further studies. The results of our findings are summarized in Table 3.

Jak wynika z tabeli 3, istnieje wiele potencjalnych mechanizmów oporności na pojedyncze leki i znacznie mniej ścieżek oporności na kombinacje leków podwójnie i potrójnie celowanych. Amplifikacja lub nadekspresja cykliny E1 potencjalnie może nadać oporność na wszystkie trzy leki w naszym połączeniu zainteresowania (środki antyendokrynne, leki ukierunkowane na HER2 i inhibitory CDK4/6). Amplifikacja genu CCNE1 kodującego cyklinę E1 jest rzadka w podtypach raka HR+/HER2+, chociaż nadekspresja cykliny E1 jest częstszym zjawiskiem. Wykazano, że amplifikacja i nadekspresja cykliny E1 pośredniczy w oporności na leki przeciwendokrynne i leki ukierunkowane na HER2 u pacjentów. Oporność na inhibitory CDK4/6 spowodowana nadekspresją cykliny E1 została wykazana w modelach przedklinicznych, jednak nie została jeszcze potwierdzona w klinice. Czy amplifikacja lub nadekspresja cykliny E1 może modulować odpowiedź pacjentów na inhibitory CDK4/6 pozostaje do ustalenia. Ocena poziomu cykliny E1 w badaniach klinicznych inhibitorów HR, HER2 i CDK4/6 jest z pewnością bardzo interesująca.

Inhibitory CDK2 mogą zapewnić możliwość ukierunkowania na guzy napędzane amplifikacją cykliny E1 . Kilka nieselektywnych inhibitorów CDK zdolnych do celowania w CDK2 było testowanych w badaniach klinicznych, jednak rozwój kliniczny został przerwany z powodu toksyczności. Selektywne inhibitory CDK2 nie są jeszcze dostępne klinicznie, chociaż istnieje duże zainteresowanie rozwojem tych związków.

W oparciu o nienakładające się mechanizmy oporności można zaproponować inne racjonalne połączenia leków w leczeniu raka piersi HR+/HER2+ (na przykład połączenie leków antyhormonalnych z lekami ukierunkowanymi na HER2 i inhibitorami PI3K lub mTOR). Niektóre z tych połączeń są obecnie testowane w badaniach klinicznych, co wykracza poza zakres niniejszego opracowania.

W podsumowaniu należy stwierdzić, że potrójna terapia celowana (inhibitory HER2 i CDK4/6 w połączeniu z leczeniem antyhormonalnym) pozostaje obiecująca w raku piersi HR+/HER2+, biorąc pod uwagę w dużej mierze nienakładające się mechanizmy oporności na leki w tym połączeniu. Prawdopodobnie istnieje nakładający się mechanizm oporności na wszystkie trzy leki (nadekspresja cykliny E). Ocena tego potencjalnego mechanizmu oporności powinna być przeprowadzona w trwających badaniach klinicznych.

6. Uwagi końcowe

Raki piersi z ekspresją HR i amplifikacją HER2 stanowią wyzwanie terapeutyczne, ponieważ wykorzystują wiele czynników onkogennych i szlaków oporności terapeutycznej. W oparciu o ogromną ilość danych przedklinicznych i klinicznych, koncepcja potrójnego ukierunkowania na szlaki HR, HER2 i CDK4/6 jednocześnie jest logicznym podejściem. Terapia z zastosowaniem potrójnej kombinacji leków blokujących HR, HER2 i CDK4/6 jest poparta silnymi przesłankami sygnalizacyjnymi i możliwa do przeprowadzenia z punktu widzenia toksyczności. Ponieważ większość mechanizmów oporności nie nakłada się na siebie, ta obiecująca kombinacja ma rozsądny potencjał, aby być skuteczną i pokonać oporność na terapię celowaną. Obecnie trwają liczne badania kliniczne mające na celu przetestowanie potrójnych kombinacji terapii antyhormonalnej z lekami ukierunkowanymi na HER2 i CDK4/6 w miejscowo zaawansowanym i przerzutowym HR+/HER2+ raku piersi, oferując nową nadzieję pacjentkom z tą trudną chorobą.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów w związku z publikacją tej pracy.