Discussion
Melatonina, bliska pochodna serotoniny (5-hydroxytryptamine, 5-HT), jest hormonem inicjującym sen u ludzi i silnym wymiataczem wolnych rodników. Jest bardziej skuteczny niż kilka znanych witamin . Szyszynka jest głównym źródłem melatoniny w krążeniu obwodowym, produkującym melatoninę w wyraźny sposób okołodobowy, ze szczytowym poziomem występującym w nocy. Melatonina została również wykryta w komórkach entero-endokrynnych (EE) ściany przewodu pokarmowego (GIT), gdzie ten indol może działać na drodze endokrynnej, parakrynnej i/lub luminalnej poprzez receptory sprzężone z białkiem G. Po pinealektomii zanika cykl jasny/ciemny poziomu melatoniny w osoczu, podczas gdy jej dzienne stężenia we krwi są osłabione, ale utrzymują się głównie dzięki jej uwalnianiu z GIT, a zatem część melatoniny we krwi ma swoje źródło w układzie pokarmowym, zwłaszcza w ciągu dnia .
W niniejszym badaniu średni poziom melatoniny był istotnie niższy u wszystkich pacjentów w porównaniu z grupą kontrolną przy ocenie wyjściowej. Obserwacja ta jest zgodna z obserwacją Klupińskiej i wsp. którzy stwierdzili, że u pacjentów z GERD i nawracającymi wrzodami dwunastnicy stężenie melatoniny było niższe niż u osób zdrowych i stwierdzili, że wysokie lub względnie prawidłowe wydzielanie melatoniny jest wystarczające do zapobiegania zmianom wrzodowym w błonie śluzowej przełyku i dwunastnicy. Ponadto Bubenik i wsp. wykazali, że świnie z przewlekłymi wrzodami żołądka wykazywały niższą zawartość melatoniny w błonie śluzowej żołądka i we krwi, sugerując, że te spontaniczne wrzody pochodzą z miejscowego niedoboru indolu.
Jednakże Otsuka i wsp. donieśli, że ostrym zmianom żołądkowym indukowanym stresem u szczurów towarzyszy wzrost stężenia melatoniny w osoczu. Proponowane wyjaśnienie wzrostu stężenia melatoniny jest takie, że jej produkcja wzrasta pod wpływem bodźców stresowych zarówno u zwierząt doświadczalnych, jak i u ludzi, co sugerują Karasek i Winczyk .
Dla celów klinicznych niektórzy badacze mierzą stężenie melatoniny w surowicy dwukrotnie, tj. o godz. 9.00 (okres jasny) i o godz. 2.00 (okres ciemny), a różnice w schematach dzień/noc brane są do oceny. Zainteresowania gstroenterologów koncentrowały się głównie na badaniach nad nocnym wydzielaniem melatoniny. W innych badaniach stężenie melatoniny we krwi mierzono w trzech punktach czasowych: o godz. 22.00, 2.00 i 6.00, tak jak w badaniach własnych, gdyż w tych godzinach wpływ przyjmowania pokarmu na wydzielanie enterohormonów jest znikomy. Z drugiej strony, w porze snu pacjenci często skarżą się na nawracające objawy GERD, które w znacznym stopniu zakłócają ich sen. Zauważono również, że farmakologicznie podawane niskie i wysokie dawki melatoniny charakteryzują się bardzo niską toksycznością lub jej brakiem.
W obecnym badaniu oceniono również rolę ostatnio stosowanego leku przeciwwrzodowego – melatoniny, szeroko stosowanego leku przeciwwrzodowego – omeprazolu oraz kombinacji obu leków w leczeniu GERD. Zastosowano doustną melatoninę o szybkim uwalnianiu w dawce 3 mg/dobę przez 4 i 8 tygodni. Werbach stwierdził, że melatonina w dawce do 6 mg na dobę może być skutecznym lekiem w leczeniu GERD z mniejszą liczbą i mniej poważnych działań niepożądanych. Stwierdzono, że leczenie GERD melatoniną, omeprazolem lub oboma lekami było zależne od czasu trwania terapii. Pacjenci leczeni melatoniną przez cztery tygodnie i pacjenci leczeni omeprazolem przez cztery tygodnie wykazywali niepełną poprawę objawów GERD. Wyniki te są zgodne z obserwacjami Gaverta i Harveya. Ponadto, u pacjentów leczonych melatoniną przez osiem tygodni oraz u pacjentów leczonych melatoniną i omeprazolem przez cztery tygodnie, uzyskano całkowitą poprawę objawów GERD, takich jak zgaga i ból w nadbrzuszu. Wyniki te były zgodne z doniesieniami Pereiry, który stwierdził, że suplementacja diety zawierająca melatoninę i L-tryptofan, który jest substratem do biosyntezy melatoniny u pacjentów z GERD, spowodowała znaczną remisję objawów GERD u większości leczonych pacjentów. Kliniczna remisja GERD była porównywalna z uzyskaną podczas klasycznego leczenia omeprazolem. Stwierdzono, że preparat zawierający melatoninę lub jej prekursor, tryptofan, sprzyja regresji objawów GERD bez działań niepożądanych i może być przydatny w terapii GERD. Melatonina była również badana w łagodzeniu objawów GERD. W bezpośrednim porównaniu badacze podawali 175 pacjentom standardowe leczenie lekiem na receptę – omeprazolem, podczas gdy 176 otrzymywało suplement zawierający melatoninę, jej prekursor L-tryptofan i witaminy z grupy B, przez 40-dniowy okres leczenia. Wszyscy pacjenci w grupie suplementów zgłosili całkowitą regresję objawów do końca badania, w porównaniu z zaledwie 66% w grupie leczonej lekami. Również w tym przypadku nie odnotowano istotnych działań niepożądanych u suplementowanych pacjentów.
Mimo że przeprowadzono wiele badań oceniających rolę melatoniny w GERD w oparciu o jej wpływ na łagodzenie objawów GERD, przegląd literatury wykazał, że żadne z wcześniejszych badań nie opierało się na wynikach endoskopowych poza poprawą kliniczną.
W obecnym badaniu poprawie uległy również objawy, w tym ciśnienie w dolnym zwieraczu przełyku (LES) (z 10 ± 1,58 i, 10,3 ± 1,68 mmHg u pacjentów leczonych wstępnie do 16,5 ± 0,6 i 14,1 ± 0,5 mmHg u pacjentów leczonych melatoniną przez 8 tygodni oraz u pacjentów leczonych melatoniną i omeprazolem przez 4 tygodnie). Ponadto ciśnienie resztkowe (z 0,012 ± 0,52 i 0,012 ± 0,44 u pacjentów leczonych wstępnie do 0,32 ± 0,013 i 0,21 ± 0,016 mmHg u pacjentów leczonych melatoniną przez 8 tygodni oraz u pacjentów leczonych melatoniną i omeprazolem przez 4 tygodnie). Ponadto czas trwania relaksacji (z 6,8 ± 0,12 i 6,8 ± 0,16 sekundy u pacjentów leczonych wstępnie do 5,3 ± 0,12 i 5,8 ± 0,13 sekundy odpowiednio u pacjentów leczonych melatoniną przez 8 tygodni oraz u pacjentów leczonych melatoniną i omeprazolem przez 4 tygodnie), % relaksacji (z 86 ± 0.87 i 85 ± 1,58% u pacjentów leczonych wstępnie do 95 ± 0,9 i 90 ± 1,23% odpowiednio u pacjentów leczonych melatoniną przez 8 tygodni i u pacjentów leczonych melatoniną i omeprazolem przez 4 tygodnie). Natomiast pH 5 cm powyżej poziomu LES było podwyższone z 2,3 ± 0,36, 2,1 ± 0,38 i 1,98 ± 0,37 u pacjentów leczonych wstępnie do 5,9 ± 0,65, 5,9 ± 0,48 i 6,1 ± 0,55 odpowiednio u pacjentów leczonych melatoniną przez 8 tygodni, u pacjentów leczonych omeprazolem przez 4 tygodnie oraz u pacjentów leczonych melatoniną i omeprazolem przez 4 tygodnie).
Uważano, że melatonina chroni przed GERD poprzez zwiększenie przepływu krwi i cząsteczek przeciwzapalnych w błonie śluzowej przełyku, zapobiegając w ten sposób znacznemu uszkodzeniu przełyku. Wprawdzie Sener-Muratoglu i wsp. porównywali wcześniej mechanizm działania przeciwwrzodowego i ochronnego na przewód pokarmowy famotydyny, omeprazolu i melatoniny, a ich wyniki wykazały, że te trzy leki działają ochronnie na przewód pokarmowy, ale famotydyna i omeprazol obniżają kwasowość żołądka (działanie antysekrecyjne), podczas gdy melatonina nie ma wpływu na ten parametr, ale famotydyna i omeprazol nie były tak skuteczne jako antyoksydanty jak melatonina.
Jednakże inni stwierdzili, że działanie przełykowo-ochronne melatoniny wobec GERD może być związane z hamującym wpływem tego indolu na wydzielanie kwasu żołądkowego oraz z pobudzaniem uwalniania gastryny, co może łagodzić refluks żołądkowo-przełykowy poprzez stymulację aktywności skurczowej dolnego zwieracza przełyku.
W prezentowanym badaniu stwierdzono istotny wzrost pH z istotnym zmniejszeniem BAO oraz istotny wzrost stężenia gastryny w surowicy po terapii melatoniną w porównaniu z poziomem przed leczeniem. Podczas gdy pacjenci leczeni samym omeprazolem lub w skojarzeniu z melatoniną wykazywali znamienny wzrost PH i stężenia gastryny w surowicy oraz znamienne obniżenie BAO w porównaniu z samą melatoniną, to w przypadku terapii skojarzonej nie stwierdzono znamiennego wzrostu stężenia gastryny i BAO w surowicy w porównaniu z samym omeprazolem.
Powyższym efektom ochronnym towarzyszył stopniowy wzrost stężenia melatoniny w osoczu, co sugeruje, że melatonina stosowana miejscowo wywiera działanie ochronne na błonę śluzową żołądka, działając drogą krążenia po wchłonięciu z jelita. Wyniki naszych badań wykazały, że melatonina odgrywa rolę w poprawie dolegliwości związanych z GERD, co stwierdzono u pacjentów leczonych melatoniną przez 8 tygodni oraz u pacjentów leczonych melatoniną i omeprazolem przez 4 tygodnie. Tymczasem sam omeprazol ma lepszy wpływ na kwasowość żołądka niż sama melatonina, gdyż poprawa kliniczna rozpoczęła się w czwartym tygodniu leczenia omeprazolem i zakończyła się w ósmym tygodniu. Natomiast w przypadku samej melatoniny poprawa rozpoczęła się w czwartym tygodniu i zakończyła się w ósmym tygodniu leczenia, ale była istotnie mniej skuteczna niż w przypadku omeprazolu. Stwierdzono, że melatonina przyspiesza poprawę kliniczną i endoskopową w połączeniu z omeprazolem, gdyż poprawa w terapii skojarzonej kończyła się w krótszym czasie (w czwartym tygodniu), bez dalszego wzrostu stężenia gastryny w surowicy. Nasze wyniki były zgodne z Bandyopadhyay i wsp., którzy stwierdzili, że melatonina zapobiega uszkodzeniu żołądka i w porównaniu z już wprowadzonymi na rynek lekami przeciwwrzodowymi, takimi jak ranitydyna i omeprazol, melatonina okazała się bardziej skuteczna niż ranitydyna, ale mniej skuteczna niż omeprazol w zapobieganiu wrzodom stresowym. Wykazali oni również, że współleczenie GERD melatoniną w małej dawce synergistycznie zwiększa skuteczność omeprazolu w zapobieganiu zmianom wywołanym stresem. Może to być istotne, gdyż podawanie omeprazolu w mniejszych dawkach zmniejszyłoby nasilenie ich działań niepożądanych. Rieter i wsp. podali, że melatonina w połączeniu z innymi lekami przeciwwrzodowymi, takimi jak omeprazol, ma korzystne działanie, ponieważ przyspiesza efekty lecznicze omeprazolu i skraca czas leczenia. Dlatego też melatonina zmniejsza działania niepożądane i zwiększa skuteczność omeprazolu.