PMC

INTRODUCTION

W badaniach interwencyjnych podzbiór uczestników często nie przestrzega protokołu. Te „naruszenia protokołu” mogą być różnego rodzaju: Jeden lub więcej uczestników z jakiegoś powodu nie otrzymuje odpowiednich interwencji, do których zostali randomizowani, nieumyślnie otrzymuje interwencję przeznaczoną dla drugiego ramienia badania, otrzymuje zabronioną interwencję towarzyszącą lub nie jest dostępny do oceny zaplanowanego wyniku z powodu utraty do obserwacji lub z innego powodu. Podczas analizy wyników badania, badacz ma pokusę, aby wykluczyć takich „niezgodnych” uczestników. Motywacją nie jest oszustwo, ale uczciwość, zapewnienie, że porównania są dokonywane między tymi uczestnikami w każdym ramieniu badania, którzy ściśle przestrzegali zaplanowanego leczenia, tak aby można było ocenić prawdziwą skuteczność jednej interwencji w stosunku do drugiej.

Jednakże, pomimo powyższej pozornej atrakcyjności tego podejścia, takie wykluczenie stwarza wiele problemów. Należą do nich:

1. Naruszenie zasady randomizacji. W badaniu 2-ramiennym randomizacja zapewnia porównywalność dwóch grup, tj. zrównoważonych pod względem znanych i nieznanych czynników zakłócających lub prognostycznych, tylko tak, jak zostały one pierwotnie randomizowane. Gdy część uczestników z jednej lub obu grup zostanie wykluczona, pozostałych uczestników w obu grupach nie można już uznać za zrównoważonych. Problem staje się coraz większy wraz ze wzrostem liczby wykluczeń

2. Niekiedy brak zgodności jest związany z konkretną interwencją lub ciężkością choroby. Na przykład, niezdolność do zakończenia zaplanowanego leczenia lub wystąpienie niedopuszczalnych działań niepożądanych może być częstsze u pacjentów z ciężką chorobą. Ponadto mogą one występować częściej w ramieniu aktywnego leczenia niż w ramieniu placebo. W związku z tym wykluczenie uczestników, którzy nie ukończyli leczenia lub obserwacji zgodnie z planem, prowadziłoby do zróżnicowanego wykluczenia pacjentów z ciężką chorobą w grupie leczonej, przy czym grupa rezydualna prawdopodobnie nie przypominałaby pierwotnej grupy uzyskanej podczas randomizacji. Może to sprawić, że leczenie będzie wyglądało na lepsze niż jest w rzeczywistości

3. Wykluczenie uczestników z jednej lub obu grup, szczególnie jeśli ich liczba jest duża, może prowadzić do znacznego zmniejszenia wielkości próby, a tym samym mocy badania

4. Wykluczenia mogą wprowadzać stronniczość. Często decyzja o wyłączeniu konkretnego uczestnika jest kontrolowana, przynajmniej do pewnego stopnia, przez badacza, który może mieć pokusę wyłączenia pacjentów, którzy nie radzą sobie dobrze w danym ramieniu

5. Celem badania jest ocena odsetka osób w grupie, u których można oczekiwać korzyści z danego leczenia. Od osób, które nie ukończą leczenia, nie można oczywiście oczekiwać, że odniosą z niego korzyść. Odsetek osób, które uzyskały odpowiedź na leczenie wśród osób, które ukończyły leczenie, stanowi zatem zawyżone oszacowanie efektu leczenia – nie odzwierciedla to dokładnie korzystnego efektu, którego można oczekiwać w praktyce klinicznej wśród osób, którym przepisano to konkretne leczenie.

   Aby uniknąć (lub zminimalizować) te problemy, zaleca się stosowanie „analizy intention-to-treat (ITT)”. Zasada analizy ITT polega na tym, że wszyscy uczestnicy powinni być analizowani w grupie, do której zostali randomizowani, tzn. tak, jakby otrzymali interwencję, którą mieli otrzymać, niezależnie od tego, jakie leczenie faktycznie otrzymali. Fisher definiuje ITT jako analizę, która „obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów w grupach, do których zostali losowo przydzieleni, niezależnie od spełnienia przez nich kryteriów wejścia, niezależnie od leczenia, które rzeczywiście otrzymali, i niezależnie od późniejszego wycofania się z leczenia lub odstępstwa od protokołu.”

   Zastosowanie analizy ITT zapewnia zachowanie porównywalności między grupami uzyskanej w wyniku randomizacji, utrzymanie wielkości próby i eliminację błędu systematycznego. Ponadto wyniki uzyskane w takiej analizie lepiej odzwierciedlają praktykę kliniczną, gdyż dotyczą raczej „skuteczności” interwencji niż „efektywności”. Ze względu na te zalety, ITT jest dziś uważana za standard defacto w analizie badań klinicznych, choć mniejszościowa szkoła myślenia uważa, że to podejście jest zbyt konserwatywne.

   W przeciwieństwie do tego, analiza per-protocol (PP) odnosi się do włączenia do analizy tylko tych pacjentów, którzy ściśle przestrzegali protokołu. Analiza PP pozwala na oszacowanie rzeczywistej skuteczności interwencji, tj. wśród tych, którzy zakończyli leczenie zgodnie z planem. Jednak, jak wspomniano powyżej, jej wyniki nie odzwierciedlają rzeczywistej sytuacji i może ona wykazywać wyolbrzymiony efekt leczenia.

   Wytyczne CONSORT dotyczące raportowania „randomizowanych badań kontrolowanych z grupą równoległą” zalecają, aby zarówno analiza ITT, jak i PP były raportowane dla wszystkich zaplanowanych wyników, aby umożliwić czytelnikom interpretację efektu interwencji.

   Oczywiście, istnieją pewne szczególne sytuacje. Na przykład w badaniach typu noninferiority stosowanie analizy PP jest uważane za szczególnie ważne. Szczegółowa dyskusja na ten temat wykracza poza ramy tego artykułu, ale zostanie przeprowadzona w kolejnym artykule z tej serii.

   W badaniu randomizowanym opublikowanym niedawno w New England Journal of Medicine porównano wczesne (ramię interwencji) i opóźnione (ramię standardowe) wprowadzenie alergenów do diety dzieci karmionych piersią. Pierwszorzędowym wynikiem był rozwój alergii na jakikolwiek pokarm pomiędzy 1 a 3 rokiem życia. Wyniki analizy ITT (1162 uczestników) nie wykazały różnicy między grupami dla wyniku pierwotnego (ramię interwencyjne: 32/567 versus ramię standardowe: 42/595 ; P = ns). Natomiast analiza PP (732 uczestników) wykazała istotnie mniejszą częstość alergii pokarmowej w ramieniu interwencyjnym w porównaniu z ramieniem standardowym (5/208 vs. 38/524 ; P = 0,01). Interesujące jest, że tylko 32% (208/652) uczestników w ramieniu interwencyjnym przestrzegało protokołu w porównaniu z 88% (524/595) uczestników w ramieniu standardowym. The authors have offered several explanations for this lack of compliance. Importantly, and in our opinion rightly, they gave precedence to the results of the ITT analysis over those of the PP analysis, and concluded that „the trial did not show the efficacy of early introduction of allergenic foods.”

   Financial support and sponsorship

   Nil.

   Conflicts of interest

   There are no conflicts of interest.