Drogi Redaktorze,
Nasza grupa i inni wykorzystali przedkliniczne modele in vitro i in vivo, które podkreślają potencjalne korzyści terapeutyczne PPARβ/δ jako celu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH). Selektywni agoniści PPARβ/δ hamują wzrost fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń tętnicy płucnej oraz zapobiegają przerostowi prawego serca w szczurzych modelach PAH. Dalsze prace opublikowane w Pulmonary Circulation określiły profil transkryptomiczny i szlaki związane z aktywacją PPARβ/δ w modelu opasania tętnicy płucnej i przerostu prawego serca.1 Wyniki te oraz fakt, że wzmocnienie PPARβ/δ jest związane ze zwiększoną wydajnością ćwiczeń wytrzymałościowych2 wspierają koncepcję, że leki działające na ten szlak mogłyby być korzystne w PAH. Istnieją jednak obawy dotyczące co najmniej jednego leku aktywującego PPARβ/δ, GW501516, opracowanego przez firmę GlaxoSmithKline plc (GSK) na początku XXI wieku. Pomimo tych obaw i chociaż nie zostały one potwierdzone u ludzi, po opublikowaniu wyników badań dotyczących ćwiczeń wytrzymałościowych na gryzoniach, rozwinął się znaczący podziemny rynek nielicencjonowanego GW501516 (zwanego również Endurobolem lub Cardarine) w celu zwiększenia wydajności sportowej u ludzi.
Agoniści PPARβ/δ, w tym GW501516, zostali opracowani do leczenia hiperlipidemii i innych chorób sercowo-naczyniowych; szereg badań klinicznych zostało zarejestrowanych na clinicaltrials.gov (NCT00388180, NCT00318617, NCT00158899, NCT00841217). Chociaż długoterminowe dane kliniczne nie są dostępne, GW501516 poprawił profile lipidowe w krótkoterminowych badaniach u ludzi.3-5 Pojawiły się jednak obawy dotyczące bezpieczeństwa GW501516 i potencjalnie innych leków w tej klasie. Szczególnie istotne są dwa streszczenia z GSK pokazujące, że GW501516 powoduje raka u szczurów6 i myszy7 po 104 tygodniach dawkowania. Chociaż żadne z tych badań nie zostało opublikowane jako pełna recenzowana praca, abstrakty te miały bardzo duży wpływ. Badanie fazy 4 (NCT00841217) zostało wstrzymane, a ostrzeżenia wydały Światowa Agencja Antydopingowa,8 Health Canada,9 a ostatnio w kwietniu 2018 r., GW501516 został sklasyfikowany jako substancja trująca w Australii.10 Dokładna rola PPARβ/δ w nowotworach, szczególnie u ludzi, pozostaje jednak niejasna, ponieważ nadal pojawiają się doniesienia wskazujące, że agoniści mogą albo nasilać różne nowotwory, albo chronić przed nimi.11
Pomimo tych kontrowersji, PPARβ/δ pozostaje potencjalnie ważnym celem terapeutycznym w przyszłym leczeniu PAH. Obecnie należy przeprowadzić więcej badań, aby w pełni zrozumieć rakotwórcze (i inne) skutki uboczne leków aktywujących PPARβ/δ, zanim będzie można je przełożyć na terapie w leczeniu długotrwałych chorób przewlekłych, takich jak PAH. W szczególności, gdy już uda się odróżnić szlaki szkodliwe od ochronnych, bardzo interesujące byłoby zbadanie, czy istnieją lub mogą zostać opracowane selektywne modulatory, które byłyby ukierunkowane na PAH, a jednocześnie nie miałyby działania prokancerogennego.