Joe Jackson rozpoczął swoją profesjonalną karierę baseballową w 1908 roku z organizacją Philadelphia Athletics. Przez jego pierwsze dwa lata, Jackson był w górę i w dół pomiędzy mniejszą i większą ligą, grając tylko dziesięć meczów z Athletics. Stając się coraz bardziej nieszczęśliwy, Jackson został sprzedany do Cleveland Naps w 1911 roku, gdzie zagrał swój pierwszy pełny sezon. Organizacja Cleveland ostatecznie zostanie nazwana Indianami w 1915 roku. W tym roku Jackson skompilował .408 średnią battingu, rekord, który wciąż stoi dla debiutantów. Wchodząc w najlepszy okres swojej kariery Jackson miał .395 i prowadził American League w trójkach w 1912 roku. W następnym roku Jackson prowadził ligę z 197 trafieniami i .551 slugging average.
W sierpniu 1915, Jackson został sprzedany do Chicago White Sox. Nawet z jego nowym otoczeniem jego wspaniała kariera trwała. W 1917, Jackson i White Sox dokonali największego wyczynu w całym baseballu, zdobyli tytuł World Series. Podczas tej serii Jackson wykręcił .307 i poprowadził White Sox do zwycięstwa nad New York Giants.
W 1919, Jackson i White Sox znaleźli się z powrotem w biegu po kolejny pierścień World Series. Jackson batted .351 podczas sezonu regularnego i .375 z perfekcyjnym fieldingiem w World Series. Mocno faworyzowani Sox znaleźli się w przegranej bitwie przeciwko Cincinnati Reds. W następnym roku, podczas gry na poziomie .385 i liderowania w lidze amerykańskiej w trójkach, Jackson został zawieszony po oskarżeniach, że ośmiu członków White Sox rzuciło poprzednimi World Series. W 1921 roku, ława przysięgłych w Chicago uniewinniła Jacksona z pomocy w ustawieniu 1919 World Series, ale Kenesaw Mountain Landis, pierwszy komisarz Baseballu, postąpił wbrew orzeczeniu i zakazał wszystkim ośmiu graczom, w tym Joe Jacksonowi, dożywotnio grać w baseball.