Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, inhalanty, leki przeciwcholinergiczne
Kod ATC: R03B B04
Mechanizm działania
Tiotropium bromku jest długo działającym, specyficznym, antagonistą receptorów muskarynowych, w medycynie klinicznej często nazywanym lekiem przeciwcholinergicznym. Wiążąc się z receptorami muskarynowymi w mięśniówce gładkiej oskrzeli, bromek tiotropium hamuje cholinergiczne (zwężające oskrzela) działanie acetylocholiny, uwalnianej z zakończeń nerwów przywspółczulnych. Wykazuje on podobne powinowactwo do podtypów receptorów muskarynowych, od M1 do M5. W drogach oddechowych bromek tiotropium kompetycyjnie i odwracalnie antagonizuje receptory M3, powodując ich rozkurcz. Efekt ten był zależny od dawki i utrzymywał się dłużej niż 24 godziny. Długi czas trwania jest prawdopodobnie spowodowany bardzo powolną dysocjacją z receptora M3, wykazującą znacznie dłuższy niż ipratropium okres półtrwania dysocjacji. Jako N-czwartorzędowy lek antycholinergiczny, bromek tiotropium jest miejscowo (oskrzelowo) selektywny po podaniu wziewnym, wykazując akceptowalny zakres terapeutyczny przed wystąpieniem ogólnoustrojowego działania antycholinergicznego.
Działanie farmakodynamiczne
Rozszerzenie oskrzeli jest przede wszystkim działaniem miejscowym (w drogach oddechowych), a nie ogólnoustrojowym. Dysocjacja z receptorów M2 jest szybsza niż z receptorów M3, co w badaniach czynnościowych in vitro wywoływało (kontrolowaną kinetycznie) selektywność podtypu receptora M3 w stosunku do M2. Wysoka siła działania i powolna dysocjacja receptora znalazła swój kliniczny korelat w postaci znaczącej i długo działającej bronchodilatacji u pacjentów z POChP.
Elektrofizjologia serca
Elektrofizjologia: W dedykowanym badaniu QT z udziałem 53 zdrowych ochotników, produkt SPIRIVA 18 mcg i 54 mcg (tj. trzykrotność dawki terapeutycznej) przez 12 dni nie wydłużał znacząco odstępów QT w zapisie EKG.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Program rozwoju klinicznego obejmował cztery jednoroczne i dwa sześciomiesięczne randomizowane, podwójnie zaślepione badania z udziałem 2663 pacjentów (1308 otrzymujących bromek tiotropium). Program jednoroczny składał się z dwóch badań kontrolowanych placebo i dwóch badań z aktywną kontrolą (ipratropium). Dwa badania sześciomiesięczne były kontrolowane zarówno salmeterolem, jak i placebo. W badaniach tych uwzględniono czynność płuc i wyniki zdrowotne, takie jak duszność, zaostrzenia i jakość życia związana ze zdrowiem.
Czynność płuc
Bromek tiotropium, podawany raz na dobę, zapewniał znaczącą poprawę czynności płuc (natężona objętość wydechowa w ciągu jednej sekundy, FEV1 i natężona pojemność życiowa, FVC) w ciągu 30 minut od podania pierwszej dawki, która utrzymywała się przez 24 godziny. Stan równowagi farmakodynamicznej osiągnięto w ciągu jednego tygodnia, przy czym większość rozszerzenia oskrzeli obserwowano w trzecim dniu. Bromek tiotropium znacząco poprawił poranny i wieczorny PEFR (szczytowy przepływ wydechowy) mierzony w codziennych zapisach pacjenta. Działanie rozszerzające oskrzela bromku tiotropium utrzymywało się przez cały roczny okres podawania leku, bez oznak tolerancji.
W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 105 pacjentów z POChP wykazano, że rozszerzenie oskrzeli utrzymywało się przez cały 24-godzinny przedział dawkowania w porównaniu z placebo, niezależnie od tego, czy lek podawano rano czy wieczorem.
Badania kliniczne (do 12 miesięcy)
Dyspnoea, Tolerancja wysiłku
Bromek tiotropium znacząco poprawił duszność (ocenianą za pomocą wskaźnika duszności przejściowej). Poprawa ta utrzymywała się przez cały okres leczenia.
Wpływ poprawy duszności na tolerancję wysiłku fizycznego badano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach z udziałem 433 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej POChP. W tych badaniach sześciotygodniowe leczenie produktem SPIRIVA znacząco poprawiło ograniczony objawami czas wytrzymałości wysiłkowej podczas ergometrii rowerowej przy 75% maksymalnej wydajności pracy o 19,7% (badanie A) i 28,3% (badanie B) w porównaniu z placebo.
Jakość życia związana ze zdrowiem
W 9-miesięcznym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 492 pacjentów, produkt SPIRIVA poprawił jakość życia związaną ze zdrowiem, określaną za pomocą całkowitego wyniku kwestionariusza SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire). Odsetek pacjentów leczonych produktem SPIRIVA, u których uzyskano znaczącą poprawę w całkowitym wyniku SGRQ (tj. > 4 jednostki) był o 10,9% wyższy w porównaniu z placebo (59,1% w grupach SPIRIVA vs. 48,2% w grupie placebo (p=0,029). Średnia różnica między grupami wynosiła 4,19 jednostki (p=0,001; przedział ufności: 1,69 – 6,68). Poprawa w subdomenach SGRQ-score wyniosła 8,19 jednostek dla „objawów”, 3,91 jednostek dla „aktywności” i 3,61 jednostek dla „wpływu na życie codzienne”. Poprawa we wszystkich tych odrębnych subdomenach była istotna statystycznie.
Zaostrzenia POChP
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 1829 pacjentów z umiarkowaną lub bardzo ciężką POChP, bromek tiotropium statystycznie istotnie zmniejszał odsetek pacjentów, u których wystąpiły zaostrzenia POChP (32,2% do 27,8%) i statystycznie istotnie zmniejszał liczbę zaostrzeń o 19% (1,05 do 0,85 zdarzeń na pacjento-rok ekspozycji). Ponadto, 7,0% pacjentów w grupie otrzymującej bromek tiotropium i 9,5% pacjentów w grupie otrzymującej placebo było hospitalizowanych z powodu zaostrzenia POChP (p=0,056). Liczba hospitalizacji z powodu POChP została zmniejszona o 30% (0,25 do 0,18 zdarzeń na pacjento-rok ekspozycji).
Roczna randomizowana, podwójnie ślepa próba z podwójnie ślepą próbą i grupą równoległą, w której porównywano wpływ leczenia produktem SPIRIVA w dawce 18 mikrogramów raz na dobę z leczeniem salmeterolem HFA pMDI w dawce 50 mikrogramów dwa razy na dobę na częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u 7 376 pacjentów z POChP z zaostrzeniami w wywiadzie w poprzednim roku.
Tabela 1: Podsumowanie punktów końcowych zaostrzeń
† Czas odnosi się do pierwszego kwartyla pacjentów. Analiza czasu do zdarzenia została przeprowadzona przy użyciu modelu regresji proporcjonalnych zagrożeń Coxa z (połączonym) ośrodkiem i leczeniem jako zmiennymi; stosunek odnosi się do współczynnika zagrożenia.
§ Analiza czasu do zdarzenia została przeprowadzona przy użyciu modelu regresji proporcjonalnych zagrożeń Coxa z (połączonym) ośrodkiem i leczeniem jako zmiennymi; stosunek odnosi się do współczynnika zagrożenia. Czasu dla 1. kwartyla pacjentów nie można obliczyć, ponieważ odsetek pacjentów z ciężkim zaostrzeniem jest zbyt mały.
* Liczbę pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, analizowano za pomocą testu Cochrana-Mantela-Haenszela z uwzględnieniem podziału na ośrodki; stosunek odnosi się do stosunku ryzyka.
Długoterminowe badania kliniczne (ponad 1 rok, do 4 lat)
W 4-letnim, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 5 993 randomizowanych pacjentów (3 006 otrzymujących placebo i 2 987 otrzymujących Spirivę), poprawa FEV1 wynikająca ze stosowania produktu Spiriva w porównaniu z placebo utrzymywała się na stałym poziomie przez 4 lata. Większy odsetek pacjentów ukończył 45 miesięcy leczenia w grupie otrzymującej produkt Spiriva w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (63,8% vs. 55,4%, p<0,001). Roczne tempo zmniejszania się FEV1 w porównaniu do placebo było podobne w grupie otrzymującej produkt Spiriva i placebo. Podczas leczenia nastąpiło zmniejszenie ryzyka zgonu o 16%. Częstość występowania zgonu wynosiła 4,79 na 100 pacjentolat w grupie placebo vs 4,10 na 100 pacjentolat w grupie tiotropium (współczynnik zagrożenia (tiotropium/placebo) = 0,84, 95% CI = 0,73, 0,97). Leczenie tiotropium zmniejszało ryzyko wystąpienia niewydolności oddechowej (odnotowanej w raportach zdarzeń niepożądanych) o 19% (2,09 vs. 1,68 przypadków na 100 pacjentolat, ryzyko względne (tiotropium/placebo) = 0,81, 95% CI = 0,65, 0,999).
Tiotropium badanie aktywnie kontrolowane
Długoterminowe, zakrojone na szeroką skalę randomizowane, podwójnie zaślepione, aktywnie kontrolowane badanie z okresem obserwacji do 3 lat przeprowadzono w celu porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Spiriva HandiHaler i Spiriva Respimat (5 694 pacjentów otrzymujących produkt Spiriva HandiHaler; 5 711 pacjentów otrzymujących produkt Spiriva Respimat). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do pierwszego zaostrzenia POChP, czas do zgonu z wszystkich przyczyn oraz w podbadaniu (906 pacjentów) trough FEV1 (przed podaniem dawki).
Czas do pierwszego zaostrzenia POChP był liczbowo podobny podczas badania z zastosowaniem preparatu Spiriva HandiHaler i Spiriva Respimat (współczynnik zagrożenia (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,02 z 95% CI 0,97 do 1,08). Mediana liczby dni do pierwszego zaostrzenia POChP wynosiła 719 dni dla preparatu Spiriva HandiHaler i 756 dni dla preparatu Spiriva Respimat.
Działanie rozszerzające oskrzela preparatu Spiriva HandiHaler utrzymywało się przez 120 tygodni i było podobne do działania preparatu Spiriva Respimat. Średnia różnica w FEV1 dla preparatu Spiriva HandiHaler w porównaniu z preparatem Spiriva Respimat wynosiła 0,010 L (95% CI -0,018 do 0,038 L).
W badaniu TIOSPIR po wprowadzeniu do obrotu, porównującym Spiriva Respimat i Spiriva HandiHaler, śmiertelność z wszystkich przyczyn, z uwzględnieniem obserwacji stanu życiowego, była podobna podczas badania z zastosowaniem produktu Spiriva HandiHaler i Spiriva Respimat (współczynnik zagrożenia (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1.04 z 95% CI od 0,91 do 1,19).
Populacja pediatryczna
Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedstawiania wyników badań produktu leczniczego Spiriva we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w POChP i mukowiscydozie (patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat stosowania w pediatrii).