Sprzężenie ekscytacja-kontrakcja (ECC) jest procesem, w którym potencjał czynnościowy wyzwala skurcz miocytu, po którym następuje relaksacja. Poniższa rycina i tekst podsumowują niektóre z kluczowych wydarzeń, które zachodzą podczas sprzężenia wzbudzenie-skurcz mięśnia sercowego:
Kluczowe kroki w sprzężeniu wzbudzenie-skurcz mięśnia sercowego:
- Potencjały czynnościowe podróżujące wzdłuż sarkolemy i w dół do systemu kanalików poprzecznych (kanalik T) depolaryzują błonę komórkową.
- Wrażliwe na napięcie receptory dihydropirydynowe (DHP) (kanały wapniowe typu L) otwierają się, umożliwiając wprowadzenie wapnia do komórki podczas fazy 2 potencjału czynnościowego.
- Wpływ wapnia wyzwala późniejsze uwalnianie wapnia, który jest magazynowany w siateczce sarkoplazmatycznej (SR) przez kanały uwalniania wapnia („receptory ryanodynowe”) i zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia z około 10-7 do 10-5 M.
- Wolny wapń wiąże się z troponiną-C (TN-C), która jest częścią kompleksu regulacyjnego dołączonego do cienkich włókien. Kiedy wapń wiąże się z TN-C, wywołuje to zmianę konformacyjną w kompleksie regulacyjnym w taki sposób, że troponina-I (TN-I) odsłania miejsce na cząsteczce aktyny, które jest w stanie związać się z ATPazą miozyny znajdującą się na głowie miozyny. Wiązanie to powoduje hydrolizę ATP, która dostarcza energii do zmian konformacyjnych w kompleksie aktyna-miozyna. Wynikiem tych zmian jest ruch („ratcheting”) pomiędzy głowami miozyny a aktyną, w wyniku którego filamenty aktyny i miozyny przesuwają się względem siebie, skracając w ten sposób długość sarkomeru. Cykle ratchetingu występują tak długo, jak długo wapń cytozolowy pozostaje podwyższony.
- Pod koniec fazy 2 wejście wapnia do komórki spowalnia, a wapń jest sekwestrowany przez SR przez zależną od ATP pompę wapniową (SERCA, sarco-endoplasmic reticulum calcium-ATPase), obniżając w ten sposób stężenie wapnia cytozolowego i usuwając wapń z TN-C. W ilościowo mniejszym stopniu wapń cytozolowy jest transportowany z komórki przez pompę sodowo-wapniową. Odwiązanie wapnia z TN-C indukuje zmianę konformacyjną w kompleksie troponinowym, prowadząc ponownie do zahamowania TN-I w miejscu wiązania aktyny. Na końcu cyklu nowy ATP wiąże się do głowy miozyny, wypierając ADP, i początkowa długość sarkomerów zostaje przywrócona.
Mechanizmy, które zwiększają stężenie wapnia cytozolowego, zwiększają ilość hydrolizowanego ATP i siłę generowaną przez interakcje aktyny i miozyny, a także szybkość skracania. Fizjologicznie, na stężenie wapnia w cytozolu wpływają przede wszystkim mechanizmy sprzężone z beta-adrenoreceptorami. Stymulacja beta-adrenergiczna, jak to ma miejsce w przypadku aktywacji nerwów współczulnych, powoduje wzrost cAMP, który z kolei aktywuje kinazę białkową, zwiększając wejście wapnia do komórki przez kanały wapniowe typu L. Aktywacja szlaku transdukcji sygnału IP3 może również stymulować uwalnianie wapnia przez SR za pośrednictwem receptorów IP3 zlokalizowanych na SR. Ponadto, aktywacja kinazy białkowej zależnej od cAMP fosforyluje białko (fosfolamban) na SR, które normalnie hamuje wychwyt wapnia. Zahamowanie fosfolambanu prowadzi do zwiększenia tempa wychwytu wapnia przez SR. Dlatego stymulacja beta-adrenergiczna zwiększa siłę i prędkość skracania skurczu (tj. inotropia dodatnia) oraz zwiększa szybkość relaksacji (tj. lusitropia dodatnia).
Inny potencjalny mechanizm regulacyjny dla ECC polega na zmianie powinowactwa TN-C do wapnia. Istnieją badane leki, które zwiększają powinowactwo TN-C do wapnia i w ten sposób wywierają pozytywny wpływ inotropowy na serce. Jednym z potencjalnych minusów tych leków jest jednak to, że zwiększone wiązanie TN-C z wapniem może zmniejszać szybkość relaksacji, powodując tym samym dysfunkcję rozkurczową.
W skurczowej niewydolności serca ECC może być upośledzone w kilku różnych miejscach. Po pierwsze, może dochodzić do zmniejszonego napływu wapnia do komórki przez kanały wapniowe typu L (w wyniku upośledzonej transdukcji sygnału), co zmniejsza późniejsze uwalnianie wapnia przez SR. Może również dojść do zmniejszenia powinowactwa TN-C do wapnia, przez co dany wzrost stężenia wapnia w pobliżu kompleksu troponinowego ma mniejszy efekt aktywujący skurcz mięśnia sercowego. W niektórych postaciach rozkurczowej niewydolności serca istnieją dowody na to, że funkcja zależnej od SR ATP pompy wapniowej jest upośledzona. Defekt ten opóźnia tempo wychwytu wapnia przez SR i zmniejsza tempo relaksacji, prowadząc do dysfunkcji rozkurczowej.
Poprawiony 12/20/2017