Kategorie: Synteza N-Heterocykli >
Nazwa Reakcje
Bohlmann-.Rahtz Synteza Pirydyny
Synteza Dihydropirydyny (Pirydyny) Hantzscha
Dawna literatura
Dodanie odczynników Grignarda do N-tlenków pirydyny w THF w temperaturze pokojowej.tlenków pirydyny w THF w temperaturze pokojowej, a następnie traktowanie bezwodnikiem octowym w 120°C dało 2-podstawione pirydyny z dobrą wydajnością. Poprzez zamianę bezwodnika octowego na DMF w drugim etapie, otrzymano 2-podstawione N-tlenki pirydyny, co umożliwiło syntezę 2,6-podstawionych pirydyn.
H. Andersson, F. Almqvist, R. Olsson, Org. Lett, 2007,9, 1335-1337.
Sukces jednoetapowej transformacji heterocyklicznych N-tlenków do 2-alkilo-, arylo- i alkenilo-podstawionych N-heterocykli zależy od kombinacji katalizy miedziowej i aktywacji fluorkiem litu lub chlorkiem magnezu. Użyteczność tej metody do dekoracji rusztowań szerokiej gamy złożonych N-heterocykli została zilustrowana syntezą nowych analogów strukturalnych kilku środków przeciwmalarycznych, przeciwbakteryjnych i grzybobójczych.
O. V. Larionov, D. Stephens, A. Mfuh, G. Chavez, Org. Lett., 2014,16, 864-867.
Aminy pierwszorzędowe mogą być przekształcane w odpowiadające im sole pirydyniowe w obecności glutakonaldehydu w środowisku kwaśnym, włączając w to te substraty, które pozostają niereaktywne wobec typowo stosowanej soli Zinckego.
G. Asskar, M. Rivard, T. Martens, J. Org. Chem., 2020, 85, 1232-1239.
Dwie nowe odmiany stałych, umiarkowanie stabilnych w powietrzu odczynników 2-pirydylocynkowych stanowią alternatywę dla niestabilnych lub zawodnych odczynników 2-pirydyloboronowych. Oba odczynniki mogą być manipulowane w powietrzu i są kompetentnymi nukleofilami w reakcjach sprzęgania krzyżowego Negishi.
J. R. Colombe, S. Bernhardt, C. Stathakis, S. L. Buchwald, P. Knochel, Org. Lett., 2013,15, 5754-5757.
Reakcje Suzuki z pozbawionymi elektronów 2-heterocyklicznymi boronianami generalnie dają niskie konwersje i pozostają wyzwaniem. Udane, ułatwione przez miedź(I) sprzęganie Suzuki 2-heterocyklicznych boronianów ma szeroki zakres i pozwala na znaczne zwiększenie wydajności tych notorycznie trudnych sprzężeń. Ponadto, badania mechanistyczne sugerują możliwą rolę miedzi w cyklu katalitycznym.
J. Z. Deng, D. V. Paone, A. T. Ginnetti, H. Kurihara, S. D. Dreher, S. A. Weissman, S. R. Stauffer, C. S. Burgey, Org. Lett., 2009,11, 345-347.
Krzyżowe sprzęganie Suzuki-Miyaura soli tetrabutyloamoniowych 2-pirydylotriolboranów z różnymi chlorkami arylowymi i heteroarylowymi daje odpowiednie pożądane produkty sprzęgania z dobrymi do doskonałych wydajnościami w obecności katalitycznych ilości PdCl2dcpp i CuI/MeNHCH2CH2OH w bezwodnym DMF bez zasad. Sole 2-pyrydyltriolboranu tetrabutyloamoniowego są bardziej reaktywne niż odpowiadające im sole litu.
S. Sakashita, M. Takizawa, J. Sugai, H. Ito, Y. Yamamoto, Org. Lett., 2013,15, 4308-4311.
Heteroaromatyczne tosylany i fosforany są odpowiednimi elektrofilami w katalizowanych żelazem reakcjach sprzęgania krzyżowego z alkilowymi odczynnikami Grignarda. Reakcje te prowadzone są w niskiej temperaturze, co pozwala na dobrą tolerancję grup funkcyjnych i pełną konwersję w ciągu kilku minut.
T. M. Gøgsig, A. T. Lindhardt, T. Skrydstrup, Org. Lett., 2009,11, 4886-4888.
W wyniku wydajnej cyklizacji łatwo dostępnych α,β,γ,δ-nienasyconych ketonów z mrówczanem amonu w atmosferze powietrza otrzymano asymetryczne 2,6-diarylopirydyny. Reakcja jest wolna od metali i wygodna operacyjnie.
Y. Gao, R. Chen, Y. Ma, Synthesis, 2019, 51, 3875-3882.
Połączenie jodu i trietyloaminy wyzwala opartą na oksymie syntezę 2-aryl-podstawionych pirydyn z wysoką chemoselektywnością i szeroką tolerancją grup funkcyjnych. Szeroka gama funkcjonalnych pirydyn została otrzymana z dobrą wydajnością przy użyciu tego bezmetalowego protokołu. Podczas gdy ani jod, ani trietyloamina nie mogły wywołać tej transformacji, eksperymenty mechanistyczne wskazały na rodnikową ścieżkę reakcji.
H. Huang, J. Cai, L. Tang, Z. Wang, F. Li, G.-J. Deng, J. Org. Chem., 2016,81, 1499-1505.
Redoks-neutralna, -typowa kondensacja O-acetyloketoksymów i α,β-nienasyconych aldehydów, która jest synergicznie katalizowana przez sól miedzi(I) i drugorzędową sól amonową (lub aminę), pozwala na modularną syntezę różnorodnych podstawionych pirydyn w łagodnych warunkach z tolerancją szerokiego zakresu grup funkcyjnych. Reakcja jest napędzana przez połączenie katalizy iminowej i aktywności redoks katalizatora miedziowego.
Y. Wei, N. Yoshikai, J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 3756-3759.
Kationowe półpiaskowe katalizatory ziem rzadkich stanowią wydajną, ogólną i atomowoekonomiczną metodę syntezy 2-alkilowanych pochodnych pirydyny poprzez addycję C-H do olefin. Szeroki zakres substratów pirydynowych i olefinowych, w tym α-olefiny, styreny i sprzężone dienie są kompatybilne z katalizatorami.
B.-T. Guan, Z. Hou, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 18066-18089.
Użycie Pd2(dba)3 i X-Phos jako ligandu umożliwia łagodne krzyżowe sprzęganie Negishi 2-heterocyklicznych odczynników cynoorganicznych z chlorkami arylowymi dając 2-aryl-podstawione pirydyny i tiofeny z wysokimi wydajnościami. Przedstawiono również wydajną metodę generowania odczynników cynkowo-organicznych w temperaturze pokojowej.
M. R. Luzung, J. S. Patel, J. Yin, J. Org. Chem., 2010,75, 8330-8332.
Sekwencja wydajnego litowania/izomeryzacji/intramolekularnego karbolityzowania zapewnia rozbieżne i proste wejście do szerokiej gamy polisubstytuowanych dihydropirydyn i pirydyn począwszy od łatwo dostępnychN-allilo-ynamidów.
W. Gati, M. M. Rammah, M. B. Rammah, F. Couty, G. Evano, J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 9078-9081.
Reakcja metatezy krzyżowej olefin zapewnia szybką i wydajną metodę syntezy α,β-nienasyconych pochodnych 1,5-dikarbonylowych, które następnie służą jako efektywne prekursory pirydyn o szerokim zakresie podstawników. Wysoki poziom regiokontroli, krótkie sekwencje reakcji i łatwa zmiana podstawników są godnymi uwagi aspektami tej metodologii.
T. J. Donohoe, J. A. Basutto, J. F. Bower, A. Rathi, Org. Lett., 2011,13, 1036-1039.
Regioselektywne hydroaminowanie alkinów N-sililoaminą przy użyciu prekatalizatora bis(amidan)bis(amido)tytanu(IV), dodanie α,β-nienasyconych karbonyli do surowej mieszaniny, a następnie utlenianie daje 47 przykładów pirydyn z dobrą wydajnością, zawierających różne wzory podstawników, w tym farmaceutycznie istotne 2,4,5-trisubstytowane pirydyny.
E. K. J. Lui, D. Hergesell, L. L. Schafer, Org. Lett., 2018, 20, 6663-6667.
Wygodna, promowana zasadami reakcja 1-aryloetyloamin z ynonami daje polisubstytuowane pirydyny poprzez bezpośrednią funkcjonalizację β-C(sp3)-H enaminonów w warunkach wolnych od metali. Procedura ta charakteryzuje się wysoką regioselektywnością, wysoką wydajnością i jest przyjazna dla środowiska. Z dużą wydajnością otrzymano różne polisubstytuowane pirydyny.
J. Shen, D. Cai, C. Kuai, Y. Liu, M. Wei, G. Cheng, X. Cui, J. Org. Chem., 2015,80, 6584-6589.
Prosta i wysoce wydajna protodekarboksylacja różnych heteroaromatycznych kwasów karboksylowych jest katalizowana przez Ag2CO3 i AcOH w DMSO. Metodologia ta umożliwia również selektywną monoprotodekarboksylację kilku aromatycznych kwasów dikarboksylowych.
P. Lu, C. Sanchez, J. Cornella, I. Larrosa, Org. Lett., 2009,11, 5710-5713.
Katalizowana rutenem formalna dehydratywna cykloaddycja enamidów i alkinów umożliwia łagodną i ekonomiczną konstrukcję szerokiej gamy wysoko podstawionych pirydyn. Reakcja toleruje wiele grup funkcyjnych i oferuje doskonałą regioselektywność.
J. Wu, W. Xu, Z.-X. Yu, J. Wang, J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 9489-9495.
A DBU-promowana metalem reakcja 2-allyl-2H-aziryn daje 1-azatrien, który in situ elektrocyklizuje do pirydyn w bardzo dobrych wydajnościach. Reakcja wykazuje szeroki zakres substratowy i toleruje różne podstawniki. Ponadto osiągnięto jednopotową syntezę pirydyn z oksymów poprzez tworzenie in situ 2H-aziryn.
Y. Jiang, C.-M. Park, T.-P. Loh, Org. Lett., 2014,16, 3432-3435.
Oksydacyjne reakcje sekwencyjne one-pot inaktywowanych nasyconych ketonów z pozbawionymi elektronów enaminami umożliwiają wydajną syntezę 3-acylopirydyn i 3-karboksylanów pirydyny. Reakcja obejmuje oksydacyjne odwodornienie substratu ketonu nasyconego, a następnie annulację β-enaminonem lub β-enaminoestrem w procesie kaskadowym, obejmującym addycję Michaela, kondensację typu aldolowego i oksydacyjną aromatyzację.
G. Chen, Z. Wang, X. Zhang, X. Fan, J. Org. Chem., 2017, 82, 11230-11237.
Synteza one-pot podstawionych pirydyn poprzez podejście domino cyklizacji-oksydacyjnej aromatyzacji opiera się na zastosowaniu nowego bifunkcjonalnego katalizatora metali szlachetnych-kwasów stałych, Pd/C/K-10 montmorylonitu i napromieniowania mikrofalowego. Cyklizacja łatwo zachodzi na mocnym stałym kwasie, podczas gdy pallad odwadnia pośrednie dihydropirydyny.
O. De Paolis, J. Baffoe, S. M. Landge, B. Török, Synthesis, 2008, 3423-3428.
Prosta, modułowa metoda otrzymywania silnie podstawionych pirydyn z dobrą wydajnością izolowaną wykorzystuje reakcję kaskadową obejmującą nowatorskie katalizowane Cu sprzęganie krzyżowe kwasów alkenyloboronowych z α,β-nienasyconymi ketoksymami O-pentafluorobenzoesanowymi, elektrocyklizację otrzymanego 3-azatrienu i utlenianie powietrzem.
S. Liu, L. S. Liebeskind, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 6918-6919.
Jednoetapowa konwersja różnych amidów N-winylowych i N-arylowych do odpowiednich pochodnych pirydyny i chinoliny obejmuje aktywację amidu bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym w obecności 2-chloropirydyny, a następnie addycję π-nukleofilu do aktywowanego półproduktu i annulację. Godna uwagi jest kompatybilność tej chemii z różnymi grupami funkcyjnymi.
M. Movassaghi, M. D. Hill, O. K. Ahmad, J. Am. Chem. Soc., 2007,129, 10096-10097.
DABCO promuje wydajną, bezrozpuszczalnikową i przyjazną dla środowiska reakcję domina różnych β,γ-nienasyconych α-ketokarbonyli z 5/6-członowymi cyklicznymi iminami sulfamidowymi w warunkach czystych pod wpływem promieniowania MW w celu otrzymania gęsto funkcjonalizowanych pikolinianów w krótkim czasie reakcji.
S. Biswas, D. Majee, S. Guin, S. Samanta, J. Org. Chem., 2017, 82, 10928-10938.
Reakcja domina 5członowych cyklicznych imin sulfamidanowych z różnymi octanami Mority-Baylisa-Hillmana nitroolefin/nitrodienów dostarcza serii 4,6-diarylopikolinianów w doskonałych wydajnościach w obecności DABCO jako zasady organicznej w temperaturze 55 °C.
D. Majee, S. Biswas, S. M. Mobin, S. Samanta, J. Org. Chem., 2016,81, 4378-4385.
Szeroka gama wysoce sfunkcjonalizowanych pirydyn jest przygotowywana z enamin i alkynonów w jednym etapie syntetycznym poprzez zastosowanie kwasu octowego lub żywicy jonowymiennej amberlyst 15 w temperaturze 50°C.
M. C. Bagley, J. W. Dale, J. Bower, Synlett, 2001,1149-1151.
N-Propargyliczne β-enaminony są powszechnymi intermediatami do syntezy polisubstytuowanych piroli i pirydyn. W obecności Cs2CO3N-propargyliczne β-enaminony są cyklizowane do piroli z dobrą lub wysoką wydajnością, podczas gdy CuBr prowadzi do pirydyn.
S. Cacchi, G. Fabrizi, E. Filisti, Org. Lett., 2008,10, 2629-2632.
Polisubstituted pyridines are prepared in good yield and with total regiocontrol by the one-pot reaction of an alkynone, 1,3-dicarbonyl compound and ammonium acetate in alcoholic solvents. Ta nowa trójskładnikowa reakcja heteroanulacji przebiega w łagodnych warunkach bez dodatkowego katalizatora kwasowego.
X. Xiong, M. C. Bagley, K. Chapaneri, Tetrahedron Lett., 2004,45, 6121-6124.
Tri- lub tetrasubstancjowane pirydyny są przygotowywane przez mikrofalowe napromieniowanie β-aminokrotonianu etylu i różnych alkynonów w pojedynczym etapie syntezy i z całkowitą kontrolą regiochemii. Ta nowa jednogarnkowa procedura Bohlmanna-Rahtza prowadzona w temperaturze 170°C daje lepsze wyniki niż podobne eksperymenty prowadzone przy użyciu technik ogrzewania przewodzącego w zamkniętej probówce.
M. C. Bagley, R. Lunn, X. Xiong, Tetrahedron Lett., 2002,43, 8331-8334.
Bezpośrednia konwersja amidów, w tym wrażliwych amidów N-winylowych, do odpowiadających imin trimetylosilililowych alkilowych, a następnie katalizowana rutenem protodesililacja i cykloizomeryzacja daje różne podstawione pirydyny i chinoliny.
M. Movassaghi, M. D. Hill, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 4592-4593.
Dogodna sekwencja alkenylacji C-H/elektrocyklizacji/aromatyzacji w jednym miejscu pozwala na syntezę silnie podstawionych pochodnych pirydyny z alkinów i α,β-nienasyconych N-benzylowych aldimin i ketimin. Reakcja przebiega poprzez intermediaty dihydropirydynowe.
D. A. Colby, R. G. Berman, J. A. Ellman, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 3645-3651.
Zwięzła synteza one-pot wysoce funkcjonalizowanych pirydyn polega na formalnej insercji rodowych winylokarbenoidów pochodzących ze związków diazowych przez wiązanie N-O izoksazoli. Po ogrzaniu, produkty insercji ulegają rearanżacji dając 1,4-dihydropirydyny. Utlenianie DDQ pozwala na otrzymanie odpowiednich pirydyn z dobrą wydajnością.
J. R. Manning, H. M. L. Davies, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8602-8603.
Konwersja nienasyconych ketonów i aldehydów pochodzących z cykloizomeryzacji pierwszo- i drugorzędowych diynoli propargylowych w obecności PF6 do 1-azatrienów i następująca po niej elektrocyklizacja-dehydratacja dostarcza pirydyn z doskonałą regiokontrolą.
B. M. Trost, A. C. Gutierrez, Org. Lett., 2007,9, 1473-1476.
W wyniku sprzężenia acetylenu, nitrylu i odczynnika tytanowego otrzymano nowe azatytanacyklopentadieny w sposób wysoce regioselektywny. W wyniku reakcji z sulfonyloacetylenem i elektrofilami otrzymano podstawione pirydyny praktycznie jako pojedynczy izomer. Alternatywnie, w reakcji azatitanacyklopentadienów z aldehydem lub innym nitrylem otrzymano furany lub pirole posiadające cztery różne podstawniki, ponownie w sposób regioselektywny.
D. Suzuki, Y. Nobe, R. Tanaka, Y. Takayama, F. Sato, H. Urabe, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 7474-7479.
W obecności węgla aktywnego, 1,4-dihydropirydyny i 1,3,5-trisubstytuowane pirazoliny Hantzscha aromatyzowano tlenem molekularnym do odpowiednich pirydyn i pirazoli z doskonałymi wydajnościami.
N. Nakamichi, Y. Kawashita, M. Hayashi, Synthesis, 2004, 1015-1020.
4-Podstawione-1,4-dihydropirydyny są łatwo i wydajnie aromatyzowane w ciągu zaledwie jednej minuty przy użyciu komercyjnego ditlenku manganu w nieobecności nieorganicznego wsparcia w temperaturze 100 °C pod wpływem promieniowania mikrofalowego. Ta szybka procedura daje odwodorniony lub 4-dealkilowany produkt z doskonałą wydajnością.
M. C. Bagley, M. C. Lubinu, Synthesis, 2006, 1283-1288.
1,4-dihydropirydyny Hantzscha ulegają łagodnej aromatyzacji katalizowanej kwasem iksybenzoesowym (IBX), co pozwala na otrzymanie odpowiednich pochodnych pirydyny z wysoką wydajnością. Wszystkie reakcje prowadzono w rozpuszczalniku DMSO w temperaturze 80-85 °C przez okres od dwóch do czterech godzin do całkowitej konwersji substratów.
J. S. Yadav, B. V. S. Reddy, A. K. Basak, G. Baishya, A. V. Narsaiah, Synthesis, 2006, 451-454.
Międzycząsteczkowa, Rh(III)-katalizowana cyklizacja oksymów i diazozwiązków obejmująca tandemową aktywację C-H, cyklizację i etapy kondensacji daje wielopodstawione N-tlenki izochinoliny i pirydyny w łagodnych warunkach. Reakcja eliminuje potrzebę stosowania utleniaczy, uwalnia N2 i H2O jako produkty uboczne i wykazuje szeroki zakres podstawników.
Z. Shi, D. C. Koester, M. Boultadakis-Arapinis, F. Glorius, J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 12204-12205.
Uwięzienie generowanych in situ aktywnych półproduktów 1,4-oksazepin, powstałych w wyniku promowanej zasadami reakcji cyklizacji 7-exo-dig N-propargylowych enaminonów, z alkoholami/tiolami i aldehydami, dostarcza 2-alkoksy/2-sulfenylo-pirydyny i dihydrofuropirydyny z dobrą wydajnością w ciągu 30 min w temperaturze pokojowej. Ta kaskadowa reakcja generuje 1 equiv H2O jako jedyny produkt uboczny.
G. Cheng, L. Xue, Y. Weng, X. Cui, J. Org. Chem., 2017, 82, 9515-9524.
Reakcja cyklizacji i rearanżacji oksymów γ,δ-alkilowych z udziałem K2CO3 do syntezy pirydoli wykorzystuje łatwo dostępne materiały wyjściowe, toleruje szeroki zakres grup funkcyjnych i daje różne trudne syntetycznie pirydole w dobrych wydajnościach. Reakcja przebiega poprzez wydajną rearanżację O-winylooksymu pośredniego, który jest generowany in situ poprzez wewnątrzcząsteczkową nukleofilową addycję γ,δ-alkilooksymów.
S. Wang, Y.-Q. Guo, Z.-H. Ren, Y.-Y. Wang, Z.-H. Guan, Org. Lett., 2017, 19, 1574-1577.
W wolnej od ligandów reakcji aminowania chromu(II)-katalizowanej różnymi N-heterocyklicznymi chlorkami, CrCl2 regioselektywnie katalizuje reakcję chloropirydyn, chlorochinolin, chloroizochinolin i chlorochinoksalin z szerokim zakresem amidów magnezu w obecności chlorku litu jako dodatku. W wyniku reakcji otrzymano pożądane produkty aminowane z dobrą wydajnością.
A. K. Steib, S. Fernandez, O. M. Kuzmina, M. Corpet, C. Gosmini, P. Knochel, Synlett, 2015, 26, 1049-1054.
Użycie komercyjnie dostępnego N-fluorobenzenosulfonimidu (NFSI) jako odczynnika aminującego umożliwia katalizowaną miedzią aminatywną aza-analizę azydku enynylu w celu otrzymania aminopodstawionych pochodnych nikotynianu w jednym etapie z dobrą wydajnością.
C. R. Reddy, S. K. Prajapti, R. Ranjan, Org. Lett., 2018, 20, 3128-3131.