Uloric

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

ULORIC, inhibitor oksydazy ksantynowej, osiąga swoje działanie terapeutyczne poprzez zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy.Nie oczekuje się, że ULORIC w stężeniach terapeutycznych hamuje inne enzymy biorące udział w syntezie i metabolizmie puryn i pirymidyn.

Farmakodynamika

Wpływ na stężenie kwasu moczowego i ksantyny

W przypadku zdrowych pacjentów, ULORIC powodował zależne od dawki zmniejszenie 24-godzinnego średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy i zwiększenie 24-godzinnego średniego stężenia ksantyny w surowicy. Nastąpił również wzrost całkowitego dobowego wydalania ksantyny z moczem. Procentowe zmniejszenie 24-godzinnego średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od 40% do 55% przy poziomach ekspozycji 40 mg i 80 mg dawek dobowych.

Wpływ na repolaryzację serca

Wpływ produktu ULORIC na repolaryzację serca ocenianą na podstawie odstępu QTc oceniano u zdrowych pacjentów i u pacjentów z podagrą. ULORIC w dawkach do 300 mg na dobę (3,75-krotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej), w stanie stacjonarnym, nie wykazywał wpływu na odstęp QTc.

Farmakokinetyka

W przypadku zdrowych pacjentów, maksymalne stężenie febuksostatu w osoczu (Cmax)i AUC wzrastały proporcjonalnie do dawki po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek od 10 mg (0,25-krotność najmniejszej zalecanej dawki) do 120 mg (1,5-krotność maksymalnej zalecanej dawki). Nie obserwuje się kumulacji w przypadku podawania dawek terapeutycznych co 24 godziny. Okres półtrwania febuksostatu w fazie eliminacji (t½) wynosi około 5 do 8 godzin.Parametry farmakokinetyczne febuksostatu u pacjentów z hiperurykemią i podagrą oszacowane na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej były podobne do parametrów oszacowanych u zdrowych pacjentów.

Wchłanianie

Wchłanianie febuksostatu znakowanego izotopem promieniotwórczym po podaniu doustnym oszacowano na co najmniej 49% (na podstawie całkowitej radioaktywności odzyskanej w moczu). Maksymalne stężenie febuksostatu w osoczu wystąpiło między 1 a 1,5 godziny po podaniu dawki. Po podaniu wielokrotnych dawek doustnych 40 mg i 80 mg raz na dobę, Cmax wynosi odpowiednio około 1,6 ± 0,6 mcg/mL (N=30) i 2,6 ± 1,7 mcg/mL (N=227). Nie badano bezwzględnej biodostępności febuksostatu w postaci tabl. powl.

Po podaniu wielokrotnych dawek 80 mg raz na dobę z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu, nastąpiło zmniejszenie Cmax o 49% i AUC o 18%, odpowiednio. Nie zaobserwowano jednak istotnej klinicznie zmiany w procentowym zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy (58% na czczo vs. 51% na diecie). Wykazano, że jednoczesne przyjęcie leku zobojętniającego zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu z pojedynczą dawką 80 mg produktu ULORIC opóźnia wchłanianie febuksostatu (o około jedną godzinę) i powoduje zmniejszenie Cmax o 31% oraz zmniejszenie AUC o 15%. Ponieważ to raczej AUC niż Cmax było związane z działaniem leku, zmiana obserwowana w AUC nie została uznana za klinicznie istotną. Dlatego ULORIC może być przyjmowany bez względu na stosowanie leków zobojętniających kwas żołądkowy.

Dystrybucja

Średnia pozorna objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (Vss/F) wynosiła około 50 L (CV ~40%). Wiązanie febuksostatu z białkami osocza wynosi około 99,2% (głównie z albuminami) i jest stałe w zakresie stężeń osiąganych w dawkach 40 mg i 80 mg.

Metabolizm

Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany zarówno poprzez koniugację za pośrednictwem enzymów glukuronozylotransferazy difosforanu urydyny (UGT), w tym UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 i UGT2B7, jak i utlenianie za pośrednictwem enzymów cytochromu P450 (CYP), w tym CYP1A2, 2C8 i 2C9 oraz enzymów innych niż CYP450. Względny udział każdej izoformy enzymu w metabolizmie febuksostatu nie jest jasny. Utlenianie izobutylowego łańcucha bocznego prowadzi do powstania czterech farmakologicznie czynnych hydroksymetabolitów, z których wszystkie występują w osoczu ludzi w znacznie mniejszym stopniu niż febuksostat.

Eliminacja

Febuksostat jest eliminowany zarówno drogą wątrobową, jak i nerkową. Po podaniu doustnym 80 mg febuksostatu znakowanego 14, około 49% dawki zostało odzyskane w moczu w postaci niezmienionego febuksostatu (3%), glukuronidu acylowego leku (30%), jego znanych oksydatywnych metabolitów i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Oprócz wydalania z moczem, około 45% dawki zostało odzyskane z kałem w postaci niezmienionego febuksostatu (12%), acyl glukuronidu leku (1%), jego znanych metabolitów oksydacyjnych i ich koniugatów (25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).

Pozorny średni końcowy okres półtrwania eliminacji (t½)febuksostatu wynosił około 5 do 8 godzin.

Specyficzne populacje

Pacjenci geriatryczni

Cmax i AUC febuksostatu i jego metabolitów po podaniu wielokrotnych dawek doustnych produktu ULORIC u pacjentów geriatrycznych (≥65 lat) były podobne do tych u młodszych pacjentów (18 do 40 lat). Ponadto, procentowe zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy było podobne u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów geriatrycznych.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W dedykowanym badaniu farmakokinetyki fazy I, po podaniu wielokrotnych dawek 80 mg produktu ULORIC u zdrowych pacjentów z łagodnymi (Clcr 50 do 80 mL/min), umiarkowanymi (Clcr 30 do 49 mL/min) lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Clcr 10 do 29 mL/min), Cmax febuksostatu nie zmieniło się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (Clcr większe niż 80 mL/min). AUC i okres półtrwania febuksostatu były większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, ale wartości były podobne w trzech grupach zaburzeń czynności nerek. Średnie wartości AUC febuksostatu były do 1,8 razy większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.Średnie wartości Cmax i AUC dla trzech aktywnych metabolitów zwiększyły się odpowiednio do dwóch i czterech razy. Jednakże procentowe zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek było porównywalne do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (58% w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężką czynnością nerek).

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej, po podaniu wielokrotnych dawek 40 mg lub 80 mg produktu ULORIC, średnie wartości klirensu doustnego (CL/F) febuksostatu u pacjentów z podagrą i łagodnymi (n=334), umiarkowanymi (n=232) lub ciężkimi (n=34) zaburzeniami czynności nerek były zmniejszone odpowiednio o 14%, 34% i 48%, w porównaniu z pacjentami z prawidłową (n=89) czynnością nerek. Odpowiednie mediany AUC febuksostatu w stanie stacjonarnym u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek były zwiększone odpowiednio o 18%, 49% i 96% po podaniu dawki 40 mg oraz o 7%, 45% i 98% po podaniu dawki 80 mg, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.

ULORYK nie był badany u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy są dializowani.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Po podaniu wielokrotnych dawek 80 mg produktu ULORIC u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby, obserwowano średnio 20% do 30% zwiększenie zarówno Cmax, jak i AUC24 (całkowitego i niezwiązanego) w grupach z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Ponadto procentowe zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy było porównywalne w różnych grupach zaburzeń czynności wątroby (62% w grupie osób zdrowych, 49% w grupie pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i 48% w grupie pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby). Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh); należy zachować ostrożność u tych pacjentów .

Pacjenci płci męskiej i żeńskiej

Po podaniu wielokrotnych dawek doustnych produktu ULORIC, Cmax i AUC24 febuksostatu były odpowiednio o 30% i 14% większe u kobiet niż u mężczyzn.Jednakże Cmax i AUC skorygowane o masę ciała były podobne u obu płci. Ponadto, procentowe zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy było podobne u obu płci. Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci.

Grupy rasowe

Nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetycznych w celu zbadania wpływu rasy.

Badania interakcji lekowych

Wpływ produktu ULORIC na inne leki

Leki będące substratami oksydazy ksantynowej – azatiopryna, merkaptopuryna i teofilina

Febuksostat jest inhibitorem XO. Badanie interakcji lek-lek oceniające wpływ produktu ULORIC na farmakokinetykę teofiliny (substratu XO) u zdrowych pacjentów wykazało, że jednoczesne stosowanie bebuksostatu z teofiliną powodowało około 400-krotne zwiększenie ilości 1-metyloksantyny, jednego z głównych metabolitów teofiliny, wydalanej z moczem. Ponieważ nie jest znane długoterminowe bezpieczeństwo narażenia na 1-metyloksantynę u ludzi, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania febuksostatu z teofiliną.

Badania interakcji leku ULORIC z innymi lekami metabolizowanymi przez XO (np. merkaptopuryna i azatiopryna) nie zostały przeprowadzone. Zahamowanie XO przez ULORIC może spowodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co może prowadzić do toksyczności. ULORIC jest przeciwwskazany u pacjentów leczonych azatiopryną lub merkaptopuryną.

Azatiopryna i merkaptopuryna są metabolizowane w trzech głównych szlakach metabolicznych, z których jeden jest pośredniczony przez XO. Chociaż nie przeprowadzono badań interakcji leku ULORIC z azatiopryną i merkaptopuryną, jednoczesne podawanie allopurynolu z azatiopryną lub merkaptopuryną powodowało znaczne zwiększenie stężenia tych leków w osoczu. Ponieważ ULORIC jest inhibitorem oksydazy ksantynowej, może on hamować metabolizm azatiopryny i merkaptopuryny w wyniku działania XO, prowadząc do zwiększenia stężenia azatiopryny lub merkaptopuryny w osoczu, co może prowadzić do ciężkiej toksyczności.

Leki będące substratami enzymów P450

Badania in vitro wykazały, że febuksostat nie hamuje enzymów P450 CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4, a także nie indukuje CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 lub 3A4 w stężeniach istotnych klinicznie. W związku z tym, interakcje farmakokinetyczne pomiędzy produktem ULORIC a lekami metabolizowanymi przez te CYPenzymy są mało prawdopodobne.

Wpływ innych leków na produkt ULORIC

Febuksostat jest metabolizowany poprzez sprzęganie i utlenianie przez wiele enzymów metabolizujących. Względny udział każdej enzymoformy nie jest jasny. Interakcje pomiędzy produktem ULORIC a lekiem, który hamuje lub indukuje jedną konkretną izoformę enzymu nie są spodziewane.

Badania interakcji leków in vivo

Teofilina

Nie ma konieczności dostosowania dawki teofiliny podczas podawania produktu ULORIC. Podawanie produktu leczniczego ULORIC (80 mg raz na dobę) z teofiliną spowodowało zwiększenie Cmax o 6% i AUC teofiliny o 6,5%. Zmiany te nie zostały uznane za istotne statystycznie.Jednakże badanie wykazało również około 400-krotne zwiększenie ilości 1-metyloksantyny (jednego z głównych metabolitów teofiliny) wydalanej z moczem w wyniku zahamowania XO przez ULORIC. Bezpieczeństwo długotrwałej ekspozycji na 1-metyloksantynę nie zostało ocenione. Należy wziąć to pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o jednoczesnym podawaniu ULORIC i teofiliny.

Kolchicyna

Nie jest konieczne dostosowanie dawki ani ULORIC, ani kolchicyny podczas jednoczesnego podawania tych dwóch leków. Podawanie produktu ULORIC (40 mg raz na dobę) z kolchicyną (0,6 mg dwa razy na dobę) spowodowało zwiększenie Cmax o 12% i AUC24 febuksostatu o 7%. Ponadto, podawanie kolchicyny (0,6 mg dwa razy na dobę) z produktem ULORIC (120 mg na dobę) powodowało zmianę Cmax lub AUC kolchicyny o mniej niż 11% zarówno dla dawki AM jak i PM. Zmiany te nie zostały uznane za istotne klinicznie.

Naproksen

Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu ULORIC lub naproksenu w przypadku jednoczesnego stosowania tych dwóch leków. Podawanie produktu ULORIC (80 mg na dobę) z naproksenem (500 mg dwa razy na dobę) spowodowało 28% zwiększenie Cmax i 40% zwiększenie AUC febuksostatu. Zwiększenia te nie zostały uznane za klinicznie istotne. Ponadto nie stwierdzono istotnych zmian w Cmax lub AUC naproksenu (mniej niż 2%).

Indometacyna

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego ULORIC ani indometacyny w przypadku jednoczesnego stosowania tych dwóch leków. Podawanie produktu ULORIC (80 mg raz na dobę) z indometacyną (50 mg dwa razy na dobę) nie powodowało znaczących zmian Cmax lub AUC febuksostatu lub indometacyny (mniej niż 7%).

Hydrochlorotiazyd

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu ULORIC podczas jednoczesnego stosowania z hydrochlorotiazydem. Podawanie produktu ULORIC (80 mg) z hydrochlorotiazydem (50 mg) nie powodowało żadnych klinicznie istotnych zmian Cmax lub AUC febuksostatu (mniej niż 4%), a stężenie kwasu moczowego w surowicy nie ulegało istotnym zmianom.

Warfaryna

Nie ma konieczności dostosowania dawki warfaryny podczas podawania produktu ULORIC. Podawanie produktu leczniczego ULORIC (80 mg raz na dobę) z warfaryną nie miało wpływu na farmakokinetykę warfaryny u zdrowych pacjentów.INR i aktywność czynnika VII również nie uległy zmianie podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego ULORIC.

Desipramina

Podawanie leków, które są substratami CYP2D6 (takich jak desipramina) z produktem ULORIC nie powinno wymagać dostosowania dawki.Febuksostat okazał się słabym inhibitorem CYP2D6 in vitro i in vivo.Podawanie produktu ULORIC (120 mg raz na dobę) z desipraminą (25 mg) spowodowało zwiększenie Cmax (o 16%) i AUC (o 22%) desipraminy, co wiązało się z 17% zmniejszeniem stosunku metabolicznego 2-hydroksydesipraminy do desipraminy (na podstawie AUC).

Toksykologia u zwierząt

12-miesięczne badanie toksyczności u psów rasy beagle wykazało odkładanie się kryształów ksantyny i kamieni w nerkach przy dawce 15 mg/kg (około 4 razy więcej niż MRHD na podstawie AUC). Podobny efekt powstawania kamieni odnotowano u szczurów w sześciomiesięcznym badaniu z powodu odkładania się kryształów ksantyny w dawce 48 mg/kg (około 31 i 40 razy MRHD na podstawie AUC odpowiednio u samców i samic).

Badania kliniczne

Poziom kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl jest celem terapii przeciwhiperurykemicznej i został uznany za odpowiedni w leczeniu podagry.

Zarządzanie hiperurykemią w podagrze

Skuteczność produktu ULORIC została wykazana w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach u pacjentów z hiperurykemią i podagrą. Hiperurykemia została zdefiniowana jako wyjściowy poziom kwasu moczowego w surowicy ≥8mg/dL.

Badanie 1 (identyfikator ClinicalTrials.gov NCT00430248)randomizowało pacjentów do: ULORIC 40 mg na dobę, ULORIC 80 mg na dobę lub allopurynol(300 mg na dobę dla pacjentów z szacowanym klirensem kreatyniny (Clcr) ≥60mL/min lub 200 mg na dobę dla pacjentów z szacowanym Clcr ≥30 mL/min i≤59 mL/min). Czas trwania badania 1 wynosił sześć miesięcy.

Badanie 2 (identyfikator ClinicalTrials.gov NCT00174915)randomizowało pacjentów do: placebo, ULORIC 80 mg na dobę, ULORIC 120 mg na dobę, ULORIC 240 mg na dobę lub allopurynol (300 mg na dobę dla pacjentów z wyjściową kreatyniną w surowicy ≤1,5 mg/dl lub 100 mg na dobę dla pacjentów z wyjściową kreatyniną w surowicy większą niż 1,5 mg/dl i ≤2 mg/dl). Czas trwania badania 2 wynosił sześć miesięcy.

Badanie 3 (identyfikator ClinicalTrials.gov NCT00102440), badanie trwające jeden rok, w którym randomizowano pacjentów do: ULORIC 80 mg na dobę, ULORIC 120 mg na dobę lub allopurynol 300 mg na dobę. Pacjenci, którzy ukończyli badanie 2 i badanie 3 kwalifikowali się do udziału w długoterminowym badaniu przedłużonym fazy 3, w którym pacjenci byli leczeni produktem ULORIC przez ponad trzy lata.

We wszystkich trzech badaniach pacjenci otrzymywali naproksen w dawce 250 mg dwa razy na dobę lub kolchicynę w dawce 0,6 mg raz lub dwa razy na dobę w ramach profilaktyki nawrotu podagry. W badaniu 1 czas trwania profilaktyki wynosił sześć miesięcy; w badaniu 2 i badaniu 3 czas trwania profilaktyki wynosił osiem tygodni.

Skuteczność preparatu ULORIC oceniano również w czterotygodniowym badaniu ze zmianą dawki, w którym randomizowano pacjentów do: placebo, ULORIC 40 mg na dobę, ULORIC 80 mg na dobę lub ULORIC 120 mg na dobę. Pacjenci, którzy ukończyli to badanie kwalifikowali się do udziału w długoterminowym badaniu przedłużającym, w którym pacjenci byli leczeni produktem ULORIC przez okres do pięciu lat.

Pacjenci w tych badaniach byli reprezentatywni dla populacji pacjentów, dla których przeznaczony jest produkt ULORIC. Tabela 2 zawiera podsumowanie danych demograficznych i charakterystyki wyjściowej pacjentów włączonych do tych badań.

Tabela 2: Dane demograficzne i charakterystyka linii podstawowej pacjentów w badaniach 1, 2, i badaniu 3

Mężczyźni	95%
Rasa: Caucasian	80%
African American	10%
Ethnicity: Hispanic or Latino	7%
Alcohol User	67%
Mild to Moderate Renal Insufficiency (percent with estimated Clcr less than 90 mL/min)	59%
History of Hypertension	49%
History of Hyperlipidemia	38%
BMI ≥30 kg/m²	63%
Mean BMI	33 kg/m²
Baseline sUA ≥10 mg/dL	36%
Mean baseline sUA	9.7 mg/dL
Experienced a gout flare in previous year	85%

Serum Uric Acid Level Less Than 6 mg/dL At Final Visit

ULORIC 80 mg was superior to allopurinol in loweringserum uric acid to less than 6 mg/dL at the final visit. ULORIC 40 mg na dobę, chociaż nie był lepszy od allopurynolu, był skuteczny w obniżaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do mniej niż 6 mg/dl w końcowej wizycie (Tabela 3).

Tabela 3: Proportion of Patients with Serum Uric Acid Levelsless than 6 mg/dl at Final Visit

W 76% pacjentów leczonych produktem ULORIC 80 mg, odnotowano zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do mniej niż 6 mg/dl w wizycie w Tygodniu 2. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na poziomie 6 mg/dl lub niższym przez cały okres leczenia u 83% tych pacjentów.

We wszystkich grupach leczenia, mniej pacjentów z wyższym wyjściowym poziomem moczanów w surowicy (≥10 mg/dl) i (lub) tofiką osiągnęło cel obniżenia poziomu kwasu moczowego w surowicy do mniej niż 6 mg/dl podczas wizyty końcowej; jednakże, większy odsetek osiągnął poziom kwasu moczowego w surowicy mniejszy niż 6 mg/dl stosując ULORIC 80 mg niż ULORIC 40 mg lub allopurynol.

Badanie 1 oceniało skuteczność u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (tj, wyjściowa szacowana wartość Clcr mniejsza niż 90 mL/min). Wyniki w tej podgrupie pacjentów przedstawiono w Tabeli 4.

Tabela 4: Proportion of Patients with Serum Uric AcidLevels less than 6 mg/dL in Patients with Mild or Moderate Renal Impairment atFinal Visit

Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane allopurynolem badanie CV outcomes (CARES) w celu oceny ryzyka CV związanego z produktem ULORIC. W badaniu porównano ryzyko wystąpienia MACE między pacjentami leczonymi produktem ULORIC (N=3098) i pacjentami leczonymi allopurynolem (N=3092). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia pierwszego MACE zdefiniowanego jako złożenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca bez ofiar śmiertelnych, udaru mózgu bez ofiar śmiertelnych lub niestabilnej dławicy piersiowej z pilną rewaskularyzacją wieńcową. Badanie zaprojektowano tak, aby wykluczyć wstępnie określony margines ryzyka 1,3 dla współczynnika ryzyka wystąpienia MACE. Niezależna komisja przeprowadziła zaślepioną ocenę poważnych zdarzeń niepożądanych ze strony układu krążenia zgodnie z wcześniej zdefiniowanymi kryteriami (adjudykacja) w celu określenia MACE. Badanie było sterowane zdarzeniami, a pacjenci byli obserwowani do czasu wystąpienia wystarczającej liczby zdarzeń związanych z głównym wynikiem. Mediana czasu obserwacji w badaniu wyniosła 2,6 roku.

Pacjenci randomizowani do badania ULORIC otrzymywali początkowo 40 mg raz na dobę, a następnie dawkę zwiększano do 80 mg raz na dobę, jeśli stężenie sUA wynosiło ≥6mg/dL w 2. tygodniu. Pacjenci randomizowani do leczenia allopurynolem, którzy mieli prawidłową czynność nerek lub łagodne zaburzenia czynności nerek (szacowany klirens kreatyniny (eClcr) ≥60 do <90 mL/minutę), otrzymywali początkowo 300 mg raz na dobę z miesięcznym zwiększaniem dawki o 100 mg/dobę, aż do osiągnięcia albo sUA <6mg/dl lub dawki allopurynolu 600 mg raz na dobę;osoby z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eClcr ≥30 do <60 mL/minutę) otrzymywały początkowo 200 mg raz na dobę z miesięcznym zwiększaniem dawki o 100 mg/dobę, aż do osiągnięcia sUA <6 mg/dl lub dawki allopurynolu 400 mg raz na dobę.

Tabela 5 przedstawia wyniki badania dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego MACE i jego poszczególnych składowych. Dla złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego grupa ULORIC była nie gorsza od grupy otrzymującej allopurynol. Wskaźniki MI bez zgonu, udaru mózgu i niestabilnej dławicy piersiowej z konieczną rewaskularyzacją wieńcową były podobne. Odnotowano większą częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów leczonych produktem ULORIC (134 zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych; 1,5 na 100 PY) niż u pacjentów leczonychallopurynolem (100 zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych; 1,1 na 100 PY). Nagły zgon sercowy był najczęstszą przyczyną orzekanych zgonów w grupie ULORIC (83 z 3 098; 2,7%) w porównaniu z grupą otrzymującą allopurynol (56 z 3 092; 1,8%).Biologiczna wiarygodność zgonów związanych z ULORIC jest niejasna.

Tabela 5: Pacjenci z MACE w badaniu CARES (CardiovascularOutcomes Study in Patients with Gout)