Bart Cobert
Pharmacovigilance, Drug Safety and Regulatory Affairs Autor & Ekspert
FDA opublikowała w grudniu 2012 r. ostateczne wytyczne dotyczące raportowania IND i BA/BE wraz z towarzyszącym im krótkim Q&A. Patrz: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM227351.pdf i www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM332846.pdf odpowiednio.
The Q&A jest krótki i niezbyt użyteczny, ale ostateczne wytyczne mają 32 strony i są bardzo użyteczne. Podsumowuje on wymagania FDA i sposób myślenia na temat raportowania SAE w badaniach klinicznych. Sekcja dotycząca raportowania BA/BE znajduje się na końcu i jest raczej krótka.
Dokument jest w dużej mierze bez niespodzianek, chociaż kilka rzeczy faktycznie mnie zaskoczyło. Będziemy przeglądać kluczowe punkty tutaj i w następnym poście. Jest to długi dokument (ponad 30 stron) i wiele wartych uwagi kwestii zostało w nim poruszonych. Rutynowe wymagania dotyczące raportowania bezpieczeństwa zakładamy, że są Państwo świadomi i nie będziemy ich omawiać, chyba że jest coś ważnego do odnotowania.
FDA zauważa wyraźnie z góry, że 21CFR320 (przepisy dotyczące raportowania bezpieczeństwa IND) zostały zmienione w celu uniknięcia nadmiernego raportowania pojedynczych przypadków, w których nie ma wystarczających dowodów, aby zasugerować uzasadnioną możliwość, że lek spowodował AE. FDA zauważa, że często dochodzi do nadinterpretacji sformułowania regulacyjnego: „uzasadniona możliwość, że AE mógł być spowodowany przez lek”, co oznacza związany z użyciem leku. FDA kilkakrotnie zwraca uwagę, że raporty dotyczące pojedynczych przypadków są zazwyczaj nieprzydatne i nie powinny być zgłaszane jako 15-dniowe raporty bezpieczeństwa IND.
Podejrzane działania niepożądane
Odnotowano kilka standardowych definicji. Jedyną, którą należy tu podkreślić, jest „podejrzenie działania niepożądanego”. Jest to każde AE, dla którego istnieje uzasadniona możliwość, że lek spowodował AE i gdzie „uzasadniona możliwość” oznacza, że istnieją dowody sugerujące związek przyczynowy między lekiem & AE. Istnieją zasadniczo trzy rodzaje podejrzewanych AE:
- Pojedyncze wystąpienie zdarzenia, które jest rzadkie i o którym wiadomo, że jest silnie związane z ekspozycją na lek (np. obrzęk naczynioruchowy, uszkodzenie wątroby, zespół Stevensa-Johnsona).
- Jedno lub więcej wystąpień zdarzenia, które nie jest powszechnie związane z ekspozycją na lek, ale poza tym jest rzadkie w populacji narażonej na lek (np, zerwanie ścięgna).
- Zagregowana analiza określonych zdarzeń zaobserwowanych w badaniu klinicznym (takich jak znane konsekwencje choroby podstawowej lub stanu będącego przedmiotem badania lub inne zdarzenia, które powszechnie występują w badanej populacji niezależnie od terapii lekiem), która wskazuje, że zdarzenia te występują częściej w grupie leczonej lekiem niż w równoległej lub historycznej grupie kontrolnej.
Tutaj znajduje się diagram FDA z załącznika do tych wytycznych:
Komentarz redakcyjny: Co FDA mówi tutaj jest to, że nie chcą nadmiernego raportowania przypadków, które nie są naprawdę podejrzane o bycie spowodowanym przez lek. Oni sugerują (miękko) w kilku obszarach, że firmy czasami robią nadmierne raportowanie, aby pokryć się.
Właściwie tak. Problemem z punktu widzenia firmy jest to, że jeśli się mylą i nie zgłaszają niektórych przypadków, które okazują się być związane z lekiem i/lub jeśli unieważniają przyczynowość śledczego (patrz poniżej), nie otrzymają współczucia ani wsparcia od FDA, prasy, pacjentów lub adwokatów…
Poparzywszy się kilka razy w ciągu lat, mój pogląd jest nadal konserwatywny i nadmiernie raportować (lub przynajmniej wymagać naprawdę przekonujących powodów i danych, aby nie raportować).
Zasadność
FDA przyznaje tutaj, że wymagania amerykańskie różnią się od ICH E2A. W szczególności FDA wymaga, aby sponsor ustalił przyczynowość (z uwzględnieniem opinii badacza), podczas gdy propozycja E2A zakłada, że zarówno badacz, jak i sponsor ustalają przyczynowość. W tym drugim przypadku zwykle stosuje się najbardziej konserwatywne podejście (tzn. jeżeli jeden z nich mówi o związku, a drugi o braku związku, przypadek uznaje się za niepowiązany).
Nieoczekiwane
Po raz kolejny FDA zwraca uwagę, że „przewidywane” AE oparte na badanej chorobie lub populacji pacjentów NIE są wykorzystywane do określania oczekiwanego charakteru. Stosuje się raczej specyficzne AE wymienione w IB, które zaobserwowano podczas stosowania leku.
Poważne
W nieco zaskakującej uwadze, która z pewnością została przeoczona przez wielu ludzi (w tym mnie), wyjaśniono wymóg FDA dotyczący „ważnych zdarzeń medycznych”: FDA używa spójnika „i” zamiast „lub” w przypadku ważnych zdarzeń medycznych, które nie prowadzą do zgonu, nie zagrażają życiu ani nie wymagają hospitalizacji, mogą być uznane za poważne, jeżeli w oparciu o właściwą ocenę medyczną mogą zagrażać pacjentowi lub podmiotowi i mogą wymagać interwencji medycznej lub chirurgicznej w celu zapobieżenia jednemu z wyników wymienionych w definicji.
FDA akceptuje zarówno definicję ICH („lub”), jak i FDA („i”).
Komentarz redakcyjny: Definicja FDA wydaje się bardziej ograniczona niż definicja ICH wymagająca, aby pacjent był zagrożony ORAZ wymagał interwencji medycznej lub chirurgicznej. W praktyce prawdopodobnie nie ma to znaczenia, ponieważ prawie wszyscy pacjenci w takich sytuacjach wymagaliby jakiejś interwencji medycznej – nawet jeśli byłaby to tylko obserwacja. Nie oznacza to również, że faktycznie otrzymają taką interwencję, a jedynie, że „mogą jej wymagać”.
Przegląd informacji dotyczących bezpieczeństwa
FDA określa informacje, które muszą zostać poddane przeglądowi. To nie jest wyczerpująca lista, ale wydaje mi się, że obejmuje całkiem sporo wszystkiego, na co firma lub badacz może natrafić w związku z lekiem:
- Badania na zwierzętach lub badania in vitro
- Badania kliniczne lub epidemiologiczne
- Raporty w literaturze naukowej
- Nieopublikowane prace naukowe
- Informacje przedstawione na spotkaniach naukowych
- Raporty od zagranicznych organów regulacyjnych
- Raporty z komercyjnego doświadczenia marketingowego
- Informacje dotyczące bezpieczeństwa przedstawione na spotkaniu branżowym
- Zagraniczne raporty spontaniczne
W odniesieniu do literatury naukowej/medycznej: „Sponsor powinien regularnie prowadzić poszukiwania informacji dotyczących bezpieczeństwa w literaturze z częstotliwością odpowiednią dla leku lub projektu badania”.
Komentarz redaktora: Tu nie ma niespodzianek.
Zawiadomienie badaczy
Sponsor musi powiadomić FDA & „wszystkich uczestniczących badaczy” o raporcie bezpieczeństwa IND (7- lub 15-dniowym) nie później niż w ciągu 15 dni kalendarzowych. Bez niespodzianki.
Podano wyjaśnienie „wszystkich uczestniczących badaczy”: Wszyscy badacze, którym sponsor dostarcza lek w ramach któregokolwiek ze swoich IND lub w ramach IND badacza.
Komentarz redaktora: Może to być zaskoczeniem dla niektórych czytelników, ponieważ nie wszystkie przedsiębiorstwa wysyłają 15-dniowe sprawozdania do badaczy we WSZYSTKICH swoich IND lub do badań zainicjowanych przez badaczy, którym przedsiębiorstwo dostarczyło lek.
Analiza podobnych sprawozdań
Analiza ta, wymagana w przypadku 15-dniowych sprawozdań w trybie przyspieszonym, powinna opierać się na informacjach ze wszystkich innych IND posiadanych przez sponsora oraz na wszelkich innych istotnych informacjach znanych sponsorowi. Ponadto podejrzewane AR należy zbadać w kontekście innych powiązanych AE, w tym AE występujących w placebo, komparatorach oraz w badaniach przed- i postmarketingowych.
Komentarz redakcyjny: Wydaje się, że FDA chce mieć jakiś kontekst dla analizy podobnych zdarzeń. Jeżeli występuje, powiedzmy, tuzin innych zawałów mięśnia sercowego u pacjentów przyjmujących badany lek w innych IND, ale także w badaniach porównawczych, należy to odnotować.
Przegląd bazy danych dotyczących bezpieczeństwa
Sponsorzy powinni prowadzić ciągłe oceny bezpieczeństwa, w tym okresowe przeglądy i analizy całej bazy danych dotyczących bezpieczeństwa, nie tylko dla celów raportowania bezpieczeństwa IND, ale także w celu aktualizacji broszur, protokołów i formularzy zgody badacza o nowe informacje dotyczące bezpieczeństwa.
Komentarz redakcyjny: Nazwij to jak chcesz: sygnalizacja, analiza trendów, zarządzanie ryzykiem w cyklu życia. Trzeba to zrobić.
Badania inicjowane przez badaczy (IIS)
Badacz podlega tym samym przepisom, co sponsorzy korporacyjni, w tym raportowaniu literatury naukowej i zagranicznemu doświadczeniu w marketingu komercyjnym.
Ale „FDA uznaje, że sponsor-inwestor może nie mieć dostępu do pełnych danych dotyczących bezpieczeństwa… ale sponsorzy-inwestorzy są odpowiedzialni za ocenę wszystkich dostępnych im informacji dotyczących bezpieczeństwa… Aby chronić uczestników badań z udziałem ludzi, zalecamy, aby podmioty, które dostarczają leki innym podmiotom lub otrzymują je od innych podmiotów, dzieliły się między sobą informacjami dotyczącymi bezpieczeństwa.”
Komentarz redakcyjny: Czytając nieco niejasny język w ostatnim zdaniu, oznacza to, że firmy farmaceutyczne „pomagające” w IIS lub zaangażowane w IIS powinny dostarczać badaczowi IB, aktualizacje dotyczące bezpieczeństwa itp. Nie jest jasne, czy wszystkie firmy tak postępują, a już na pewno nie jest jasne, czy wszyscy badacze w pełni przestrzegają zasad prowadzenia i raportowania IND.
Poważne & Nieoczekiwane podejrzenie poważnych działań niepożądanych
Odnosi się to do tego, co większość innych (i czasami sama FDA!) nazywa SUSAR (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction). FDA nie używa jednak oficjalnie terminu SUSAR.
FDA powtarza, że sponsor musi wziąć pod uwagę ocenę przyczynowości dokonaną przez badacza (która jest dla niego obowiązkowa), ale sponsor może uchylić się od tej oceny i powinien złożyć „raport bezpieczeństwa IND tylko dla tych zdarzeń, w przypadku których sponsor stwierdzi, że istnieje uzasadnione prawdopodobieństwo, że lek spowodował zdarzenie, niezależnie od oceny przyczynowości dokonanej przez badacza”. Ocena prowadzącego badanie powinna znaleźć się w raporcie o bezpieczeństwie, podobnie jak ocena sponsora. Jeżeli badacz nie przedstawi oceny (mimo że jest ona wymagana), stosuje się ocenę sponsora.
Komentarz redaktora: Spowodowało to dużą konsternację wśród sponsorów. Wiele firm uważa, że nie powinno unieważniać oceny badacza (brak przeszkolonego personelu, brak prawa do niezgadzania się z badaczem, unieważnienie oceny przez sponsora może wydawać się działaniem na własną korzyść, potencjalne zagrożenie prawne). W tej kwestii nie ma łatwej odpowiedzi. Osobiście przyjmuję bardzo konserwatywny punkt widzenia i wolę zawyżać niż zaniżać raporty przy użyciu najbardziej konserwatywnej oceny – nie jest to stanowisko, którego chce FDA. Zauważ, że w ten sposób może powstać raport bezpieczeństwa dla innych regionów (EMA, Kanada itp.), ale nie dla amerykańskiej FDA. To narusza jedną z „podstawowych zasad” bezpieczeństwa leków: Mówić to samo do wszystkich organów regulacyjnych w tym samym czasie.
Jesteśmy dopiero w jednej trzeciej drogi przez wytyczne. Więcej w następnym wpisie.