Karsh początkowo planował zostać lekarzem w nowej ojczyźnie, ale po pracy u wuja odkrył, że interesuje się fotografią. Jedno ze swoich zdjęć dał w prezencie przyjacielowi, który potajemnie zgłosił je do konkursu. Zdobyło ono pierwszą nagrodę. Dostrzegając jego talent, wuj wysłał Karsha na praktyki do bostońskiego fotografa Johna H. Garo, którego klientela obejmowała znanych muzyków, artystów, dziennikarzy i mężów stanu. To właśnie tam Karsh postanowił fotografować „tych mężczyzn i kobiety, którzy pozostawiają swój ślad na świecie”.
Karsh powrócił do Kanady i otworzył własne studio w 1931 roku. Osiągnął stosunkowo dobrą reputację, zdobywając imponującą klientelę i publikując swoje zdjęcia w gazetach w całej Kanadzie. Jednak dopiero w 1941 roku Karsh zrobił zdjęcie, które odmieniło jego życie. Karsh sfotografował skrzywionego i wyzywającego Winstona Churchilla. Zdjęcie to stało się symbolem ducha Wielkiej Brytanii i jednym z najbardziej znanych portretów fotograficznych na świecie. Karsh zaczął fotografować takich ludzi jak Albert Einstein, papież Jan XXIII, królowa Elżbieta, Pablo Picasso, Helen Keller, Ernest Hemmingway, Joan Miro, Anna Magnani, Elizabeth Taylor i tysiące innych. Jego prace znajdują się w stałych zbiorach International Photography Hall of Fame and Museum, Museum of Modern Art, Metropolitan Museum of Art w Nowym Jorku, Art Institute of Chicago i wielu innych. Większość jego prac, w tym ponad 260.000 negatywów i przezroczy oraz 50.000 oryginalnych odbitek, została sprzedana w 1987 roku do National Archives of Canada. Posiadał ponad dwa tuziny tytułów honorowych. Karsh był autorem i tematem wielu książek, w tym The Faces of Destiny, (1946) In Search of Greatness: Reflections of Yousuf Karsh (1962), Karsh Portfolio (1967), Karsh Portraits (1976) i Karsh: A Fifty-Year Retrospective (1983).