Pogarszanie się AG pod wpływem długotrwałego stosowania IPP opisano po raz pierwszy u myszy mongolskich H. pylori-pozytywnych,27 a następnie potwierdzono tę niekorzystną zależność u ludzi.28 Należy unikać stosowania IPP u chorych na AG z dwóch powodów: po pierwsze, ponieważ leczenie IPP może być szkodliwe w odniesieniu do progresji zmian w błonie śluzowej żołądka i zwiększać ryzyko GC oraz rakowiaków żołądka typu 1; po drugie, leczenie oparte na IPP jest w tym schorzeniu praktycznie bezużyteczne, ponieważ wydzielanie kwasu żołądkowego jest zmniejszone z powodu zaniku komórek ciemieniowych, a w konsekwencji brak jest celu działania leku, czyli pompy protonowej H+/K+ komórek ciemieniowych.
Wczesne rozpoznanie AG jest ważne z klinicznego punktu widzenia. Potencjalne niedobory mikroskładników odżywczych, na przykład zaburzenia wchłaniania żelaza i witaminy B12, związane z AG mogą prowadzić do poważnych konsekwencji klinicznych, takich jak ciężka przewlekła niedokrwistość. Może to być szczególnie istotne u osób starszych z chorobami serca, u których można zaobserwować przewlekły, powolny spadek stężenia hemoglobiny, z opóźnieniem prowadzący do zagrażających życiu powikłań. Niedobór witaminy B12 jest częstą przyczyną wielu zaburzeń neurologicznych i neuropsychiatrycznych, w tym zaburzeń funkcji poznawczych, demencji, depresji i mielopatii z towarzyszącą neuropatią lub bez niej. Niedobór witaminy B12 wiąże się z objawami neurologicznymi, poznawczymi, psychotycznymi i nastrojowymi, dlatego należy go dokładnie rozpoznać i wcześnie leczyć, aby zapobiec nieodwracalnemu strukturalnemu uszkodzeniu mózgu i zmniejszyć zachorowalność wśród pacjentów w podeszłym wieku.29,30 Uznano również, że niedobór żelaza ma negatywny wpływ na poznanie, zachowanie i zdolności motoryczne.31 Biorąc pod uwagę, że w AG mogą współistnieć niedobory żelaza i witaminy B12, odpowiednio wczesne i prawidłowe rozpoznanie tego schorzenia jest szczególnie ważne u osób w podeszłym wieku.
AG zwiększa ryzyko GC i rakowiaka żołądka typu 1. Chociaż częstość występowania GC zmniejszyła się w ciągu ostatnich dziesięcioleci, zwłaszcza w krajach zachodnich, śmiertelność z powodu GC pozostaje wysoka.32 Wykrywanie i obserwacja pacjentów ze stanami przednowotworowymi, w tym AG i IM, może prowadzić do wykrycia zmian we wczesnym stadium.33 W krajach zachodnich złotym standardem w rozpoznawaniu AG jest ocena histopatologiczna biopsji żołądka, która powinna obejmować co najmniej 5 wycinków z błony śluzowej antralnej i trzonu.34 Metoda ta może być niepraktyczna w rutynowej praktyce ze względu na czas, wysiłek i koszty wymagane do uzyskania biopsji i wyników badań patologicznych. W ostatnim stanowisku British Society of Gastroenterology (BSG) dotyczącym standardów jakości w endoskopii górnego odcinka przewodu pokarmowego potwierdzono potrzebę uzyskania dwóch niecelowanych biopsji z antrum i trzonu oraz jednej z incisura, jako oddzielnych próbek. Wykonuje się je dodatkowo do biopsji celowanych wszystkich widocznych zmian, których cechy endoskopowe sugerują potencjalną atrofię lub metaplazję żołądka, w celu potwierdzenia tego rozpoznania i wykluczenia dysplazji, chociaż stopień wiarygodności dowodów jest słaby.35 W Japonii zanik błony śluzowej żołądka jest powszechnie rozpoznawany na podstawie wyglądu endoskopowego, przy czym endoskopowe cechy zaniku błony śluzowej są zgodne z histologicznymi cechami zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka.36
Wykazano, że powiększające obrazowanie wąskopasmowe (M-NBI) jest przydatne w przewidywaniu obecności i rozmieszczenia IM w żołądku. Obrazowanie wąskopasmowe jest elektroniczną chromoendoskopią pozwalającą na lepszą wizualizację architektury mikronaczyniowej i struktury mikropowierzchni. W kilku badaniach wykazano dobrą korelację między obrazowaniem wąskopasmowym a patologią w IM i GC.37 W M-NBI żołądka jasnoniebieski grzebień jest powszechnie znany jako przydatny endoskopowy marker IM, a ostatnio zaobserwowano inny marker – białą nieprzezroczystą substancję bez jasnoniebieskiego grzebienia.38 Ta innowacyjna technika endoskopowa wykazuje wysoką wartość diagnostyczną dla zmian przedrakowych żołądka z wysoką swoistością, co może pozwolić na ukierunkowanie biopsji w celu optymalizacji wydajności diagnostycznej w porównaniu z protokołami biopsji losowych.39 Cytowane powyżej stanowisko BSG zaleca jako minimum dokładne badanie żołądka za pomocą endoskopii w świetle białym, z rozważeniem oceny za pomocą chromoendoskopii.35
W odniesieniu do diagnostyki patologicznej AG zaproponowano kilka klasyfikacji AG i zmian przednowotworowych. Częściej stosowany jest uaktualniony system Sydney, który łączy informacje topograficzne, morfologiczne i etiologiczne w celu ujednolicenia raportów histologicznych.34 Ostatnio zaproponowano połączenia operacyjne do oceny zapalenia błony śluzowej żołądka i IM w celu ustalenia ich zaawansowania.40 Niestety, klasyfikacje są często trudne do zastosowania w praktyce klinicznej. Włoskie badanie wykazało, że w rutynowej praktyce tylko jedna trzecia raportów histologicznych była tworzona zgodnie z systemem Sydney, co pokazuje, że wytyczne są słabo przestrzegane w praktyce klinicznej, co może stanowić krytyczny element dla strategii nadzoru nad GC.41 Pełne przestrzeganie zasad Systemu Sydney znacząco zwiększało prawdopodobieństwo wykrycia IM żołądka (OR: 9,6) i atrofii (OR: 1,9),41 podkreślając tym samym jego potencjalne korzyści.
Nieendoskopowe podejście diagnostyczne do rozpoznania AG reprezentuje biopsja serologiczna żołądka, obejmująca oznaczenie w surowicy pepsynogenu I i II oraz gastryny, a także przeciwciał przeciwko H. pylori. Udowodniono potencjał diagnostyczny tych markerów w przewidywaniu mtopografii i ciężkości zaburzeń błony śluzowej żołądka.42,43 Według metaanalizy panel markerów serologicznych (gastryna 17, pepsynogen I i II oraz przeciwciała przeciwko H. pylori) wykazał 70,2% łączną czułość i 93,9% łączną swoistość w nieinwazyjnej diagnostyce AG.44
PCA można uznać za serologiczne markery AG, których potencjalna rola w nieinwazyjnych badaniach przesiewowych lub diagnostycznych jest niedoceniana. PCA są immunoglobuliną G przeciwko ATPazie H+/K+ komórek ciemieniowych, są głównie uważane za serologiczne markery autoimmunologicznego zapalenia błony śluzowej żołądka i są wykorzystywane do badań przesiewowych pacjentów z innymi zaburzeniami autoimmunologicznymi w kierunku tego schorzenia.14,19 Ostatnio wykazano, że PCA, w szczególności przeciwko podjednostkom ATP4A i ATP4B żołądkowej pompy protonowej H+/K+ ATPazy, są praktycznie zawsze obecne u pacjentów ze znanym rozpoznaniem AG, przy użyciu innowacyjnego systemu immunoprecypitacji luminescencyjnej (100% czułość dla podjednostek ATP4A i 95% czułość dla podjednostek ATP4B), a tym samym stanowią wiarygodne markery atrofii błony śluzowej oksyntyny.45 Ocena autoprzeciwciał immunoglobuliny G przeciwko podjednostkom ATP4A i/lub ATP4B może być proponowana jako biomarker nie tylko w autoimmunologicznym zapaleniu błony śluzowej żołądka, ale także w innych postaciach AG, a pacjentom z dodatnim wynikiem należy zalecić wykonanie gastroskopii z biopsją w celu ustalenia rozpoznania AG i wykluczenia powikłań nowotworowych tego schorzenia.
ZANIECZYSZCZENIE ŚLUZÓWKI ŻOŁĄDKA: STAN PRZEDRAKOWY
Zanik błony śluzowej żołądka i IM są znane z wysokiego ryzyka wystąpienia GC, stanowiąc tym samym stany przedrakowe. Rozwój gruczolakoraka żołądka typu jelitowego stanowi końcowy etap sekwencji zapalenie-metaplazja-dysplazja-rak, zwanej kaskadą Correa.46,47 Wewnątrzżołądkowe rozmieszczenie zmian przednowotworowych błony śluzowej żołądka jest jednym z wyznaczników ryzyka GC: przypadki zaniku gruczołów oksyntylicznych i/lub IM rozmieszczone wieloogniskowo, obejmujące krzywiznę mniejszą trzonu i dna żołądka, nazywane są wieloogniskowym zanikowym zapaleniem błony śluzowej żołądka, a fenotyp ten, określany jako rozległy, wiąże się z większym ryzykiem GC. Koncepcja zapalenia błony śluzowej żołądka o fenotypie raka zakłada, że zapalenie żołądka z przewagą ciałka żółtego zwiększa ryzyko GC, prawdopodobnie z powodu zmian w środowisku wewnątrzżołądkowym (podwyższone pH, zmniejszona ilość kwasu askorbinowego i wymiatanie azotynów).48,49
Dysplazja żołądka stanowi przedostatni etap sekwencji kancerogenezy żołądka i należy ją traktować jako bezpośrednią nowotworową zmianę przedrakową. Klasyfikacje Padwy i Wiednia są narzędziami służącymi do ujednolicenia terminologii dotyczącej morfologicznego spektrum zmian dysplastycznych żołądka. Klasyfikacja Światowej Organizacji Zdrowia (WHO)50 podaje kategorie diagnostyczne: 1) ujemny, 2) nieokreślony, 3) niski stopień, 4) śródnabłonkowa neoplazja/dysplazja wysokiego stopnia oraz 5) śródśluzówkowa inwazyjna neoplazja lub rak śródśluzówkowy.
AG jest również związany z rakowiakami żołądka typu 1, które są gastrynozależnymi, dobrze zróżnicowanymi guzami o ogólnie łagodnym zachowaniu, stanowiącymi do 80% wszystkich rakowiaków żołądka.51 Hipergastrynemia spowodowana AG jest głównym czynnikiem patogenetycznym rakowiaków żołądka typu 1, działającym jako czynnik wzrostu dla komórek enterochromafinopodobnych; w wieloetapowym procesie przechodzącym od hiperplazji do dysplazji może dojść do rozwoju rakowiaków.51
Podjęto wiele wysiłków w celu określenia ryzyka wystąpienia nowotworów żołądka u pacjentów z AG. Wykazano różną częstość progresji AG do GC, do 2% rocznie, w okresach obserwacji trwających do 16 lat.52,53 W przeglądzie systematycznym u pacjentów z AG z PA wykazano szacunkowe siedmiokrotne względne ryzyko GC.54 Dane dotyczące długoterminowej częstości występowania rakowiaków żołądka typu 1 są skąpe; w jednym z badań kohortowych odnotowano roczną częstość występowania rakowiaka żołądka typu 1 na poziomie 0,4%.53
W przypadku pacjentów z AG nie ustalono opłacalności regularnej kontroli endoskopowej w celu monitorowania GC. Wytyczne Management of precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS) zalecają nadzór nad GC u pacjentów z rozległym zanikowym zapaleniem błony śluzowej żołądka lub IM,55 ale wytyczne te nie odnoszą się do pacjentów z PA, ponieważ PA nie jest uważany za część kaskady przedrakowej.46 Zgodnie z powyższymi badaniami,53,54 odmienne postępowanie kliniczne u pacjentów z AG z PA lub bez PA nie wydaje się uzasadnione. Analiza kosztów endoskopii kontrolnej u chorych na AG we Włoszech wykazała, że podczas 361 kontrolnych gastroskopii wykryto 20 nowotworów, co odpowiada liczbie koniecznych badań 19 i kosztowi jednej zmiany nowotworowej w żołądku wynoszącemu 2 945 euro. Ograniczenie nadzoru do pacjentów z PA pozwoliło zmniejszyć liczbę niezbędnych badań przesiewowych i koszt przypadający na jedną neoplazję do odpowiednio 13,8 i 2 139 euro, przy czym nadal wykryto 74,0% nowotworów, co potwierdza związek PA z GC i przemawia za koniecznością nadzoru w tym schorzeniu. PA może być postrzegany jako jeden z czynników ryzyka pozwalający na skuteczną alokację nadzoru endoskopowego w AG w kraju niskiego ryzyka.56
W odniesieniu do łącznego ryzyka GC i rakowiaków, w niedawnym badaniu57 oceniono występowanie GC i rakowiaków w kohorcie pacjentów z AG podczas długoterminowej obserwacji trwającej od 4 lat. Roczne wskaźniki zachorowalności na osobo-rok wynosiły 0,25%, 0,43% i 0,68% odpowiednio dla GC, dysplazji i rakowiaka żołądka typu 1; wskaźniki zachorowalności dla GC i rakowiaka żołądka typu 1 były takie same (p=0.07), co wskazuje, że pacjenci z AG są podobnie narażeni na oba ryzyka.
Występowanie GC u pacjentów z rakowiakiem żołądka typu 1 opisano u 23,0% (4 z 17) pacjentów z rakowiakiem żołądka typu 1 w medianie okresu obserwacji wynoszącej 6 lat.57 W trzech przypadkach były to gruczolakoraki typu jelitowego, a w jednym rozlany GC z komórek pierścienia sygnetowatego, zlokalizowany w trzech przypadkach w antrum. W związku z tym korzystne wydaje się monitorowanie pacjentów z rakowiakiem żołądka typu 1 za pomocą dokładnego bioptatu błony śluzowej antralu. Długotrwała hipergastrynemia może tłumaczyć częstsze występowanie GC u pacjentów z rakowiakiem żołądka typu 1. Hipergastrynemia została zaproponowana w wielu modelach kancerogenezy żołądka i wydaje się być wspólnym czynnikiem sprawczym w różnych okolicznościach.58 Również długotrwałe leczenie zachowawcze rakowiaków żołądka typu 1 naraża tych pacjentów na większe ryzyko GC.
Podsumowanie
AG jest niedostatecznie rozpoznanym i głównie łagodnym schorzeniem, które klinicznie może przebiegać z objawami ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego, ale także z objawami pozażołądkowymi. Stan ten może nieść ze sobą dwie niepożądane konsekwencje: po pierwsze, zwiększone ryzyko wystąpienia dwóch typów nowotworów żołądka, GC i rakowiaka żołądka typu 1; po drugie, wystąpienie erytropoetycznych niedoborów mikroelementów, potencjalnie prowadzących do niedokrwistości z powodu niedoboru żelaza lub witaminy B12, które wymagają szybkiego leczenia. Pacjenci z klinicznym podejrzeniem AG powinni być poddani przesiewowym badaniom serologicznym z użyciem pepsynogenu I i II w surowicy, gastryny i/lub przeciwciał przeciwko H. pylori, w celu lepszego przygotowania do gastroskopii. Innym użytecznym narzędziem przesiewowym w kierunku AG jest ocena PCA. Ostateczne rozpoznanie nadal zależy od gastroskopii i oceny patologicznej biopsji wielu ciał i antralu, ewentualnie stopniowania według zaktualizowanego systemu Sydney, połączenia operacyjnego dla zapalenia błony śluzowej żołądka i oceny IM. Innowacyjne techniki endoskopowe, takie jak M-NBI, mogą w niedalekiej przyszłości pozwolić na ukierunkowanie biopsji podczas endoskopii kontrolnej, poprawiając wczesne wykrywanie nowotworów żołądka.