Diskussion
Melatonin, ein Derivat des Serotonins (5-Hydroxytryptamin, 5-HT), ist ein Hormon, das beim Menschen den Schlaf einleitet und ein starker Radikalfänger ist. Es ist wirksamer als mehrere bekannte Vitamine. Die Zirbeldrüse ist die Hauptquelle für Melatonin im peripheren Kreislauf und produziert Melatonin in einem ausgeprägten zirkadianen Rhythmus, wobei die Spitzenwerte in der Nacht auftreten. Melatonin wurde auch in entero-endokrinen (EE) Zellen der Wand des Magen-Darm-Trakts (GIT) nachgewiesen, wo dieses Indol über endokrine, parakrine und/oder luminale Wege durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren wirken kann. Nach einer Pinealektomie verschwindet der Hell-Dunkel-Zyklus des Melatoninspiegels im Plasma, während seine Blutkonzentrationen tagsüber abgeschwächt sind, aber hauptsächlich aufgrund seiner Freisetzung aus dem GIT aufrechterhalten werden, so dass ein Teil des Melatonins im Blut eine Quelle im Verdauungssystem hat, insbesondere tagsüber.
In der vorliegenden Studie war der mittlere Melatoninspiegel bei allen Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe bei der Ausgangsuntersuchung deutlich niedriger. Diese Beobachtung stimmt mit Klupiñska et al. überein, die feststellten, dass bei Patienten mit GERD und rezidivierenden Zwölffingerdarmgeschwüren die Melatoninkonzentration niedriger war als bei gesunden Probanden, und schlussfolgerten, dass eine hohe oder relativ korrekte Melatoninsekretion ausreicht, um peptische Veränderungen in der Speiseröhren- und Zwölffingerdarmschleimhaut zu verhindern. Darüber hinaus wiesen Bubenik et al. nach, dass Schweine mit chronischen Magengeschwüren niedrigere Melatoningehalte in der Magenschleimhaut und im Blut aufwiesen, was darauf hindeutet, dass diese spontanen Geschwüre auf einen lokalen Mangel an Indol zurückzuführen sind.
Otsuka et al. berichteten jedoch, dass akute stressinduzierte Magenläsionen bei Ratten von einem Anstieg des Plasmamelatonins begleitet werden. Die vorgeschlagene Erklärung für den Melatoninanstieg ist, dass seine Produktion unter Stressreizen sowohl bei Versuchstieren als auch beim Menschen ansteigt, wie Karasek und Winczyk vorschlagen.
Für klinische Zwecke messen einige Forscher die Serumkonzentration von Melatonin zweimal, nämlich um 9.00 Uhr morgens (Lichtperiode) und um 2.00 Uhr morgens (Dunkelperiode), und die Unterschiede in den Tag-Nacht-Mustern werden zur Bewertung herangezogen. Das Interesse der Gastroenterologen richtete sich vor allem auf Studien zur nächtlichen Melatoninsekretion. In anderen Untersuchungen wird die Melatoninkonzentration im Blut zu drei Zeitpunkten gemessen: um 22.00 Uhr, 2.00 Uhr und 6.00 Uhr morgens, wie in unserer Studie, da zu diesen Zeiten der Einfluss der Nahrungsaufnahme auf die Sekretion der Enterohormone vernachlässigbar ist. Andererseits klagen die Patienten vor dem Schlafengehen häufig über wiederkehrende GERD-Symptome, die ihren Schlaf erheblich stören. Es wurde auch festgestellt, dass pharmakologisch verabreichte niedrige und hohe Dosen von Melatonin eine sehr geringe oder gar keine Toxizität aufweisen.
Die aktuelle Studie bewertet auch die Rolle des kürzlich verwendeten Antigeschwürmedikaments Melatonin, des weit verbreiteten Antigeschwürmedikaments Omeprazol und der Kombination beider Medikamente bei der Behandlung von GERD. Wir verwendeten ein orales Melatonin mit schneller Freisetzung in einer Dosis von 3 mg/Tag über 4 und 8 Wochen. Werbach stellte fest, dass Melatonin in einer Dosierung von bis zu 6 mg vor dem Schlafengehen eine wirksame Behandlung von GERD mit weniger und weniger schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen sein kann. Es wurde festgestellt, dass die Behandlung von GERD mit Melatonin, Omeprazol oder beidem von der Behandlungsdauer abhängig ist. Patienten, die vier Wochen lang mit Melatonin behandelt wurden, und Patienten, die vier Wochen lang mit Omeprazol behandelt wurden, zeigten eine unvollständige Verbesserung der GERD-Symptome. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit Gavert und Harvey. Darüber hinaus kam es bei Patienten, die acht Wochen lang mit Melatonin behandelt wurden, und bei Patienten, die vier Wochen lang mit Melatonin und Omeprazol behandelt wurden, zu einer vollständigen Verbesserung der GERD-Symptome wie Sodbrennen und epigastrische Schmerzen. Diese Ergebnisse stimmen mit denen von Pereira überein, der berichtete, dass eine Nahrungsergänzung mit Melatonin und L-Tryptophan, das ein Substrat für die Melatoninbiosynthese bei Patienten mit GERD ist, bei der Mehrheit der behandelten Patienten zu einer bemerkenswerten Remission der GERD-Symptome führte. Die klinische Remission der GERD war mit derjenigen vergleichbar, die durch eine klassische Behandlung mit Omeprazol erzielt wurde. Es wurde der Schluss gezogen, dass die Melatonin oder dessen Vorläufer Tryptophan enthaltende Formulierung die Rückbildung der GERD-Symptome ohne jegliche Nebenwirkungen fördert und für die GERD-Therapie nützlich sein könnte. Melatonin wurde auch zur Linderung von GERD untersucht. In einem direkten Vergleich verabreichten die Forscher 175 Patienten eine Standardbehandlung mit dem verschreibungspflichtigen Medikament Omeprazol, während 176 über einen Zeitraum von 40 Tagen ein Nahrungsergänzungsmittel erhielten, das Melatonin, seine Vorstufe L-Tryptophan und B-Vitamine enthielt. Alle Patienten in der Ergänzungsgruppe berichteten am Ende der Studie über eine vollständige Rückbildung der Symptome, verglichen mit nur 66 % in der mit Medikamenten behandelten Gruppe.
Obwohl viele Studien durchgeführt wurden, um die Rolle von Melatonin bei GERD allein anhand seiner Wirkung auf die Linderung der GERD-Symptome zu bewerten, ergab die Literaturrecherche, dass keine der früheren Studien neben der klinischen Verbesserung auch auf endoskopischen Befunden beruhte.
In der vorliegenden Studie verbesserten sich auch die Anzeichen, einschließlich des Drucks des unteren Ösophagussphinkters (LES) (von 10 ± 1,58 und 10,3 ± 1,68 mmHg bei den vorbehandelten Patienten auf 16,5 ± 0,6 und 14,1 ± 0,5 mmHg bei Patienten, die 8 Wochen lang mit Melatonin behandelt wurden, bzw. bei Patienten, die 4 Wochen lang mit Melatonin und Omeprazol behandelt wurden). Außerdem stieg der Restdruck (von 0,012 ± 0,52 bzw. 0,012 ± 0,44 bei den vorbehandelten Patienten auf 0,32 ± 0,013 bzw. 0,21 ± 0,016 mmHg bei Patienten, die 8 Wochen lang mit Melatonin behandelt wurden, und bei Patienten, die 4 Wochen lang mit Melatonin und Omeprazol behandelt wurden). Auch die Entspannungsdauer (von 6,8 ± 0,12 bzw. 6,8 ± 0,16 Sekunden bei den vorbehandelten Patienten auf 5,3 ± 0,12 bzw. 5,8 ± 0,13 Sekunden bei Patienten, die 8 Wochen lang mit Melatonin behandelt wurden, und bei Patienten, die 4 Wochen lang mit Melatonin und Omeprazol behandelt wurden), die Entspannungsquote (von 86 ± 0.87 und 85 ± 1,58 % bei vorbehandelten Patienten auf 95 ± 0,9 und 90 ± 1,23 % bei Patienten, die 8 Wochen lang mit Melatonin behandelt wurden, bzw. bei Patienten, die 4 Wochen lang mit Melatonin und Omeprazol behandelt wurden). Der pH-Wert 5 cm oberhalb des LES war jedoch von 2,3 ± 0,36, 2,1 ± 0,38 und 1,98 ± 0,37 bei den vorbehandelten Patienten auf 5,9 ± 0,65, 5,9 ± 0,48 und 6,1 ± 0,55 bei Patienten, die 8 Wochen lang mit Melatonin behandelt wurden, bei Patienten, die 4 Wochen lang mit Omeprazol behandelt wurden, und bei Patienten, die 4 Wochen lang mit Melatonin und Omeprazol behandelt wurden, erhöht.)
Es wurde angenommen, dass Melatonin vor GERD schützt, indem es die Durchblutung und die entzündungshemmenden Moleküle in der Speiseröhrenschleimhaut erhöht und so eine erhebliche Schädigung der Speiseröhre verhindert. Sener-Muratoglu et al. verglichen jedoch zuvor den Schutzmechanismus von Famotidin, Omeprazol und Melatonin gegen Magengeschwüre und Magen-Duodenalerkrankungen. Ihre Ergebnisse zeigten, dass die drei Medikamente eine schützende Wirkung auf den Magen-Duodenaltrakt haben, Famotidin und Omeprazol jedoch den Magensäuregehalt senken (antisekrotorische Wirkung), während Melatonin keine Wirkung auf diesen Parameter hat, Famotidin und Omeprazol jedoch nicht so effizient wie Melatonin als Antioxidans wirken.
andere Forscher kamen jedoch zu dem Schluss, dass die ösophagoprotektive Wirkung von Melatonin gegen GERD mit der hemmenden Wirkung dieses Indols auf die Magensäuresekretion und mit der Stimulierung der Gastrinfreisetzung zusammenhängen könnte, die den gastroösophagealen Reflux durch Stimulierung der kontraktilen Aktivität des unteren Ösophagussphinkters abschwächen könnte.
In der vorliegenden Studie kam es zu einem signifikanten Anstieg des pH-Wertes mit einem signifikanten Rückgang der BAO und einem signifikanten Anstieg des Serumgastrins nach der Melatonintherapie im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung. Während bei Patienten, die mit Omeprazol allein oder in Kombination mit Melatonin behandelt wurden, ein signifikanter Anstieg des PH-Wertes und des Serumgastrinspiegels mit einer signifikanten Abnahme des BAO-Wertes im Vergleich zu Melatonin allein zu verzeichnen war, zeigte die Kombinationstherapie im Vergleich zu Omeprazol allein einen nicht signifikanten Anstieg des Serumgastrin- oder BAO-Wertes.
Diese schützenden Wirkungen wurden von einem allmählichen Anstieg des Melatoninspiegels im Plasma begleitet, was darauf hindeutet, dass topisches Melatonin eine lokale Schutzwirkung auf die Magenschleimhaut ausübt und nach seiner Aufnahme aus dem Darm über den Kreislauf wirkt. Die Ergebnisse unserer Studie zeigen, dass Melatonin eine Rolle bei der Verbesserung von GERD spielt, wie bei Patienten, die 8 Wochen lang mit Melatonin behandelt wurden, und bei Patienten, die 4 Wochen lang mit Melatonin und Omeprazol behandelt wurden, festgestellt wurde. Omeprazol allein hat eine bessere Wirkung auf den Säuregehalt des Magens als Melatonin allein, da die klinische Verbesserung in der vierten Woche der Behandlung mit Omeprazol begann und in der achten Woche abgeschlossen war. Bei Melatonin allein hingegen setzte die Verbesserung bereits in der vierten Woche ein und war in der achten Behandlungswoche abgeschlossen, aber es war deutlich weniger wirksam als Omeprazol. Es wurde festgestellt, dass Melatonin die klinische und endoskopische Verbesserung beschleunigt, wenn es mit Omeprazol kombiniert wird, da die Verbesserung bei der Kombinationstherapie nach kürzerer Zeit (in der vierten Woche) abgeschlossen war und der Serumgastrinspiegel nicht weiter anstieg. Unsere Ergebnisse stimmten mit denen von Bandyopadhyay et al. überein, die feststellten, dass Melatonin Magenschäden verhinderte. Im Vergleich zu bereits auf dem Markt befindlichen Medikamenten gegen Magengeschwüre wie Ranitidin und Omeprazol erwies sich Melatonin als wirksamer als Ranitidin, aber weniger wirksam als Omeprazol bei der Verhinderung von Stressgeschwüren. Sie wiesen auch nach, dass die gleichzeitige Behandlung von GERD mit Melatonin in einer niedrigen Dosis die Wirksamkeit von Omeprazol bei der Vorbeugung stressbedingter Läsionen synergistisch erhöht. Dies könnte wichtig sein, da die Verabreichung von Omeprazol in niedrigeren Dosen die Schwere der Nebenwirkungen verringern würde. Rieter et al. berichteten, dass Melatonin in Kombination mit anderen Medikamenten gegen Magengeschwüre wie Omeprazol eine positive Wirkung hat, da es die heilende Wirkung von Omeprazol beschleunigt und die Dauer der Behandlung verkürzt. Melatonin reduziert also die Nebenwirkungen und erhöht die Wirksamkeit von Omeprazol.