Sehr geehrte Redaktion,
Unsere Gruppe und andere haben präklinische in vitro- und in vivo-Modelle verwendet, die den potenziellen therapeutischen Nutzen von PPARβ/δ als Angriffspunkt bei der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) hervorheben. Selektive Agonisten von PPARβ/δ hemmen das Wachstum von Fibroblasten und pulmonalarteriellen glatten Muskelzellen und verhindern eine Rechtsherzhypertrophie in Rattenmodellen von PAH. In einer weiteren Arbeit, die in Pulmonary Circulation veröffentlicht wurde, wurden das transkriptomische Profil und die Signalwege, die mit der Aktivierung von PPARβ/δ verbunden sind, in einem Modell mit Pulmonalarterienbanding und Rechtsherzhypertrophie nachgewiesen.1 Diese Ergebnisse und die Tatsache, dass die Steigerung von PPARβ/δ mit einer verbesserten Ausdauerleistungsfähigkeit verbunden ist2 , unterstützen die Idee, dass Medikamente, die auf diesen Signalweg einwirken, bei PAH von Nutzen sein könnten. Es gibt jedoch Anlass zur Sorge in Bezug auf mindestens ein Medikament, das PPARβ/δ aktiviert, nämlich GW501516, das von GlaxoSmithKline plc (GSK) in den frühen 2000er Jahren entwickelt wurde. Trotz dieser Bedenken und obwohl sie beim Menschen nicht bestätigt wurden, hat sich nach der Veröffentlichung von Studien über Ausdauertraining bei Nagetieren ein bedeutender Untergrundmarkt für das nicht zugelassene GW501516 (auch als Endurobol oder Cardarine bezeichnet) entwickelt, um die menschliche sportliche Leistung zu steigern.
PPARβ/δ-Agonisten, darunter auch GW501516, wurden zur Behandlung von Hyperlipidämie und anderen kardiovaskulären Erkrankungen entwickelt; eine Reihe von klinischen Studien wurden auf clinicaltrials.gov registriert (NCT00388180, NCT00318617, NCT00158899, NCT00841217). Zwar liegen keine klinischen Langzeitdaten vor, doch verbesserte GW501516 in Kurzzeitstudien am Menschen die Lipidprofile.3-5 Es sind jedoch Sicherheitsbedenken gegen GW501516 und möglicherweise andere Arzneimittel dieser Klasse aufgekommen. Von besonderer Bedeutung sind zwei Abstracts von GSK, die zeigen, dass GW501516 bei Ratten6 und Mäusen7 nach einer 104-wöchigen Verabreichung Krebs verursacht. Obwohl keine dieser Studien als vollständige, von Experten begutachtete Arbeiten veröffentlicht wurde, waren diese Abstracts sehr einflussreich. Die Phase-4-Studie (NCT00841217) wurde gestoppt und die Welt-Anti-Doping-Agentur8 sowie Health Canada9 gaben Warnungen aus, und zuletzt wurde GW501516 im April 2018 in Australien als giftige Substanz eingestuft.10 Die genaue Rolle von PPARβ/δ bei Krebs, insbesondere beim Menschen, bleibt jedoch unklar, da immer wieder Berichte auftauchen, die zeigen, dass Agonisten verschiedene Krebsarten entweder verstärken oder davor schützen können.11
Trotz dieser Kontroversen bleibt PPARβ/δ ein potenziell wichtiges therapeutisches Ziel für die zukünftige Behandlung von PAH. Nun müssen weitere Forschungsarbeiten durchgeführt werden, um die karzinogenen (und anderen) Nebenwirkungen von Medikamenten, die PPARβ/δ aktivieren, vollständig zu verstehen, bevor sie in Therapien zur Behandlung langfristiger chronischer Krankheiten wie PAH umgesetzt werden können. Sobald die schädlichen Wege von den schützenden Wegen unterschieden werden können, wäre es von großem Interesse zu untersuchen, ob es selektive Modulatoren gibt oder ob sie entwickelt werden könnten, die spezifisch auf PAH abzielen und gleichzeitig jegliche prokarzinogene Aktivität verschonen.