Abstract
P>Pesquisadores têm sugerido que o destino de uma frente de onda induzida pelo choque na borda de um “ânodo virtual” (uma região hiperpolarizada pelo choque) é um fator chave que determina o sucesso ou fracasso durante a desfibrilação do coração. Neste artigo, usamos um modelo simples de computador unidimensional para examinar a velocidade de propagação através de uma região hiperpolarizada. Nosso objetivo é testar a hipótese de que a propagação rápida através de um ânodo virtual pode causar falha de propagação na borda do ânodo virtual. Os cálculos apoiam esta hipótese e sugerem que a constante de tempo da porta de inativação do sódio é um parâmetro importante. Estes resultados podem ser significativos na compreensão do mecanismo do limite superior de vulnerabilidade.
1. Introdução
Nos Estados Unidos, centenas de milhares de pessoas morrem anualmente de morte súbita cardíaca, sendo que a grande maioria dessas mortes é causada por fibrilação ventricular. Se seu coração começa a fibrilar, você sobreviverá apenas alguns minutos, a menos que seja ressuscitado por um forte choque elétrico: a desfibrilação. A indústria de dispositivos médicos é um negócio multibilionário, mas os desfibriladores são projetados empiricamente. Até termos um entendimento completo da desfibrilação, não podemos projetar desfibriladores a partir dos primeiros princípios.
Os cientistas estudam a desfibrilação usando várias ferramentas e de uma variedade de perspectivas . Dois desenvolvimentos nas últimas décadas são particularmente importantes. O primeiro foi a descoberta por Fabiato et al. do “limite superior de vulnerabilidade” (ULV). Um choque fraco não induzirá a reentrada no coração. Um choque mais forte cronometrado durante o “período vulnerável” pode iniciar a reentrada, que muitas vezes se decompõe em fibrilação. Surpreendentemente, um choque ainda mais forte não produz a reentrada. O VMI é definido como o choque mais forte que provoca a reentrada e é muitas vezes semelhante ao limiar de desfibrilação. Uma hipótese é que um choque de desfibrilação bem sucedido não só deve parar a fibrilação pré-existente, mas também não deve reinduzir a fibrilação pelo mecanismo para iniciar a reentrada usando um choque mais fraco que o VLU . Esta hipótese de limite superior de vulnerabilidade foi testada e refinada nos laboratórios de Ideker e Chen e tem muito suporte experimental .
O segundo avanço foi a hipótese do eletrodo virtual . Em 1998, Efimov et al. introduziram o conceito de uma “singularidade de fase induzida por eletrodos virtuais”. A hiperpolarização induzida por choque deexcita o tecido cardíaco, criando uma região excitável através da qual as frentes de onda podem se propagar, um “ânodo virtual”. Após o choque, uma interação eletrotônica na fronteira entre tecido despolarizado e hiperpolarizado desencadeia uma frente de onda, “excitação de ruptura” , que só pode se propagar em uma direção na região excitável recentemente criada – resultando na formação de uma singularidade de fase e de um circuito reentrante.
Como a hipótese da singularidade de fase induzida por eletrodos virtuais explica o ULV? Vários pesquisadores têm sugerido um mecanismo: um choque forte causa rápida propagação através do tecido hiperpolarizado, de modo que, quando a frente de onda atinge a borda do ânodo virtual, o tecido circundante ainda não recuperou a excitabilidade e a frente de onda morre. Um choque mais fraco faz com que a frente de onda se propague através do ânodo virtual mais lentamente, proporcionando tempo suficiente para que o tecido circundante se recupere. Cheng et al. descobriram que a velocidade da frente de onda pós-choque dependia da magnitude da hiperpolarização no final do choque e que a reentrada ocorria apenas quando essa velocidade era lenta. Banville et al. observaram resultados similares em seus experimentos, e Rodríguez e Trayanova previram comportamento análogo usando simulações numéricas de coração inteiro.
Estes resultados sugerem que a velocidade da frente de onda induzida pelo choque é crucial para determinar se a reentrada se desenvolve. Neste trabalho, usamos um modelo simples de computador unidimensional para examinar a velocidade de propagação através de uma região hiperpolarizada. Nosso objetivo é testar a hipótese de que a propagação rápida através de um ânodo virtual pode fazer com que a propagação falhe na borda do ânodo virtual.
2. Métodos
Consideramos um filamento unidimensional de tecido cardíaco governado pelo cabo equation𝐶𝜕𝑉𝜕𝑡=𝐽stim-𝐽mem+𝑔𝑖𝑔𝑒𝛽𝑔𝑖+𝑔𝑒𝜕2𝑉𝜕𝑥2,(1) onde 𝑉 é o potencial transmembrana, 𝐽mem é a corrente de membrana, 𝐽stim é uma corrente de estímulo de membrana aplicada, 𝐶 é a capacitância de membrana (0.01 F/m2), 𝑔𝑖 e 𝑔𝑒 são as condutividades intercelulares e extracelulares (cada 0,186 S/m), e 𝛽 é a relação superfície/volume (0,3 μm-1). Na nossa simulação numérica, aproximamos as derivadas como diferenças finitas usando um método explícito 𝑉(𝑡+Δ𝑡,𝑥)-𝑉(𝑡,𝑥)=1Δ𝑡𝐶𝐽stim-𝐽mem+𝑔𝑖𝑔𝑒𝛽𝑔𝑖+𝑔𝑒×𝑉(𝑡,𝑥+Δ𝑥)-2𝑉(𝑡,𝑥)+𝑉(𝑡,𝑥-Δ𝑥)Δ𝑥2.(2) A tensão inicial é o potencial de repouso, 𝑉rest=-84,6 mV. O cordão tem 20 mm de comprimento e é selado nas extremidades. A etapa de espaço Δ𝑥 é de 0,1 mm, e a etapa de tempo Δ𝑡 é de 0,005 ms.
A corrente de membrana é calculada utilizando o modelo Beeler-Reuter , que consiste em quatro termos: 𝐽Na, 𝐽𝑠, 𝐽K1, e 𝐽𝑥1. As correntes de potássio 𝐽𝑥1 e 𝐽K1 são ambas dependentes da tensão, e 𝐽𝑥1 é também dependente do tempo. 𝐽Na e 𝐽𝑠 são as correntes de sódio e cálcio, onde a corrente de sódio é a principal responsável pela elevação do potencial de ação. O modelo contém oito variáveis: 𝑉, a concentração intracelular de cálcio, e seis portões de canal iônico: 𝑚, ℎ, 𝑗 (corrente de sódio), 𝑓, 𝑑 (corrente de cálcio), e 𝑥1 (corrente de potássio).
No modelo Beeler-Reuter, uma forte hiperpolarização causa instabilidades devido à natureza exponencial de 𝐽K1 e 𝐽𝑥1. Para evitar este problema, assumimos que para 𝑉<-110 mV as correntes 𝐽K1 e 𝐽𝑥1 são funções lineares de tensão :𝐽K1=-0.07656+5.329(𝑉+0.110),𝐽𝑥1=-0.11776+6.441(𝑉+0.110),(3) onde 𝐽K1 e 𝐽𝑥1 estão em A/m2, 𝑉 está em volts, e 𝐽𝑥1 é usado no cálculo de 𝐽𝑥1 multiplicando-o pela variável gate 𝑥1. Além disso, estímulos fortes podem fazer com que se tornem negativos. Para corrigir este problema, requeremos que > 0 . Finalmente, instabilidades surgem devido à resposta rápida das portas de canal iônico (particularmente a porta 𝑚) em grandes polarizações. Os portões devem permanecer entre zero e um, mas às vezes se desviam desse intervalo quando sua constante de tempo cai abaixo da etapa de tempo Δ𝑡. Para evitar que isso aconteça, exigimos que todas as constantes de tempo sejam maiores ou iguais a Δ𝑡 .
Para determinar as condições iniciais, fizemos uma simulação suficientemente longa para garantir que 𝑉, e todas as portas atingissem seus valores de repouso em estado estável. Em todas as outras simulações, aplicamos um estímulo S1 de 5 ms de duração ao tecido em repouso a partir de 𝑡=0. O estímulo S1 𝐽stim=𝐽depol despolariza o tecido mais à esquerda – 1 mm (0<<1 mm). Simultaneamente, os próximos 9 mm (1mm<<10 mm) é hiperpolarizado usando uma corrente 𝐽stim=𝐽hyper, with𝐽hyper𝐽=-depol𝛼,(4) onde 𝛼=9. Esta região hiperpolarizada simula o “ânodo virtual” observado durante a estimulação cardíaca unipolar e encontrado nos experimentos de Efimov et al. A região 10mm<<20 mm não é estimulada (𝐽stim=0). O limiar de estímulo para o tecido em repouso é 𝐽depol=0,0633 A/m2. Para todas as simulações além daquelas para encontrar o limiar de repouso, fixamos S1 como o dobro do limiar, 𝐽depol=0.127 A/m2.
O primeiro estímulo cria um potencial de acção que se propaga para baixo do cordão. Aplicamos um segundo estímulo de 5ms, S2, começando no momento 𝑡2 próximo ao final do período refratário do potencial de ação S1. Novamente, a região 0<<1 mm é despolarizada, e a região 1mm<<10 mm é hiperpolarizada, com a corrente de estímulo à despolarização nove vezes mais forte que a corrente de estímulo à hiperpolarização. Em simulações usando uma taxa de estimulação mais alta, dez estímulos S1 são aplicados a cada 400 ms, seguidos por S2. Em uma simulação, S1 é uniforme (𝐽stim=𝐽depol sobre todo o cordão 0<<20 mm), mas S2 é como descrito anteriormente.
A velocidade de propagação 𝑢 é determinada encontrando o tempo 𝑡max quando 𝑑𝑉/𝑑𝑡 é máximo (durante o upstroke) para cada ponto 𝑥 e depois calculating𝑢(𝑥)=2Δ𝑥𝑡max(𝑥+Δ𝑥)-𝑡max.(𝑥-Δ𝑥)(5) Ao encontrarmos os tempos com o máximo 𝑑𝑉/𝑑𝑡, ignoramos os primeiros 5 ms após o fim do estímulo S2, e não consideramos os tempos em que o potencial está abaixo de -60 mV, porque nestes momentos um grande 𝑑𝑉/𝑑𝑡 é normalmente causado pela recuperação da hiperpolarização e não por um potencial de ação propagadora.
3. Resultados
Figure 1 mostra a curva força-intervalo para o estímulo S2. Após cerca de 320 ms, a curva é quase plana e aproxima-se do limiar de repouso do tecido. Para tempos anteriores, o limiar de estímulo é maior, refletindo a refratariedade a partir do potencial de ação S1.
O destino do potencial de ação S2 é mostrado junto com a curva de força-intervalo na Figura 2, para estímulos muito mais fortes. O eixo vertical indica a força do estímulo dividida pela força de limiar para o tecido em repouso, e o gráfico mostra forças S2 até 50 vezes o limiar. O vermelho indica que o estímulo S2 não disparou um potencial de ação. Azul indica que um potencial de ação se propagou através de todo o cordão (para 𝑥=20 mm). De particular interesse é a região correspondente aos estímulos fortes e intervalos curtos (roxo), quando o potencial de ação S2 se propagou até a borda do ânodo virtual (𝑥=10 mm) e depois morreu. Se tomarmos nosso critério para uma resposta “bem sucedida” ao estímulo S2 como propagação até a borda direita do cordão, então para muitos intervalos há uma gama de forças de estímulo que são bem sucedidas, e os estímulos fora desta gama (tanto mais altos quanto mais baixos) falham. Por exemplo, em um intervalo de 300 ms, o estímulo S2 tem sucesso em um intervalo de cerca de 8 a 20 vezes o limiar.
O comportamento em função da força do estímulo S2 e do intervalo S1-S2. Azul indica que o potencial de ação S2 se propagou através de toda a faixa de 20 mm, roxo indica que o potencial de ação S2 se propagou cerca da metade (até a borda da região hiperpolarizada) e depois morreu, e vermelho indica que o estímulo S2 não conseguiu excitar um potencial de ação. Os pontos A, B, C e D correspondem às quatro simulações mostradas com mais detalhes na Figura 3.
Para entender melhor o destino do potencial de ação S2, plotamos 𝑉 versus 𝑥 em várias vezes na Figura 3, correspondendo aos quatro pontos A, B, C e D na Figura 2. Na Figura 3(a), o estímulo S2 é aplicado em 𝑡2=285 ms e tem uma força de 13 vezes o limiar. A curva superior é traçada em 𝑡=295 ms, logo após o término do estímulo S2. A grande despolarização à esquerda é causada diretamente pelo estímulo, assim como a hiperpolarização mais fraca na faixa de 1mm<<10 mm. Em momentos posteriores, a despolarização à esquerda morre sem excitar um potencial de ação (o tecido era refratário), um comportamento correspondente à região vermelha na Figura 2. Na Figura 3(b), o estímulo é ligeiramente mais forte (14 vezes o limiar), e um potencial de ação é excitado (ver 𝑡=325 ms), mas não se propaga muito além de 𝑥=10 mm, um exemplo da região púrpura na Figura 2. Na Figura 3(c), o estímulo S2 (13 vezes o limiar) é aplicado ligeiramente mais tarde (𝑡2=290 ms), e o potencial de ação se propaga com sucesso através de toda a faixa, correspondendo à região azul na Figura 2. Um pequeno aumento na força do estímulo (14 vezes o limiar) ao mesmo tempo (𝑡2=290 ms), mostrado na Figura 3(d), resulta em uma falha de propagação na borda do ânodo virtual.
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Figure 3 levanta uma questão interessante: por que o potencial de ação S2 se propagou com sucesso até o fim da cadeia em alguns casos mas morreu na borda do ânodo virtual em outros, um comportamento correspondente ao limite que divide as regiões azul e púrpura na Figura 2? Uma mudança na refratariedade S1 tem um papel importante, pois o limite depende do intervalo. Entretanto, mesmo em um intervalo fixo aumentando a força do estímulo S2 pode fazer com que a propagação falhe. A fim de explorar o mecanismo subjacente a este comportamento, examinamos a velocidade de propagação em função da posição.
Na Figura 4(a), o estímulo S2 do subthreshold falha em excitar um potencial de ação, portanto a velocidade é zero exceto perto da borda esquerda, onde a difusão da despolarização causada pelo estímulo mascara como propagação. Em cada um dos outros três casos (Figuras 4(b)-4(d)), a velocidade na região hiperpolarizada é de cerca de 0,21 m/s (exceto para um transiente inicial associado ao estímulo). A frente de onda abranda perto da borda do ânodo virtual (𝑥=10 mm) e depois morre ali (Figuras 4(b) e 4(d)) ou se propaga com sucesso através da região lenta e depois recupera sua velocidade (Figura 4(c)). Entretanto, não há uma diferença óbvia da velocidade de propagação dentro do ânodo virtual entre as duas simulações usando um estímulo S2 em 𝑡2=290 ms (Figuras 4(c) e 4(d)).
(a) S2 of 13x threshold at 285 ms
(b) S2 of 14x threshold at 285 ms
(c) S2 of 13x threshold at 290 ms
(d) S2 of 14x threshold at 290 ms
(a) S2 of 13x threshold at 285 ms
(b) S2 of 14x threshold at 285 ms
(c) S2 of 13x threshold at 290 ms
(d) S2 of 14x threshold at 290 ms
Calculated action potential speed as a function of position, for the simulations shown in Figure 3.
Porque os estímulos utilizados nas Figuras 3 e 4 são tão semelhantes, é difícil detectar qualquer diferença na velocidade máxima através da região hiperpolarizada (todos são cerca de 0,21 a 0,22 m/s). Para esclarecer a relação entre a força do estímulo e a velocidade de propagação, comparamos as velocidades para três forças de estímulo S2 muito diferentes (Figura 5(a)). Todos os três potenciais de ação S2 têm velocidades mais lentas que a velocidade do potencial de ação S1, que viajou cerca de 0,25 a 0,26 m/s. Na verdade, mesmo para estímulos muito fortes (50-100 vezes o limiar de repouso), a velocidade de propagação de S2 através do tecido hiperpolarizado nunca se eleva acima de 0,26 m/s. Portanto, é incorreto dizer que a hiperpolarização tem uma propagação através do ânodo virtual em comparação com a velocidade do potencial de ação do S1. Entretanto, o grau de desaceleração no ânodo virtual causado pela refratariedade S1 é reduzido à medida que a força do estímulo S2 aumenta.
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(a) Velocidade de propagação e (b) hora de chegada, para um estímulo S2 aplicado em 𝑡2=300 ms com uma força S2 de 10 (cinza), 20 (verde), e 30 (vermelho) vezes o limiar. A velocidade e o tempo de chegada do potencial de ação S1 (azul) são mostrados para comparação.
Outra característica interessante da Figura 5(a) é a diferença entre a velocidade da frente de onda S2 dentro do ânodo virtual e na sua borda. Em 10 vezes a propagação do limiar é significativamente retardada no ânodo virtual, mas a retardação adicional na borda do ânodo virtual não é grande. Por outro lado, a 20 vezes a propagação do limiar no ânodo virtual é um pouco mais rápida do que para o estímulo S2 mais fraco, mas a desaceleração na borda do ânodo virtual é bastante dramática. Para 30 vezes o limiar, a velocidade dentro do ânodo virtual é ainda maior, de modo que é apenas ligeiramente mais lenta do que o potencial de ação S1, mas a desaceleração na borda do ânodo virtual é tão marcada que a propagação falha. Assim, o aumento da força do estímulo S2 causa dois efeitos concorrentes: aumenta a velocidade dentro do ânodo virtual, mas a diminui na borda.
Para determinar qual desses efeitos é dominante, a Figura 5(b) mostra o tempo de chegada do potencial de ação em função da distância. Neste gráfico, uma velocidade mais lenta corresponde a um declive mais acentuado. Claramente o aumento da velocidade através do ânodo virtual é o efeito mais importante, pois resulta em um tempo de chegada mais curto para estímulos fortes. Outro fator pode ser o local onde se origina o potencial de ação. Para choques S2 mais fortes o potencial de ação começa em valores maiores de 𝑥, obtendo essencialmente uma “vantagem” em sua corrida através do ânodo virtual (isto é às vezes chamado de efeito “cátodo virtual”). A hora de chegada da frente da onda S2 à borda do ânodo virtual é o fator crucial e é determinada tanto pela velocidade quanto pela origem do potencial de ação. Quando o tempo de chegada é atrasado o suficiente para que o tecido ao redor tenha tempo de recuperar a excitabilidade, o sucesso da propagação é mais provável.
Se a recuperação da excitabilidade é de fato a chave para o sucesso da propagação, devemos ver diferenças na inativação do canal de sódio (a principal influência sobre a excitabilidade), já que variamos a força do estímulo S2. No modelo Beeler-Reuter , o canal de sódio tem duas portas de inativação -COPY16 e 𝑗 – com propriedades similares, exceto que 𝑗 tem uma constante de tempo mais lenta do que ℎ. A Figura 6 mostra 𝑉, ℎ, e 𝑗 como funções de posição para vários tempos. Para as três forças de estímulo S2 que examinamos, a hiperpolarização do ânodo virtual é suficiente para abrir completamente ℎ (𝑥<10 mm, 𝑡=305 ms, apenas no final do choque S2), e permanece aberta até que o potencial de ação S2 passe (𝑡=330 ms). Na região fora do ânodo virtual (10mm<<20 mm) ℎ é fechado durante e imediatamente após o choque (𝑡=305, 330 ms); o tecido é refratário do potencial de ação S1, e o estímulo S2 tem pouco efeito. Apenas em cerca de 𝑡=355 ms esta região começa a recuperar a excitabilidade. A diferença dramática na força do estímulo S2 das três simulações da Figura 6 resulta em apenas pequenas diferenças no portal ℎ no ânodo virtual (𝑡=305 ms). Entretanto, devido à sua constante de tempo mais longa, a hiperpolarização no ânodo virtual não é suficiente para conduzir a lenta porta de inativação do sódio, 𝑗, completamente aberta. Ao invés disso, seu valor no ânodo virtual depende fortemente do estímulo S2. Assim, a excitabilidade do tecido no ânodo virtual é maior para estímulos S2 mais fortes (há um valor maior de 𝑗 em 𝑡=305 ms, 𝑥< 10 mm). Para ver isto mais claramente, compare o traço 𝑗 (curva verde) nos painéis superiores (𝑡=305 ms) para cada uma das três colunas (para estímulos S2 de 10, 20, e 30 vezes o limiar) da Figura 6. O ponto chave é que o valor de 𝑗 no ânodo virtual (por exemplo, veja 𝑥=5 mm) aumenta conforme o estímulo S2 aumenta, de 𝑗=0,3 para 10 vezes limiar, para 𝑗=0,5 para 20 vezes limiar, para 𝑗=0,7 para 30 vezes limiar (veja as setas na Figura 6). A velocidade de propagação é portanto mais rápida para estímulos fortes; a 330 ms o potencial de ação para o estímulo de 10x já atingiu cerca de 𝑥=5,8 mm, enquanto para o estímulo de 30x já atingiu 𝑥=7,2 mm. Em 𝑡=355 ms, quando a frente de onda S2 iniciada pelos choques fracos (Figuras 6(a) e 6(b)) alcança a borda do ânodo virtual, o tecido adjacente ao ânodo virtual (cerca de 𝑥=11 mm) recuperou a excitabilidade o suficiente para suportar a propagação. Para um choque forte (Figura 6(c)) a frente de onda chegou antes de 355 ms, falhou na borda do ânodo virtual, e no quadro 𝑡=355 ms a frente de onda já começou a decair. Os gráficos de 𝑡=380 ms mostram uma propagação bem sucedida além da borda do ânodo virtual nas Figuras 6(a) e 6(b) e uma falha na Figura 6(c).
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A voltagem 𝑉 (azul) e as portas de inativação do canal de sódio ℎ (vermelho) e 𝑗 (verde) como funções da posição 𝑥, para os tempos indicados na parte superior de cada moldura (em ms). O estímulo S2 é aplicado em 𝑡2=300 ms e tem uma força de (a) 10, (b) 20, e (c) 30 vezes o limiar.
Para determinar se a taxa de estimulação S1 tem alguma influência nos resultados, repetimos nossas simulações usando dez estímulos de estimulação S1 cada um separado por 400 ms. Os resultados são qualitativamente os mesmos, embora o comportamento do intervalo de força da Figura 2 seja deslocado para intervalos menores em cerca de 40 ms. Esta observação é consistente com os resultados de Bennett e Roth , que constataram que a curva de força-intervalo para uma situação semelhante não foi alterada, exceto por uma mudança para intervalos menores quando a taxa de estimulação S1 foi aumentada. Também realizamos simulações nas quais S1 é entregue ao longo de todo o cordão simultaneamente (com S2 inalterado em relação ao descrito anteriormente). Mais uma vez, os resultados qualitativos não são alterados pela eliminação do gradiente refratário S1, mas quantitativamente a curva de força-intervalo muda para intervalos menores, refletindo o tempo de propagação através do ânodo virtual (cerca de 40 ms). Isto é consistente com estudos anteriores de reentrada induzida por eletrodos virtuais, nos quais a localização e polaridade do circuito reentrante S2 era quase independente do gradiente refratário S1 .
4. Discussão
Nossas simulações suportam a hipótese de que a velocidade de propagação através do ânodo virtual é um fator chave para o sucesso da propagação. Se a velocidade é lenta (porque o choque S2 não restaura completamente a excitabilidade do tecido), o tecido circundante que não é afetado pelo choque tem mais tempo para recuperar a excitabilidade, tornando possível a propagação do ânodo virtual para o tecido circundante. Um estímulo S2 mais forte aplicado ao tecido refratário leva a uma maior hiperpolarização, o que resulta em uma maior recuperação da excitabilidade, implicando em uma velocidade mais rápida, aumentando assim a probabilidade de falha de propagação na borda do ânodo virtual. Este comportamento é consistente com uma explicação anterior para o mecanismo do fenômeno “no-response” no tecido cardíaco, com sugestões anteriores para o mecanismo do VLU, e com cálculos que sugerem que “o destino da frente de onda de ruptura induzida pelo choque, ao atingir a borda do ânodo virtual, foi encontrado como a chave para a compreensão do VLU”.
As variações nas portas de inativação do sódio ℎ e 𝑗 influenciam a excitabilidade, explicam as diferenças de velocidade na Figura 4, e assim determinam o sucesso ou fracasso da propagação. No tecido em repouso normal, tanto ℎ como 𝑗 são quase um (isto pode não ser verdade para tecidos em que o potencial de repouso foi elevado, por exemplo, por potássio extracelular elevado). Assim, a excitabilidade do tecido hiperpolarizado após um choque S2 não pode ser maior do que a excitabilidade do tecido em repouso: a excitabilidade é maior quando tanto ℎ como 𝑗 são um só e não podem ser maiores. No entanto, quando o choque S2 é aplicado ao tecido refratário ou incompletamente recuperado – como muitas vezes presente na fenda excitável de um circuito reentrante – a força da hiperpolarização influencia o quão bem o estímulo pode forçar o tecido a recuperar da refratariedade. O principal fator parece ser a porta 𝑗, pois sua constante de tempo mais lenta não permite que o tecido recupere rapidamente a excitabilidade. Outras portas – como a porta de inativação da corrente de cálcio, 𝑓 – não mudam significativamente em resposta a uma hiperpolarização de 5 ms de comprimento por causa de sua constante de tempo lenta e, portanto, têm um papel menor na determinação da resposta do tecido à hiperpolarização. O estado do tecido antes do choque S2 (por exemplo, durante a estimulação rápida) também tem um papel na determinação da recuperação da excitabilidade.
Os cálculos aqui apresentados têm várias limitações. (1) O modelo é baseado em uma aproximação unidimensional do tecido cardíaco. Não podemos olhar a reentrada, que é inerentemente um evento bidimensional ou tridimensional, nestas simulações, portanto não podemos calcular diretamente o VPL. Além disso, outros fatores que influenciam a velocidade de propagação, como a curvatura frontal da onda, estão ausentes em nossos cálculos. No entanto, usando um modelo unidimensional simples, somos capazes de isolar e focar no mecanismo de recuperação da refracção sem factores adicionais de confusão, tais como a curvatura da frente de onda. O nosso modelo prevê um comportamento do tipo ULV sem curvatura frontal de onda, sugerindo que a curvatura não é um elemento essencial do mecanismo ULV. (2) O estado de preshock é muito mais simples do que a fibrilação, que não podemos modelar utilizando um cabo unidimensional. Entretanto, o comportamento em nossas simulações é qualitativamente semelhante quando usamos taxas de estimulação rápida S1, e quando S1 é uniforme em todo o tecido, sugerindo que nossas conclusões não são sensíveis ao estado de pré-choque do tecido. (3) O efeito do estímulo S2 é representado por uma distribuição artificial da corrente de membrana (fortemente despolarizante para 0<<1 mm e fracamente hiperpolarizante para 1mm<<10 mm, sem efeito para 10mm<<20 mm). Embora esta distribuição seja reminiscente da distribuição do choque observado por Efimov et al. , certamente não é equivalente à sua observação. Nosso objetivo é testar se um modelo extremamente simples e idealizado para um choque pode explicar o mecanismo do VUL. Embora nossos resultados sejam sugestivos, simulações adicionais usando um modelo mais realista são necessárias antes que qualquer conclusão final possa ser tirada. Fatores como o tamanho do ânodo virtual e a nitidez do gradiente entre regiões despolarizadas, hiperpolarizadas e não afetadas podem ser importantes. (4) O modelo Beeler-Reuter é usado para representar a cinética do canal iônico, ao invés de modelos mais modernos (por exemplo, ). Em particular, a representação do Beeler-Reuter das correntes de potássio e cálcio tem sido melhorada em modelos mais recentes. Estudos adicionais precisam ser realizados para ver se esses resultados se generalizam a outros modelos de membrana, particularmente aqueles com diferentes propriedades do canal de sódio. No entanto, nossos resultados sugerem que a constante de tempo da porta de inativação do canal de sódio pode ser importante para determinar como a hiperpolarização causa a propagação da frente de onda através do ânodo virtual. Fatores como drogas que influenciam essa constante de tempo podem desempenhar um papel fundamental na determinação do limite superior de vulnerabilidade e, portanto, do limiar de desfibrilação. Além disso, nossos resultados sugerem que o VUL pode ser sensível à duração do choque S2, pois aumentar a duração prolongaria o tempo disponível para que o choque removesse a inativação do canal de sódio e assim aumentar a excitabilidade no ânodo virtual, implicando que a frente de onda tem maior probabilidade de falhar na borda do ânodo virtual, correspondendo ao sucesso da desfibrilação.
Conhecimento
Esta pesquisa foi apoiada em parte por uma bolsa para pesquisa de graduação do Gabinete do Reitor da Universidade de Oakland.