Abstract
Kutatók szerint a “virtuális anód” (a sokk által hiperpolarizált régió) szélénél a sokk által kiváltott hullámfront sorsa kulcsfontosságú tényező, amely meghatározza a szív defibrillációjának sikerét vagy kudarcát. Ebben a tanulmányban egy egyszerű egydimenziós számítógépes modellt használunk a hiperpolarizált régión keresztül történő terjedési sebesség vizsgálatára. Célunk annak a hipotézisnek a tesztelése, hogy a virtuális anódon keresztül történő gyors terjedés a terjedés kudarcát okozhatja a virtuális anód szélénél. A számítások alátámasztják ezt a hipotézist, és arra utalnak, hogy a nátrium inaktivációs kapu időállandója fontos paraméter. Ezek az eredmények jelentősek lehetnek a sebezhetőség felső határának mechanizmusának megértésében.
1. Bevezetés
Az Egyesült Államokban évente több százezer ember hal meg hirtelen szívhalálban, és e halálesetek túlnyomó többségét kamrafibrilláció okozza. Ha a szíve fibrillálni kezd, csak néhány percig marad életben, hacsak nem élesztik újra erős áramütéssel: defibrillációval. Az orvostechnikai eszközök ipara több milliárd dolláros üzlet, a defibrillátorokat mégis empirikusan tervezik. Amíg nem rendelkezünk a defibrilláció teljes megértésével, addig nem tervezhetünk defibrillátorokat az első elvekből kiindulva.
A tudósok különböző eszközökkel és különböző nézőpontokból tanulmányozzák a defibrillációt . Az elmúlt évtizedek két fejleménye különösen fontos. Az első a Fabiato et al. által felfedezett “felső sebezhetőségi határ” (ULV) volt. Egy gyenge sokk nem idéz elő reentry-t a szívben. Egy erősebb, a “sebezhető időszak” idejére időzített sokk újra belépést indíthat el, amely gyakran fibrillációba torkollik. Meglepő módon egy még erősebb sokk nem okoz reentry-t. Az ULV-t úgy határozzák meg, mint a legerősebb sokk, amely reentry-t okoz, és gyakran hasonló a defibrillációs küszöbértékhez . Az egyik hipotézis szerint a sikeres defibrillációs sokknak nemcsak a már meglévő fibrillációt kell megállítania, hanem az ULV-nél gyengébb sokk alkalmazásával a reentryt kiváltó mechanizmus révén nem szabad újra fibrillációt előidéznie. A sebezhetőség e felső határának hipotézisét Ideker és Chen laboratóriumaiban tesztelték és finomították, és nagy kísérleti támogatással rendelkezik .
A második előrelépés a virtuális elektróda hipotézis volt . Efimov és társai 1998-ban bevezették a “virtuális elektróda által kiváltott fázisszingularitás” fogalmát. A sokk által kiváltott hiperpolarizáció deexcitálja a szívszövetet, létrehozva egy gerjeszthető régiót, amelyen keresztül a hullámfrontok terjedhetnek, egy “virtuális anódot”. A sokk után a depolarizált és a hiperpolarizált szövet közötti határon egy elektrotonikus kölcsönhatás egy hullámfrontot, “törésgerjesztést” indít el, amely csak egy irányban terjedhet az újonnan létrehozott gerjeszthető régióba – ami egy fázisszingularitás és egy reentráns áramkör kialakulását eredményezi.
Hogyan magyarázza a virtuális elektródák által kiváltott fázisszingularitás hipotézise az ULV-t? Több kutató javasolt egy mechanizmust: egy erős sokk gyors terjedést okoz a hiperpolarizált szöveten keresztül, így mire a hullámfront eléri a virtuális anód szélét, a környező szövet még nem nyerte vissza gerjeszthetőségét, és a hullámfront elhal. A gyengébb sokk hatására a hullámfront lassabban terjed a virtuális anódon keresztül, így elegendő idő áll rendelkezésre a környező szövetek regenerálódásához. Cheng és munkatársai megállapították, hogy a sokk utáni hullámfront sebessége a sokk végén bekövetkező hiperpolarizáció nagyságától függ, és hogy a reentry csak akkor következett be, ha ez a sebesség lassú volt. Banville és munkatársai hasonló eredményeket figyeltek meg kísérleteikben, Rodríguez és Trayanova pedig analóg viselkedést jósoltak egész szívre kiterjedő numerikus szimulációkkal.
Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a sokk által kiváltott hullámfront sebessége döntő fontosságú annak meghatározásában, hogy kialakul-e reentry. Ebben a tanulmányban egy egyszerű, egydimenziós számítógépes modellt használunk a terjedési sebesség vizsgálatára egy hiperpolarizált területen keresztül. Célunk annak a hipotézisnek a tesztelése, hogy a gyors terjedés egy virtuális anódon keresztül a terjedés meghiúsulását okozhatja a virtuális anód szélénél.
2. Módszerek
Egy egydimenziós szívszöveti szálat tekintünk, amelyet a kábelegyenlet𝐶𝜕𝑉𝜕𝑡=𝐽stim-𝐽mem+𝑔𝑖𝑔𝑒𝛽𝑔𝑖+𝑔𝑒𝜕2𝑉𝜕𝑥2 szabályoz,(1) ahol 𝑉 a transzmembrán potenciál, 𝐽mem a membránáram, 𝐽stim egy alkalmazott membrán ingeráram, 𝐶 a membránkapacitás (0.01 F/m2), 𝑔𝑖 és 𝑔𝑒 az intercelluláris és extracelluláris vezetőképesség (egyenként 0,186 S/m), 𝛽 pedig a felület-térfogat arány (0,3 μm-1). Numerikus szimulációnkban a deriváltakat véges differenciaként közelítjük explicit módszerrel 𝑉(𝑡+Δ𝑡,𝑥)-𝑉(𝑡,𝑥)=1Δ𝑡𝐶𝐽stim-𝐽mem+𝑔𝑖𝑔𝑒𝛽𝑔𝑖+𝑔𝑒×𝑉(𝑡,𝑥+Δ𝑥)-2𝑉(𝑡,𝑥)+𝑉(𝑡,𝑥-Δ𝑥)Δ𝑥2.(2) A kiindulási feszültség a nyugalmi potenciál, 𝑉rest=-84,6 mV. A szál 20 mm hosszú, és a végeinél le van zárva. A térbeli lépés Δ𝑥 0,1 mm, az időbeli lépés Δ𝑡 pedig 0,005 ms.
A membránáram számítása a Beeler-Reuter-modell segítségével történik , amely négy kifejezésből áll: 𝐽Na, 𝐽𝑠, 𝐽K1 és 𝐽𝑥1. A káliumáramok 𝐽𝑥1 és 𝐽K1 egyaránt feszültségfüggőek, és 𝐽𝑥1 is időfüggő. Az 𝐽Na és 𝐽𝑠 a nátrium- és kalciumáramok, ahol a nátriumáram elsősorban az akciós potenciál felfelé irányuló ütéséért felelős. A modell nyolc változót tartalmaz: 𝑉, az intracelluláris kalciumkoncentrációt , és hat ioncsatorna kaput: 𝑚, ℎ, 𝑗 (nátriumáram), 𝑓, 𝑑 (kalciumáram) és 𝑥1 (káliumáram).
A Beeler-Reuter-modellben az erős hiperpolarizáció instabilitást okoz a 𝐽K1 és 𝐽𝑥1 exponenciális jellege miatt. E probléma elkerülése érdekében feltételezzük, hogy 𝑉<-110 mV esetén az 𝐽K1 és 𝐽𝑥1 áramok a feszültség lineáris függvényei :𝐽K1=-0,07656+5,329(𝑉+0,110),𝐽𝑥1=-0.11776+6,441(𝑉+0,110),(3) ahol 𝐽K1 és 𝐽𝑥1 A/m2-ben, 𝑉 voltban, 𝐽𝑥1 pedig a kapuváltozó 𝑥1-vel való megszorzása révén kerül felhasználásra 𝐽𝑥1 számításánál. Ezenkívül erős ingerek hatására negatívvá válhat. E probléma megoldásához megköveteljük, hogy > 0 . Végül instabilitások keletkeznek az ioncsatorna kapuk (különösen a 𝑚 kapu) gyors reakciója miatt nagy polarizációk esetén. A kapuknak nulla és egy között kellene maradniuk, de néha eltérnek ettől a tartománytól, amikor időállandójuk a Δ𝑡 időlépés alá esik. Hogy ez ne történhessen meg, megköveteljük, hogy minden időállandó nagyobb vagy egyenlő legyen, mint Δ𝑡 .
A kezdeti feltételek meghatározásához elég hosszú szimulációt futtattunk, hogy 𝑉, , és minden kapu elérje az állandósult nyugalmi értékét. Az összes többi szimulációban 5 ms időtartamú S1 stimulust alkalmazunk a nyugalmi szövetre, amely 𝑡=0-nál kezdődik. Az S1 stimulus 𝐽stim=𝐽depol depolarizálja a szövet bal szélső 1 mm-es részét (0<<1 mm). Ezzel egyidejűleg a következő 9 mm-t (1 mm<<10 mm) hiperpolarizáljuk 𝐽stim=𝐽hyper, with𝐽hyper𝐽=-depol𝛼,(4) ahol 𝛼=9. Ez a hiperpolarizált régió szimulálja az egypólusú szívstimuláció során megfigyelt és Efimov és társai kísérleteiben talált “virtuális anódot” . A 10mm<<20 mm-es régió nincs stimulálva (𝐽stim=0). A nyugalmi állapotban lévő szövetek stimulációs küszöbértéke 𝐽depol=0,0633 A/m2 . A nyugalmi küszöbértéket kereső szimulációkon kívül az S1-et a küszöbérték kétszereseként határozzuk meg, 𝐽depol=0,127 A/m2.
Az első ingerület akciós potenciált hoz létre, amely lefelé terjed a szálon. Egy második 5 ms-os ingerületet, S2-t alkalmazunk, amely 𝑡2 időpontban kezdődik, közel az S1 akciós potenciál refrakter periódusának végéhez. Ismét a 0<<1 mm-es régió depolarizálódik, és az 1mm<<10 mm-es régió hiperpolarizálódik, a depolarizációs ingeráram kilencszer olyan erős, mint a hiperpolarizációs ingeráram. A nagyobb ütemű pacingot alkalmazó szimulációkban 400 ms-onként tíz S1 ingerületet alkalmazunk, amelyet S2 követ. Az egyik szimulációban az S1 egyenletes (𝐽stim=𝐽depol a teljes 0<<20 mm-es szálon), de az S2 a korábban leírtak szerint.
A 𝑢 terjedési sebességet úgy határozzuk meg, hogy minden egyes 𝑥 pontra megkeressük az 𝑡max időpontot, amikor 𝑑𝑉/𝑑𝑡 maximális (a felütés során), majd kiszámítjuk𝑢(𝑥)=2Δ𝑥𝑡max(𝑥+Δ𝑥)-𝑡max.(𝑥-Δ𝑥)(5) A maximális 𝑑𝑉/𝑑𝑡 értékű időpontok megtalálásakor figyelmen kívül hagyjuk az S2 inger végét követő első 5 ms-ot, és nem vesszük figyelembe azokat az időpontokat, amikor a potenciál -60 mV alatt van, mert ilyenkor a nagy 𝑑𝑉/𝑑𝑡 értéket általában a hiperpolarizációból való felépülés okozza, és nem egy terjedő akciós potenciál.
3. Eredmények
Az 1. ábra az S2 ingerre vonatkozó erő-intervallum görbét mutatja. Körülbelül 320 ms után a görbe majdnem lapos, és megközelíti a nyugalmi szövet küszöbértékét. Korábbi időpontokban a küszöb inger magasabb, ami az S1 akciós potenciál refrakterességét tükrözi.
Erő-intervallum görbe: a terjedő akciós potenciál gerjesztéséhez szükséges minimális S2 ingererősség különböző S1-S2 intervallumok esetén.
A S2 akciós potenciál sorsa az erő-intervallum görbével együtt a 2. ábrán látható, sokkal erősebb ingerek esetén. A függőleges tengely az ingererősséget mutatja, osztva a nyugalmi szövetre vonatkozó küszöberősséggel, és az ábrán az S2 erősségeket a küszöbérték 50-szereséig ábrázoljuk. A piros szín azt jelzi, hogy az S2 inger nem váltott ki akciós potenciált. A kék azt jelzi, hogy akciós potenciál terjedt a teljes szálon (𝑥=20 mm-ig). Különösen érdekes az erős ingereknek és rövid intervallumoknak megfelelő régió (lila), amikor az S2 akciós potenciál a virtuális anód széléig terjedt (𝑥=10 mm), majd elhalt. Ha az S2 ingerre adott “sikeres” válaszra vonatkozó kritériumunkat úgy vesszük, hogy az egészen a szál jobb széléig terjed, akkor sok intervallum esetében az ingererősségeknek van egy olyan tartománya, amely sikeres, és az ezen a tartományon kívüli (akár nagyobb, akár kisebb) ingerek sikertelenek. Például 300 ms-os intervallum esetén az S2 inger a küszöbérték körülbelül 8 és 20-szorosának megfelelő tartományban sikeres.
A viselkedés az S2 ingererősség és az S1-S2 intervallum függvényében. A kék azt jelzi, hogy az S2 akciós potenciál a teljes 20 mm-es szálon átterjedt, a lila azt jelzi, hogy az S2 akciós potenciál körülbelül félúton (a hiperpolarizált régió széléig) terjedt, majd elhalt, a piros pedig azt, hogy az S2 inger nem gerjesztett akciós potenciált. Az A, B, C és D pontok a 3. ábrán részletesebben bemutatott négy szimulációnak felelnek meg.
Az S2 akciós potenciál sorsának jobb megértése érdekében a 3. ábrán több időpontban ábrázoljuk 𝑉 és 𝑥 függvényében, ami a 2. ábra négy A, B, C és D pontjának felel meg. A 3. a) ábrán az S2 inger 𝑡2=285 ms-nál kerül alkalmazásra, és erőssége a küszöbérték 13-szorosa. A felső görbe 𝑡=295 ms-nál rajzolódik ki, nem sokkal az S2 inger befejezése után. A bal oldali nagy depolarizációt közvetlenül az inger okozta, akárcsak az 1 mm<<10 mm tartományban lévő gyengébb hiperpolarizációt. Későbbi időpontokban a bal oldali depolarizáció akciós potenciál gerjesztése nélkül elhal (a szövet refrakter volt), ez a viselkedés megfelel a 2. ábrán látható piros régiónak. A 3. b) ábrán az inger valamivel erősebb (14-szeres küszöbérték), és akciós potenciál gerjesztődik (lásd 𝑡=325 ms), de nem terjed sokkal 𝑥=10 mm fölé, ami a 2. ábrán látható lila régiónak megfelelő példa. A 3. c) ábrán az S2 inger (13-szoros küszöbérték) valamivel később kerül alkalmazásra (𝑡2=290 ms), és az akciós potenciál sikeresen terjed a teljes szálon, ami megfelel a 2. ábrán látható kék régiónak. Az ingererősség kis mértékű növelése (küszöbérték 14-szerese) ugyanebben az időben (𝑡2=290 ms), amelyet a 3. ábra d) pontja mutat, a virtuális anód szélénél a terjedés sikertelenségét eredményezi.
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
𝑉 feszültség a 𝑥 pozíció függvényében, négy időpontban. (a) A 13-szoros küszöbérték S2 esetén 𝑡2=285 ms-nál az inger nem gerjeszt akciós potenciált. (b) A küszöbérték 14-szeresének megfelelő S2 esetén 𝑡2=285 ms-nál egy S2 akciós potenciál terjed a szál mentén körülbelül 𝑥=10 mm-ig, majd elhal. (c) A küszöbérték 13-szorosának megfelelő S2 esetén 𝑡2=290 ms-nál egy S2 akciós potenciál terjed a teljes szál mentén. (d) A küszöbérték 14-szeresének megfelelő S2 esetén 𝑡2=290 ms-nál egy S2 akciós potenciál 𝑥=10 mm-ig terjed a szál mentén, majd elhal.
A 3. ábra érdekes kérdést vet fel: miért terjedt el az S2 akciós potenciál egyes esetekben sikeresen a szál végéig, más esetekben azonban a virtuális anód szélénél elhal, ami a 2. ábrán a kék és lila tartományokat elválasztó határnak megfelelő viselkedés? Az S1 fénytörő képességének változása szerepet játszik, mert a határ az intervallumtól függ. Azonban még rögzített intervallum esetén is az S2 ingererősség növelése okozhatja a terjedés meghiúsulását. Az e viselkedés hátterében álló mechanizmus feltárása érdekében megvizsgáljuk a terjedési sebességet a pozíció függvényében.
A 4. a) ábrán a küszöbérték alatti S2 inger nem tud akciós potenciált gerjeszteni, így a sebesség nulla, kivéve a bal szél közelében, ahol az inger által okozott depolarizáció diffúziója terjedésnek álcázza magát. A másik három eset mindegyikében (4(b)-4(d) ábrák) a sebesség a hiperpolarizált tartományban körülbelül 0,21 m/s (kivéve az ingerhez kapcsolódó kezdeti tranzienst). A hullámfront a virtuális anód szélének közelében (𝑥=10 mm) lelassul, majd ott vagy elhal (4(b) és 4(d) ábra), vagy sikeresen terjed a lassú régióban, és utána visszanyeri sebességét (4(c) ábra). A virtuális anódon belüli terjedési sebesség tekintetében azonban nincs nyilvánvaló különbség a két szimuláció között, amelyekben S2 inger 𝑡2=290 ms-nál használtuk (4(c) és 4(d) ábra).
(a) S2 of 13x threshold at 285 ms
(b) S2 of 14x threshold at 285 ms
(c) S2 of 13x threshold at 290 ms
(d) S2 of 14x threshold at 290 ms
(a) S2 of 13x threshold at 285 ms
(b) S2 of 14x threshold at 285 ms
(c) S2 of 13x threshold at 290 ms
(d) S2 of 14x threshold at 290 ms
Calculated action potential speed as a function of position, for the simulations shown in Figure 3.
Mert a 3. és a 4. ábrán használt ingerek annyira hasonlóak, nehéz különbséget észlelni a hiperpolarizált tartományon keresztül történő maximális sebességben (mindegyik körülbelül 0,21-0,22 m/s). Az ingererősség és a terjedési sebesség közötti kapcsolat tisztázása érdekében összehasonlítjuk a sebességeket három nagyon különböző S2 ingererősségű inger esetén (5. ábra (a)). Mindhárom S2 akciós potenciál sebessége lassabb, mint az S1 akciós potenciál sebessége, amely körülbelül 0,25-0,26 m/s sebességgel haladt. Valójában még nagyon erős ingerek esetén is (50-100-szoros nyugalmi küszöbérték) az S2 terjedési sebessége a hiperpolarizált szöveten keresztül soha nem emelkedik 0,26 m/s fölé. Ezért helytelen azt állítani, hogy a hiperpolarizáció az S1 akciós potenciál sebességéhez képest meggyorsítja a terjedést a virtuális anódon keresztül. Azonban a virtuális anódban az S1 refraktivitás által okozott lassulás mértéke az S2 ingererősség növekedésével csökken.
(a)
(b)
(a)
(b)
(a) terjedési sebesség és (b) érkezési idő, egy 𝑡2=300 ms-nál alkalmazott S2 inger esetén, 10 (szürke), 20 (zöld) és 30 (piros) küszöbérték 10-szeres S2 erősséggel. Az S1 akciós potenciál sebessége és érkezési ideje (kék) az összehasonlítás kedvéért látható.
Az 5(a) ábra másik érdekes jellemzője az S2 hullámfront sebessége közötti különbség a virtuális anódon belül és annak szélén. A küszöbérték 10-szeresénél a terjedés jelentősen lelassul a virtuális anódban, de a virtuális anód szélénél a további lassulás nem nagy. Másrészt a küszöbérték 20-szorosánál a terjedés a virtuális anódban valamivel gyorsabb, mint a gyengébb S2 inger esetén, de a lassulás a virtuális anód szélénél meglehetősen drámai. A küszöbérték 30-szorosára a virtuális anódon belüli sebesség tovább növekszik, így már csak kissé lassabb, mint az S1 akciós potenciál, de a lassulás a virtuális anód szélén olyan jelentős, hogy a terjedés meghiúsul. Az S2 ingererősség növelése tehát két egymással versengő hatást okoz: növeli a sebességet a virtuális anódon belül, de csökkenti azt a szélén.
Az 5(b) ábra az akciós potenciál érkezési idejét mutatja a távolság függvényében, hogy eldöntsük, melyik hatás a domináns. Ezen az ábrán a lassabb sebesség meredekebb meredekségnek felel meg. Egyértelműen a virtuális anódon keresztül történő sebességnövekedés a fontosabb hatás, mivel erős ingerek esetén rövidebb érkezési időt eredményez. Egy másik tényező lehet az a hely, ahonnan az akciós potenciál ered. Erősebb S2-sokkok esetén az akciós potenciál az 𝑥 nagyobb értékeinél indul, lényegében “előnyt” szerezve a virtuális anódon átvezető versenyben (ezt néha “virtuális katód” hatásnak nevezik ). Az S2 hullámfrontnak a virtuális anód szélére való megérkezési ideje a döntő tényező, amelyet az akciós potenciál sebessége és eredete egyaránt meghatároz. Ha az érkezési idő eléggé késik ahhoz, hogy a környező szövetnek legyen ideje visszanyerni az ingerelhetőséget, a terjedés sikere valószínűbb.
Ha valóban az ingerelhetőség visszanyerése a kulcsa a terjedés sikerének, akkor az S2 ingerület erősségének változtatásával különbségeket kellene látnunk a nátriumcsatorna inaktiválásában (az ingerelhetőség fő befolyásolója). A Beeler-Reuter-modellben a nátriumcsatornának két inaktivációs kapuja van -ℎ és 𝑗 -, amelyek hasonló tulajdonságokkal rendelkeznek, kivéve, hogy 𝑗 lassabb időállandóval rendelkezik, mint ℎ. A 6. ábra az 𝑉, ℎ és 𝑗 értékeket mutatja a pozíció függvényében különböző időpontokra. Az általunk vizsgált három S2 ingererősség esetében a virtuális anód hiperpolarizációja elegendő a ℎ teljes megnyitásához (𝑥<10 mm, 𝑡=305 ms, éppen az S2-sokk végén), és nyitva marad, amíg az S2 akciós potenciál el nem múlik (𝑡=330 ms). A virtuális anódon kívüli régióban (10mm<<20 mm) a ℎ zárva van a sokk alatt és közvetlenül utána (𝑡=305, 330 ms); a szövet refrakter az S1 akciós potenciáltól, és az S2 inger kevéssé hat. Csak körülbelül 𝑡=355 ms-nál kezdi visszanyerni ez a régió az ingerlékenységét. A 6. ábrán látható három szimuláció S2 ingererősségének drámai különbsége csak kis különbségeket eredményez a ℎ kapuban a virtuális anódban (𝑡=305 ms). A hosszabb időállandó miatt azonban a virtuális anódban a hiperpolarizáció nem elegendő ahhoz, hogy a lassú nátrium inaktivációs kaput, 𝑗, teljesen kinyissa. Ehelyett annak értéke a virtuális anódban erősen függ az S2 stimulustól. Így a szövet gerjeszthetősége a virtuális anódban erősebb S2 ingerek esetén nagyobb (𝑗 nagyobb értéke van 𝑡=305 ms, 𝑥< 10 mm esetén). Hogy ezt jobban lássuk, hasonlítsuk össze a 6. ábra három oszlopának (10, 20 és 30-szoros küszöbértékű S2 ingerekre vonatkozó) 𝑗 nyomvonalát (zöld görbe) a felső panelekben (𝑡=305 ms). A legfontosabb pont az, hogy a 𝑗 értéke a virtuális anódban (pl. nézzük meg az 𝑥=5 mm-t) nő az S2 inger növekedésével, 𝑗=0,3 a 10-szeres küszöbérték esetén, 𝑗=0,5 a 20-szoros küszöbérték esetén, 𝑗=0,7 a 30-szoros küszöbérték esetén (lásd a nyilakat a 6. ábrán). A terjedési sebesség tehát az erős ingerek esetén gyorsabb; 330 ms-nál a 10x-es inger esetén az akciós potenciál körülbelül 𝑥=5,8 mm-t ért el, míg a 30x-os inger esetén már 𝑥=7,2 mm-t. Az 𝑥=7,2 mm-t ért el. 𝑡=355 ms-nál, amikor a gyenge sokk által indított S2 hullámfront (6(a) és 6(b) ábra) eléri a virtuális anód szélét, a virtuális anóddal szomszédos szövet (kb. 𝑥=11 mm) már kellően visszanyerte gerjeszthetőségét ahhoz, hogy támogassa a terjedést. Erős sokk esetén (6(c) ábra) a hullámfront 355 ms előtt érkezett meg, a virtuális anód szélén elbukott, és a 𝑡=355 ms képkockában a hullámfront már elkezdett lecsengeni. Az 𝑡=380 ms ábrákon a 6(a) és a 6(b) ábrán a virtuális anód széle mellett történő sikeres terjedés, a 6(c) ábrán pedig a kudarc látható.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
A 𝑉 feszültség (kék) és a ℎ (piros) és 𝑗 (zöld) nátriumcsatorna inaktivációs kapuk a 𝑥 pozíció függvényében, az egyes képkockák tetején feltüntetett időpontokra vonatkozóan (ms-ban). Az S2 inger 𝑡2=300 ms-nál kerül alkalmazásra, és erőssége (a) 10-szeres, (b) 20-szoros és (c) 30-szoros küszöbérték.
Hogy megállapítsuk, hogy az S1 pacing sebessége befolyásolja-e az eredményeket, szimulációinkat tíz S1 pacing ingerrel ismételjük meg, amelyek között egyenként 400 ms távolság van. Az eredmények minőségileg ugyanazok, bár a 2. ábrán látható erő-intervallum viselkedés a rövidebb intervallumok felé tolódik el körülbelül 40 ms-tal. Ez a megfigyelés összhangban van Bennett és Roth eredményeivel , akik azt találták, hogy az erő-intervallum görbe hasonló helyzetben nem változott, kivéve a rövidebb intervallumok felé történő eltolódást, amikor az S1 pacing sebességét növelték. Olyan szimulációkat is végzünk, amelyekben az S1-et a teljes szál mentén egyszerre adjuk le (az S2 változatlan a korábban leírtakhoz képest). Ismét a minőségi eredményeket nem változtatja meg az S1 refrakter gradiens megszüntetése, de mennyiségileg az erő-intervallum görbe rövidebb intervallumok felé tolódik el, ami a virtuális anódon keresztüli terjedési időt tükrözi (kb. 40 ms). Ez összhangban van a virtuális elektróda által indukált reentry korábbi vizsgálataival, amelyekben az S2 reentráns áramkör helye és polaritása szinte független volt az S1 refrakter gradienstől .
4. Megbeszélés
Szimulációink alátámasztják azt a hipotézist, hogy a virtuális anódon keresztüli terjedési sebesség kulcsfontosságú tényező a terjedés sikerében. Ha a sebesség lassú (mert az S2-sokk nem állította helyre teljesen a szöveti gerjeszthetőséget), akkor a környező, a sokk által nem érintett szövetnek több ideje van visszanyerni a gerjeszthetőséget, ami lehetővé teszi a terjedést a virtuális anódból a környező szövetbe. A refrakter szövetre alkalmazott erősebb S2 inger nagyobb mértékű hiperpolarizációhoz vezet, ami az izgalmi képesség nagyobb mértékű helyreállítását eredményezi, ami gyorsabb sebességet jelent, és ezáltal növeli a terjedési hiba valószínűségét a virtuális anód szélénél. Ez a viselkedés összhangban van a szívszövetben a “no-response” jelenség mechanizmusának korábbi magyarázatával , az ULV mechanizmusára vonatkozó korábbi javaslatokkal , és azokkal a számításokkal, amelyek szerint “az ULV megértésének kulcsa a sokk által kiváltott töréshullámfront sorsa, amikor az eléri a virtuális anód szélét” .
A nátrium inaktivációs kapuk ℎ és 𝑗 eltérései befolyásolják a gerjeszthetőséget, magyarázatot adnak a 4. ábrán látható sebességbeli különbségekre, és ezáltal meghatározzák a terjedés sikerét vagy kudarcát. Normális nyugalmi szövetben mind a ℎ, mind a 𝑗 közel egy (ez nem biztos, hogy igaz azokra a szövetekre, amelyekben a nyugalmi potenciált megemelte például magas extracelluláris kálium). Így az S2-sokkot követő hiperpolarizált szövet ingerlékenysége nem lehet nagyobb, mint a nyugalmi szövet ingerlékenysége: az ingerlékenység akkor a legnagyobb, amikor mind a ℎ, mind az 𝑗 egy, és nem lehet nagyobb. Ha azonban az S2-sokkot refrakter vagy nem teljesen regenerálódott szövetre alkalmazzuk – mint amilyen gyakran jelen van egy reentráns áramkör gerjeszthető résében -, a hiperpolarizáció erőssége befolyásolja, hogy az inger mennyire képes arra kényszeríteni a szövetet, hogy regenerálódjon a refrakter állapotból. Úgy tűnik, hogy a fő tényező a 𝑗 kapu, mivel annak lassabb időállandója nem teszi lehetővé a gyors gerjeszthetőség visszanyerését. Más kapuk – például a kalciumáram inaktiváló kapuja, az 𝑓 – lassú időállandójuk miatt nem változnak jelentősen az 5 ms hosszú hiperkorrekcióra adott válaszreakcióban, ezért kisebb szerepet játszanak a szövet hiperkorrekcióra adott válaszának meghatározásában. A szövet S2-sokkot megelőző állapota (pl. gyors pacing során) szintén szerepet játszik az izgalmasság helyreállásának meghatározásában.
A bemutatott számításoknak több korlátja is van. (1) A modell a szívszövet 1 dimenziós közelítésén alapul. A reentry-t, amely természeténél fogva két- vagy háromdimenziós esemény, nem tudjuk vizsgálni ezekben a szimulációkban, így nem tudjuk közvetlenül kiszámítani az ULV-t. Emellett a terjedési sebességet befolyásoló egyéb tényezők, mint például a hullámfront görbülete, hiányoznak a számításainkból. Mindazonáltal egy egyszerű egydimenziós modell alkalmazásával képesek vagyunk elkülöníteni és a visszahullásból való felépülés mechanizmusára összpontosítani, további zavaró tényezők, például a hullámfront görbülete nélkül. Modellünk az ULV-szerű viselkedést a hullámfront görbülete nélkül is megjósolja, ami arra utal, hogy a görbület nem lényeges eleme az ULV-mechanizmusnak. (2) A sokk előtti állapot sokkal egyszerűbb, mint a fibrilláció, amelyet nem tudunk egydimenziós kábellel modellezni. Azonban a szimulációinkban a viselkedés minőségileg hasonló, ha gyors S1 pacing-ráta használatával, és ha az S1 egyenletes az egész szövetben, ami arra utal, hogy következtetéseink nem érzékenyek a szövet sokk előtti állapotára. (3) Az S2 inger hatását a membránáram mesterséges eloszlásával ábrázoltuk (erősen depolarizáló 0<<1 mm-re és gyengén hiperpolarizáló 1mm<<10 mm-re, 10mm<<20 mm esetén nincs hatása). Bár ez az eloszlás emlékeztet az Efimov és társai által megfigyelt lökéseloszlásra, természetesen nem egyenértékű az ő megfigyelésükkel. Célunk annak tesztelése, hogy egy rendkívül egyszerű, idealizált lökésmodell képes-e megmagyarázni az ULV mechanizmusát. Bár az eredményeink szuggesztívek, a végső következtetések levonása előtt további szimulációkra van szükség egy reálisabb modellt használva. Olyan tényezők, mint a virtuális anód mérete és a depolarizált, a hiperpolarizált és a nem érintett régiók közötti gradiens élessége fontos lehet. (4) Az ioncsatorna kinetikájának ábrázolására a Beeler-Reuter-modellt használják, nem pedig modernebb modelleket (pl. ). Különösen a kálium- és kalciumáramok Beeler-Reuter-reprezentációját javították az újabb modellekben. További vizsgálatokat kell végezni annak megállapítására, hogy ezek az eredmények általánosíthatók-e más membránmodellekre, különösen az eltérő nátriumcsatorna-tulajdonságokkal rendelkezőkre. Mindazonáltal eredményeink arra utalnak, hogy a nátriumcsatorna inaktivációs kapujának időállandója fontos lehet annak meghatározásában, hogy a hiperpolarizáció hatására hogyan terjed a hullámfront a virtuális anódon keresztül. Az ezt az időállandót befolyásoló tényezők, például a gyógyszerek, kulcsszerepet játszhatnak a sebezhetőség felső határának és így a defibrillációs küszöbnek a meghatározásában. Eredményeink arra is utalnak, hogy az ULV érzékeny lehet az S2 sokk időtartamára, mivel az időtartam növelése meghosszabbítja a sokk számára rendelkezésre álló időt a nátriumcsatorna inaktiválásának megszüntetésére, és ezáltal növeli a virtuális anódban az ingerlékenységet, ami azt jelenti, hogy a hullámfront nagyobb valószínűséggel bukik meg a virtuális anód szélén, ami megfelel a defibrilláció sikerének.
Az elismerés
A kutatás részben az Oakland Egyetem Provost irodájának egyetemi kutatásokhoz nyújtott támogatásával valósult meg.
A kutatás részben az Oakland Egyetem Provost irodájának egyetemi kutatásokhoz nyújtott támogatásával valósult meg.