Vitamina B12, também conhecida como cobalamina, é uma vitamina hidrossolúvel essencial para a produção celular, síntese de ácido desoxirribonucleico (ADN) e função neurológica. É necessária como co-enzima para o metabolismo dos aminoácidos metionina, treonina e valina, bem como a formação do tetrahidrofolato, que é necessário para a síntese do DNA. Os sinais e sintomas comuns de deficiência de vitamina B12 incluem disfunção neurológica, como instabilidade da marcha, parestesias, alterações do estado mental, alterações da pele, diarréia, palidez, fraqueza, depressão e fadiga.
Exames laboratoriais comuns incluem anemia macrocítica, megaloblástica, neutropenia, trombocitopenia (em casos mais graves) e contagem baixa de reticulócitos, tudo no estabelecimento de níveis baixos ou baixos de vitamina B12 no soro normal e níveis elevados de ácido metilmalônico (MMA) e homocisteína.
Vitamina B12 é obtida exclusivamente da ingestão dietética de produtos animais e a absorção depende de um ambiente gástrico ácido, área de superfície íleo suficiente, um pâncreas normalmente funcional e fator intrínseco (FI). A deficiência de vitamina B12 é, na maioria das vezes, resultado de uma absorção reduzida, e não do consumo, de vitamina B12 na dieta. Isso geralmente é secundário a doenças gástricas como a gastrite atrófica ou anemia perniciosa, mas pode ser devido a uma série de anormalidades de absorção menos comuns.
A deficiência dietética é isolada a veganos rígidos ou desnutrição. Devido ao extenso armazenamento hepático de vitamina B12, a verdadeira deficiência geralmente leva anos para se desenvolver.
A deficiência de vitamina B12 consiste em anemia megaloblástica, macrocítica, com ou sem manifestações neuropsiquiátricas. Entretanto, os pacientes geralmente não apresentam esses sintomas clássicos, mas apresentam uma variedade de queixas mais inespecíficas associadas à deficiência de vitamina B12.
Devido ao amplo diagnóstico diferencial das muitas manifestações clínicas de deficiência de vitamina B12, a confirmação diagnóstica da verdadeira deficiência de vitamina B12 baseia-se na avaliação laboratorial dos níveis séricos de vitamina B12, bem como dos níveis séricos de metabólitos, quando necessário. Uma vez confirmado o diagnóstico de deficiência de vitamina B12, outros exames sorológicos podem ser utilizados conforme necessário para esclarecer melhor a etiologia da deficiência.
As manifestações clínicas da deficiência de vitamina B12 podem ser divididas em categorias neuropsiquiátricas, hematológicas, gastrointestinais (GI) e cutâneas. É um processo lento, que leva anos para se desenvolver e ocorre em 4 etapas. O estágio 1 é a diminuição dos níveis de vitamina B12 no sangue. O estágio 2 é a baixa concentração de vitamina B12 na célula e anormalidades metabólicas. O estágio 3 é o aumento dos níveis de homocisteína e MMA e a diminuição da síntese de DNA resultando em sintomas neuropsiquiátricos. O estágio 4 é a anemia macrocítica.
As manifestações neuropsiquiátricas são devidas principalmente à desmielinização posterior e lateral da coluna e incluem neuropatia periférica simétrica (pernas maiores que braços), fraqueza, instabilidade da marcha, irritabilidade, depressão e comprometimento cognitivo generalizado.
As manifestações hematológicas incluem anemia macrocítica, megaloblástica, que pode causar palidez, taquicardia, fraqueza, fadiga e palpitações. Diátese hemorrágica (trombocitopenia) e infecções oportunistas (neutropenia) podem estar presentes em casos mais graves.
As manifestações gastrointestinais incluem glossite, icterícia e, ocasionalmente, diarréia. As manifestações cutâneas incluem hiperpigmentação e vitiligo.
De acordo com os dados do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 3,2% dos adultos com mais de 50 anos dos Estados Unidos (EUA) são deficientes em vitamina B12. Cerca de 20% dos pacientes idosos têm deficiência marginal de vitamina B12. As populações de alto risco incluem pacientes com diminuição da absorção ileal, diminuição do FI, ingestão inadequada, e aqueles que tomam certos medicamentos conhecidos por contribuírem para a deficiência de vitamina B12. A prevalência da deficiência de vitamina B12, especificamente da anemia perniciosa, é maior na América Latina do que no resto do mundo. A maioria dos pacientes com deficiência clínica de vitamina B12 tem má absorção relacionada à IF.
Exemplos de menor absorção ileal incluem pacientes com doença de Crohn, ressecção ileal, crescimento bacteriano excessivo, insuficiência pancreática e raramente infecção pelo Diphyllobothrium latum. A diminuição do FI pode ser encontrada em pacientes com gastrite atrófica, anemia perniciosa e pacientes com pós-gastrectomia. Em uma meta-análise recente, a cirurgia de bypass gástrico de Roux-en-Y dobrou o risco de deficiência de vitamina B12 de 2,3% na linha de base para 6,5% nos 12 meses de pós-procedimento.
Inadequada ingestão de vitamina B12 é observada em alcoólicos, veganos rígidos e pacientes idosos em geral. Os medicamentos conhecidos por contribuir incluem inibidores da bomba de prótons, antagonistas dos receptores de histamina H2, metformina e uso ilícito de óxido nitroso. As causas genéticas incluem a deficiência de transcobalamina II. A infecção por Helicobacter pylori é a principal causa da doença da úlcera péptica e da gastrite atrófica superficial, que por sua vez leva à deficiência de B12. A partir de maio de 2014, a deficiência de B12 está incluída na declaração de consenso sobre a infecção por H. pylori como uma manifestação gástrica extra.
Patientes com deficiência de folato podem apresentar anemia e macrocitose. Entretanto, a deficiência de folato isolado geralmente não produz déficits neurológicos e geralmente está associada ao ácido metilmalônico (MMA) sérico normal, em contraste com a deficiência de vitamina B12, onde o MMA sérico geralmente está elevado.
Outras causas de macrocitose incluem mielodisplasia ou outros distúrbios primários da medula óssea (especialmente com trombocitopenia e neutropenia concomitantes), medicamentos (especialmente metotrexato, azatioprina, 6-mercaptopurina e certos medicamentos anti-retrovirais altamente ativos (HAART)), doença hepática, abuso de álcool, reticulocitose e hipotireoidismo.
Níveis baixos de vitamina B12 no soro, bem como níveis elevados de MMA no soro ajudam a diferenciar a verdadeira deficiência de vitamina B12 dessas outras causas de macrocitose. Os neutrófilos hiper-segmentados também podem ser observados na insuficiência renal e na deficiência de ferro.
O diferencial para as manifestações neuropsiquiátricas da deficiência de vitamina B12 é amplo, devido à multiplicidade de etiologias relacionadas a achados não específicos, como alterações do estado mental, fraqueza e fadiga. Os achados laboratoriais consistentes com a deficiência de vitamina B12 devem estimular o início da terapia de reposição de vitamina B12 e a reavaliação dos sintomas para ditar um trabalho adicional.
Achados neurológicos mais específicos, como ataxia da marcha, perda de vibração e senso de posição e parestesias, na ausência de evidências sorológicas de deficiência de vitamina B12, não são consistentes com a deficiência de vitamina B12 e devem estimular mais trabalho para diagnósticos alternativos, incluindo distúrbios do sistema nervoso central (SNC) primário e distúrbios metabólicos.
Achados relacionados à anemia incluem taquicardia e palidez. Achados neurológicos incluem parestesias, anormalidades de marcha, diminuição da sensação de vibração e senso de posição relacionados ao envolvimento da coluna dorsal, ausência de reflexos no tornozelo e respostas plantares extensoras. Vitiligo e sensibilidade tireoidiana relacionada à tireoidite podem ser encontrados em pacientes com anemia perniciosa. A avaliação do estado mental e a triagem da depressão devem ser realizadas em pacientes selecionados com manifestações neuropsiquiátricas.
Análise serológica é a base do diagnóstico de deficiência de vitamina B12.
A medição dos níveis séricos de vitamina B12 com ou sem níveis séricos de MMA pode confirmar o diagnóstico. Níveis séricos inferiores a 200 pg/ml em duas ocasiões distintas ou níveis séricos inferiores a 200 pg/ml com anomalias hematológicas relacionadas à deficiência de vitamina B12 são diagnósticos de deficiência de vitamina B12. Quando os níveis séricos de vitamina B12 estão baixos a normais (entre 200-350 pg/ml), um nível sérico elevado de MMA (mais de 0,4 micromol/L) é indicativo de deficiência de vitamina B12. Um nível de vitamina B12 superior a 350pg/mL indica que a verdadeira deficiência é improvável.
Níveis de homocisteína sérica estão elevados tanto na deficiência de vitamina B12 como na deficiência de folato e, embora indicativo de deficiência nutricional, geralmente não são considerados úteis para o diagnóstico de deficiência isolada de vitamina B12. Os níveis séricos de homocisteína podem estar falsamente elevados na terapia com levodopa e tanto a homocisteína quanto o MMA podem estar falsamente elevados na insuficiência renal.
Um esfregaço de sangue periférico pode auxiliar no diagnóstico se a macrocitose e/ou neutrófilos hipersegmentados estiverem presentes, mesmo na ausência de anemia. Se houver pancitopenia grave, uma biópsia de medula óssea deve ser considerada para excluir um processo primário de medula óssea, com resultados interpretados por um hematopatologista.
Onça deficiência de vitamina B12 foi confirmada, se testes séricos de anticorpos puderem ajudar a diferenciar entre anemia perniciosa e outras etiologias de deficiência de vitamina B12. Um anticorpo IF positivo sugere doença clínica subjacente e potencial alteração da duração da terapia de reposição da vitamina B12 e, portanto, deve ser sempre verificado em casos confirmados de deficiência de vitamina B12.
Anticorpos IF têm sensibilidade de aproximadamente 60-70% e especificidade de mais de 95% em pacientes com anemia perniciosa. Os anticorpos de células parietais são menos sensíveis e específicos e por isso são usados com menos frequência. Os testes de anticorpos IF tomaram em grande parte o lugar do teste de Schilling, que foi historicamente usado para diagnosticar anemia perniciosa, mas agora é considerado mais incômodo.
A gastrina sérica evitada é altamente sensível (mais de 90%) para anemia perniciosa e pode ser combinada com o teste de anticorpos IF altamente específico para aumentar a probabilidade de diagnóstico correto.
Não são necessários estudos de imagem para o diagnóstico. Entretanto, mesmo em pacientes com deficiência confirmada de vitamina B12, considere a imagem do SNC em pacientes com déficit neuropsiquiátrico não explicado pela deficiência de vitamina B12 para descartar a patologia concomitante do SNC.
Níveis elevados de homocisteína sérica tanto na deficiência de vitamina B12 quanto na deficiência de folato. Portanto, embora os níveis elevados de homocisteína sejam indicativos de deficiências nutricionais subjacentes, ela não é específica para deficiência de vitamina B12 e, portanto, é menos útil que a MMA para o diagnóstico de deficiência isolada de vitamina B12.
A suplementação de vitamina B12 deve ser iniciada após o diagnóstico, sendo o restante do manejo baseado em anormalidades hematológicas e/ou neuropsiquiátricas específicas. Caso se pense que os medicamentos contribuem para a deficiência, devem ser descontinuados conforme permitido.
A suplementação de vitamina B12 deve ser iniciada no momento da admissão. Tradicionalmente tem sido utilizada uma via não os (não-PO), consistindo de 1000mcg subcutaneous/intramuscular (SC/IM) diariamente durante 1 semana, seguida de semanalmente durante 1 mês, seguida de administração mensal indefinidamente.
Mais evidências recentes indicaram que por os (PO) vias de administração são aceitáveis, geralmente consistindo de 1000mcg PO diariamente indefinidamente. Existem vias de administração sublinguais e nasais; estas são mais caras e menos estudadas extensivamente. A reposição do ácido fólico é geralmente iniciada ao mesmo tempo que a deficiência de B12. O ácido fólico, sem vitamina B12, pode agravar os sintomas neurológicos da deficiência de vitamina B12, portanto nunca deve ser iniciado por si só sem ter descartado a deficiência de vitamina B12. As evidências afastam a triagem rotineira dos níveis de ácido fólico, pois não parecem orientar a terapia em pacientes hospitalizados. Entretanto, recomenda-se cuidado contra a terapia empírica com ácido fólico usando grandes doses devido à ligação com certas neoplasias malignas.
Desde que a anemia associada à deficiência de vitamina B12 ocorra ao longo dos meses e, portanto, dê tempo para compensação no fornecimento de oxigênio, a transfusão de hemácias embaladas deve ser baseada em critérios clínicos e não apenas no valor absoluto de hemoglobina.
Tachycardia atribuída à anemia deve ser monitorada para resolução.
As manifestações neurológicas podem levar meses para melhorar e, portanto, o exame neurológico não deve ser usado para orientar o manejo hospitalar.
Isso com a notável exceção de que pacientes com deficiência não diagnosticada de vitamina B12 mascarada por deficiência de folato podem sofrer uma piora dos sintomas neurológicos após o início da suplementação com folato, na ausência de suplementação com vitamina B12. Testes cognitivos formais devem ser considerados em pacientes com manifestações neuropsiquiátricas significativas.
Documentação da normalização de ferro sérico inicialmente elevado, desidrogenase láctica (LDH) e bilirrubina indireta são consistentes com uma resposta hematológica adequada à suplementação de vitamina B12 em pacientes com anemia. A contagem de reticulócitos deve começar a aumentar 3-4 dias após o início da suplementação com vitamina B12 e deve atingir seu pico em torno de 7 dias. A MMA deve retornar aos limites normais dentro de 7 dias após o início do tratamento.
Nenhum desses resultados deve alterar a dose de reposição de vitamina B12, mas a falta de resolução esperada de anormalidades no laboratório deve desencadear a busca por um diagnóstico alternativo.
A suplementação de vitamina B12 deve ser continuada indefinidamente, a menos que uma causa reversível de deficiência de vitamina B12 seja identificada (ou seja, medicamentos, infecção, má absorção reversível, dieta, etc.). Uma dieta rica em carne, leite, queijo e ovos também é recomendada.
Vitamina B12 deve ser sempre verificada antes de iniciar a terapia de reposição por deficiência de folato confirmada. O não diagnóstico de deficiência concomitante de vitamina B12 antes de iniciar a terapia de reposição pode causar agravamento dos sintomas neurológicos secundários à deficiência de vitamina B12.
p>N/A
Não há alteração no manejo padrão.
Não há alteração no manejo padrão.
Em casos envolvendo anemia grave e/ou trombocitopenia que requerem transfusão de produtos sanguíneos, é necessária uma monitorização cuidadosa do estado do volume.
Considerar um limiar transfusional mais baixo para os pacientes com anemia grave e doença arterial coronária ativa.
Metformina deve ser descontinuada, se possível, pois está associada à deficiência de vitamina B12. Se a metformina não puder ser descontinuada, a suplementação de cálcio deve ser iniciada, pois pode diminuir a inibição da absorção da vitamina B12 pelo trato gastrointestinal.
Nenhuma alteração no manejo padrão.
Nenhuma alteração no manejo padrão.
Nenhuma alteração no manejo padrão.
Inibidores da bomba de prótons (PPIs) devem ser descontinuados, se possível, pois estão associados à diminuição da absorção da vitamina B12 pela dieta.
Transfusão de acordo com as diretrizes de rotina para anemia grave e trombocitopenia.
Considerar a suplementação de vitamina B12 pela IM para maior adesão à medicação.
Nenhuma
Variável, dependendo da gravidade das manifestações hematológicas e neuropsiquiátricas.
Para pacientes com citopênias graves, a estabilização da contagem sanguínea dentro da faixa de não-transfusão, assim como a resposta hematológica e metabólica documentada à suplementação devem ser confirmadas antes da alta.
Os sintomas neurológicos podem levar meses para melhorar, pois a taxa de melhoria é inversamente correlacionada com a extensão e duração da deficiência. Portanto, isto não deve atrasar a alta uma vez que o posicionamento adequado tenha sido obtido com base na avaliação funcional do estado neuropsiquiátrico.
O acompanhamento clínico deve ser focado na avaliação da correção de anormalidades hematológicas e quaisquer anormalidades eletrolíticas associadas, aderência à terapia de reposição e adequação das intervenções que abordem as limitações funcionais neuropsiquiátricas.
Para aqueles pacientes com anemia significativa, o acompanhamento com cuidados primários deve ocorrer em 7-10 dias para garantir a normalização do MMA sérico, melhora do hematócrito e aumento da reticulocitose. A falta desses achados dentro de 7-10 dias deve estimular um trabalho adicional para diagnósticos alternativos.
O acompanhamento com os cuidados primários também deve incluir a triagem de rotina da malignidade colorretal, pois as evidências limitadas indicam uma associação entre anemia perniciosa e malignidade gástrica e colorretal. O hematócrito pode levar até 8 semanas para normalizar completamente e os sintomas neurológicos podem levar meses para melhorar e, portanto, não devem ditar o tempo para a primeira consulta de acompanhamento.
Nenhum
Para pacientes com anemia, trombocitopenia ou neutropenia, considere um hemograma completo de repetição, contagem de reticulócitos e MMA 7-10 dias após a alta hospitalar.
Fisioterapia, terapia ocupacional, trabalho social e/ou avaliação psiquiátrica para qualquer paciente que apresente manifestações neuropsiquiátricas, especialmente aqueles que demonstram instabilidade da marcha ou disfunção cognitiva.
Os sintomas neuropsiquiátricos podem levar semanas a meses para melhorar, e às vezes não se normalizam completamente. A incapacidade residual ocorre em cerca de 6% dos pacientes com disfunção neurológica e é mais provável que persista se ainda estiver presente após 6 meses a 1 ano.
Anormalidades hematológicas isoladas à deficiência de vitamina B12 devem corrigir de volta ao normal dentro de aproximadamente 8 semanas. Os veganos novamente têm que ser amplamente aconselhados sobre a importância do cumprimento integral da terapia de reposição e/ou alimentos fortificados. Não existem evidências conclusivas que liguem a deficiência de vitamina B12 diretamente à demência ou doença cardiovascular.
Não existem medidas de Joint Commission para a admissão de deficiência de vitamina B12.
Precauções de queda para pacientes com instabilidade da marcha.
Se a vitamina B12 for utilizada para tratamento, os pacientes devem ser encorajados a ingerir alimentos fortificados com vitamina B12, pois as formulações cristalinas de vitamina B12 fortificada são melhor absorvidas do que a vitamina B12 natural. Os vegetarianos, em particular, devem ser educados sobre a importância dos alimentos fortificados.
Pruthi, RK, Tefferi, A. “Anemia perniciosa revisitada”. Mayo Clin Proc. vol. 69. 1994. pp. 144-50.
Kuzminski, AM, Del Giacco, EJ, Allen, RH, Stabler, SP, Lindenbaum, J. “Tratamento eficaz da deficiência de cobalamina com cobalamina oral”. Sangue. vol. 92. 1998. pp. 1191-8.
Kaptan, K, Beyan, C, Ural, AU. “Helicobacter pylori-é um novo agente causador na deficiência de vitamina B12”. Arch Intern Med. vol. 160. 2000. pp. 1349-53.
de Jager, J, Kooy, A, Lehert, P. “Tratamento a longo prazo com metformina em pacientes com diabetes tipo 2 e risco de deficiência de vitamina B-12: ensaio aleatório controlado por placebo”. BMJ. vol. 340. pp. c2181-2010.
Carmel, R, Green, R, Rosenblatt, DS, Watkins, D. “Update on cobalamin, folate, and homocysteine”. Programa de Hematologia Am Soc Hematol Educ. 2003. pp. 62-81.
Carmel, R. “Como tratar a deficiência de cobalamina (vitamina B12)”. Sangue. vol. 112. 2008. pp. 2214-21.
Allen, LH. “Como é comum a deficiência de vitamina B-12”. Am J Clin Nutr. vol. 89. 2009. pp. 693S-6S.
Bolaman, Z, Kadikoylu, G, Yukselen, V, Yavasoglu, I, Barutca, S, Senturk, T. “Tratamento oral versus cobalamina intramuscular na anemia megaloblástica: um estudo monocêntrico, prospectivo, randomizado, aberto”. Clin Ther. vol. 25. 2003. pp. 3124-34.
Butler, CC, Vidal-Alaball, J, Cannings-John, R. “Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency: a systematic review of randomized controlled trials”. Fam Pract. vol. 23. 2006. pp. 279-85.
Campuzano-Maya, G. “Manifestações hematológicas da infecção por Helicobacter pylori”. Mundo J Gastroenterol. vol. 20. Set 28. pp. 12818-38.
Araújo, DA, Noronha, MB, Cunha, NA, Abrunhosa, SF. “Baixos níveis séricos de vitamina B12 em adultos idosos com estado nutricional normal por mini-avaliação nutricional”. Eur J Clin Nutr. 2016 Mar 23.
Weng, TC, Chang, CH, Dong, YH, Chang, YC, Chuang, LM. “Anemia e deficiências nutricionais relacionadas após cirurgia de bypass gástrico de Roux-en-Y: uma revisão sistemática e meta-análise”. BMJ Open. vol. 5. 2015 Jul 16. pp. e006964
Brito, A, Mujica-Coopman, MF, López de Romaña, D, Cori, H, Allen, LH. “Estado do folato e da vitamina B12 na América Latina e no Caribe: uma atualização”. Food Nutr Bull. vol. 36. 2015 Jun. pp. S109-18.