Vitamine B12, ook bekend als cobalamine, is een wateroplosbare vitamine die essentieel is voor de celproductie, de desoxyribonucleïnezuursynthese (DNA) en de neurologische functie. Het is nodig als co-enzym voor het metabolisme van de aminozuren methionine, threonine en valine en voor de vorming van tetrahydrofolaat, dat nodig is voor de DNA-synthese. Veel voorkomende tekenen en symptomen van een vitamine B12-tekort zijn neurologische stoornissen, zoals een instabiele gang, paresthesieën, veranderingen in de mentale status, huidveranderingen, diarree, bleekheid, zwakte, depressie en vermoeidheid.
Gemeenschappelijke laboratoriumbevindingen zijn macrocytaire, megaloblastaire anemie, neutropenie, trombocytopenie (in ernstiger gevallen), en een laag aantal reticulocyten, allemaal in de setting van lage of laag-normale serum vitamine B12-spiegels en verhoogde methylmalonzuur (MMA) en homocysteïne-spiegels.
Vitamine B12 wordt uitsluitend verkregen uit de inname van dierlijke producten via de voeding en de absorptie is afhankelijk van een zure maag, voldoende ileumoppervlakte, een normaal functionerende pancreas en intrinsieke factor (IF). Vitamine B12-tekort is meestal het gevolg van verminderde absorptie, niet van inname, van vitamine B12 via de voeding. Dit is meestal het gevolg van een maagaandoening zoals atrofische gastritis of pernicieuze anemie, maar kan ook het gevolg zijn van een aantal minder vaak voorkomende absorptieafwijkingen.
Dieet-tekort komt alleen voor bij strikte veganisten of bij ondervoeding. Vanwege de uitgebreide leveropslag van vitamine B12, duurt het meestal jaren voordat een echte deficiëntie ontstaat.
Klassieke vitamine B12-deficiëntie bestaat uit megaloblastaire, macrocytaire anemie met of zonder neuropsychiatrische manifestaties. Patiënten presenteren zich echter vaak niet met deze klassieke symptomen, maar in plaats daarvan met een verscheidenheid aan meer aspecifieke klachten die geassocieerd worden met vitamine B12-deficiëntie.
Omwille van de brede differentiële diagnoses van de vele klinische manifestaties van vitamine B12-deficiëntie, is de diagnostische bevestiging van echte vitamine B12-deficiëntie gebaseerd op de laboratoriumbepaling van serum vitamine B12-spiegels, evenals serum metabolietspiegels indien nodig. Zodra de diagnose van vitamine B12 deficiëntie is bevestigd, kunnen verdere serologische testen worden gebruikt om de etiologie van de deficiëntie verder te verduidelijken.
Clinische manifestaties van vitamine B12 deficiëntie kunnen worden onderverdeeld in neuropsychiatrische, hematologische, gastro-intestinale (GI), en cutane categorieën. Het is een langzaam proces, dat zich pas na jaren ontwikkelt en zich in 4 stadia voordoet. Stadium 1 is een verlaagde concentratie vitamine B12 in het bloed. Stadium 2 is een lage concentratie vitamine B12 in de cel en stofwisselingsafwijkingen. Stadium 3 is een verhoogd homocysteïne- en MMA-gehalte en een verminderde DNA-synthese met neuropsychiatrische symptomen tot gevolg. Stadium 4 is macrocytaire anemie.
Neuropsychiatrische verschijnselen zijn meestal te wijten aan demyelinisatie van de achterste en laterale kolom en omvatten symmetrische perifere neuropathie (benen meer dan armen), zwakte, loopinstabiliteit, prikkelbaarheid, depressie en gegeneraliseerde cognitieve stoornissen.
Hematologische verschijnselen omvatten macrocytaire, megaloblastaire anemie, die bleekheid, tachycardie, zwakte, moeheid en hartkloppingen kan veroorzaken. Bloedingsdiathese (trombocytopenie) en opportunistische infecties (neutropenie) kunnen in ernstiger gevallen voorkomen.
GI-manifestaties zijn glossitis, geelzucht en soms diarree. Cutane manifestaties zijn hyperpigmentatie en vitiligo.
Volgens gegevens van de National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) heeft 3,2% van de volwassenen boven de 50 jaar in de Verenigde Staten (VS) een vitamine B12-tekort. Bijna 20% van de oudere patiënten heeft een marginale vitamine B12 status. Patiënten met een hoog risico zijn onder meer patiënten met een verminderde ileale absorptie, een verminderd IF, een inadequate inname, en mensen die bepaalde medicijnen nemen waarvan bekend is dat ze bijdragen aan vitamine B12 deficiëntie. De prevalentie van B12-deficiëntie, in het bijzonder pernicieuze anemie, is hoger in Latijns-Amerika dan in de rest van de wereld. De meerderheid van de patiënten met klinische vitamine B12-deficiëntie heeft IF-gerelateerde malabsorptie.
Voorbeelden van verminderde ileale absorptie zijn patiënten met de ziekte van Crohn, ileale resectie, bacteriële overgroei, pancreasinsufficiëntie, en zelden Diphyllobothrium latum infectie. Verlaagde IF kan worden gevonden bij patiënten met atrofische gastritis, pernicieuze anemie, en postgastrectomie patiënten. In een recente meta-analyse verdubbelde Roux-en-Y gastric bypass-operatie het risico op vitamine B12-tekort van 2,3% bij aanvang tot 6,5% na 12 maanden na de procedure.
Onvoldoende inname van vitamine B12 wordt gezien bij alcoholisten, strikte veganisten en oudere patiënten in het algemeen. Medicijnen waarvan bekend is dat ze een bijdrage leveren, zijn onder meer protonpompremmers, histamine H2-receptorantagonisten, metformine en illegaal gebruik van stikstofmonoxide. Genetische oorzaken zijn onder meer transcobalamine II-deficiëntie. Helicobacter pylori infectie is de belangrijkste oorzaak van maagzweer en oppervlakkige atrofische gastritis, wat op zijn beurt leidt tot B12 deficiëntie. Sinds mei 2014 is B12-deficiëntie opgenomen in de consensusverklaring over H. pylori-infectie als een extra gastrische manifestatie.
Patiënten met foliumzuurtekort kunnen zich presenteren met anemie en macrocytose. Geïsoleerde foliumzuurtekortkoming geeft echter meestal geen neurologische stoornissen en gaat meestal gepaard met normaal serum methylmalonzuur (MMA), in tegenstelling tot vitamine B12-tekort waarbij het serum MMA meestal verhoogd is.
Andere oorzaken van macrocytose zijn myelodysplasie of andere primaire beenmergaandoeningen (vooral bij gelijktijdige trombocytopenie en neutropenie), geneesmiddelen (vooral methotrexaat, azathioprine, 6-mercaptopurine en bepaalde geneesmiddelen voor hoog-actieve anti-retrovirale therapie (HAART)), leveraandoeningen, alcoholmisbruik, reticulocytose, en hypothyreoïdie.
Lage serum vitamine B12 spiegels en verhoogd serum MMA helpen echte vitamine B12 deficiëntie te onderscheiden van deze andere oorzaken van macrocytose. Hypersegmentaire neutrofielen kunnen ook worden gezien bij nierinsufficiëntie en ijzertekort.
Het differentieel voor de neuropsychiatrische manifestaties van vitamine B12-deficiëntie is breed, vanwege de veelheid aan etiologieën die gerelateerd zijn aan niet-specifieke bevindingen zoals veranderingen in de mentale status, zwakte en vermoeidheid. Laboratoriumbevindingen die consistent zijn met B12-deficiëntie moeten aanleiding geven tot het starten van een B12-vervangingstherapie en het opnieuw evalueren van de symptomen om verdere work-up te dicteren.
Specifiekere neurologische bevindingen zoals loopataxie, verlies van vibratie- en positiegevoel en paresthesieën, in afwezigheid van serologisch bewijs voor vitamine B12-deficiëntie, zijn niet consistent met vitamine B12-deficiëntie en moeten aanleiding geven tot verder onderzoek naar alternatieve diagnoses, waaronder primaire aandoeningen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en stofwisselingsstoornissen.
Verschijnselen die verband houden met anemie zijn onder meer tachycardie en bleekheid. Neurologische bevindingen zijn onder andere paresthesieën, loopstoornissen, verminderd trillingsgevoel en positiegevoel gerelateerd aan betrokkenheid van de dorsale kolom, afwezigheid van enkelreflexen en extensor plantaire reacties. Vitiligo en gevoelige schildklieren gerelateerd aan thyroiditis kunnen worden gevonden bij patiënten met pernicieuze anemie. Bij geselecteerde patiënten met neuropsychiatrische verschijnselen moeten de mentale status en depressie worden onderzocht.
Serologische analyse is de belangrijkste pijler van de diagnose van vitamine B12-deficiëntie.
Meting van serum vitamine B12-spiegels met of zonder serum MMA-spiegels kan de diagnose bevestigen. Serumspiegels van minder dan 200 pg/ml bij twee afzonderlijke gelegenheden of serumspiegels van minder dan 200 pg/ml met hematologische afwijkingen die verband houden met vitamine B12-deficiëntie zijn diagnostisch voor vitamine B12-deficiëntie. Wanneer de serum vitamine B12-spiegel laag tot normaal is (tussen 200-350 pg/ml), is een verhoogde serum MMA-spiegel (meer dan 0,4 micromol/L) een aanwijzing voor vitamine B12-deficiëntie. Een vitamine B12-spiegel van meer dan 350 pg/ml geeft aan dat een echt tekort onwaarschijnlijk is.
Serum homocysteïnespiegels zijn verhoogd bij zowel vitamine B12- als folaatdeficiënties en hoewel ze wijzen op een voedingstekort, worden ze over het algemeen niet als nuttig beschouwd voor de diagnose van een geïsoleerd vitamine B12-tekort. Serumhomocysteïnespiegels kunnen ten onrechte verhoogd zijn bij levodopa-therapie en zowel homocysteïne als MMA kunnen ten onrechte verhoogd zijn bij nierinsufficiëntie.
Een uitstrijkje van perifeer bloed kan helpen bij de diagnose als macrocytose en/of gehypersegmenteerde neutrofielen aanwezig zijn, zelfs als er geen anemie is. Als ernstige pancytopenie aanwezig is, moet een beenmergbiopsie worden overwogen om een primair beenmergproces uit te sluiten, met interpretatie van de resultaten door een hematopatholoog.
Als vitamine B12-deficiëntie eenmaal is bevestigd, kunnen IF-antilichaam serumtesten helpen onderscheid te maken tussen pernicieuze anemie en andere etiologieën van vitamine B12-deficiënties. Een positieve IF-antistof suggereert een onderliggende klinische ziekte en verandert mogelijk de duur van vervangende B12-therapie en moet daarom altijd worden gecontroleerd in bevestigde gevallen van vitamine B12-deficiëntie.
IF-antilichamen hebben een sensitiviteit van ongeveer 60-70% en een specificiteit van meer dan 95% bij patiënten met pernicieuze anemie. Pariëtale cel antilichamen zijn minder gevoelig en specifiek en worden daarom minder vaak gebruikt. IF-antistoftesten hebben grotendeels de plaats ingenomen van de Schilling-test, die van oudsher werd gebruikt om de diagnose pernicieuze anemie te stellen, maar die nu als omslachtiger wordt beschouwd.
Een verhoogd serum gastrine is zeer gevoelig (meer dan 90%) voor pernicieuze anemie en kan worden gecombineerd met de zeer specifieke IF-antistoftest om de kans op een juiste diagnose te vergroten.
Er zijn geen beeldvormende onderzoeken nodig voor de diagnose. Echter, zelfs bij patiënten met bevestigde vitamine B12-deficiëntie, overweeg beeldvorming van het CZS bij patiënten met neuropsychiatrische stoornissen die niet verklaard kunnen worden door vitamine B12-deficiëntie om concomitante CZS-pathologie uit te sluiten.
Homocysteïnespiegels in het serum zijn verhoogd bij zowel vitamine B12- als foliumzuurtekorten. Hoewel verhoogde homocysteïnespiegels een indicatie zijn voor onderliggende voedingstekorten, zijn ze niet specifiek voor vitamine B12-deficiëntie en daarom minder bruikbaar dan MMA voor de diagnose van geïsoleerde vitamine B12-deficiëntie.
Vitamine B12-suppletie moet worden gestart bij de diagnose, en de rest van de behandeling moet worden gebaseerd op specifieke hematologische en/of neuropsychiatrische afwijkingen. Als men denkt dat medicijnen bijdragen aan de deficiëntie, moeten ze worden gestaakt zoals toegestaan.
Vitamine B12-suppletie moet beginnen bij opname. Traditioneel wordt een non-per os (non-PO) route gebruikt, bestaande uit 1000mcg subcutaan/intramusculair (SC/IM) per dag gedurende 1 week, gevolgd door wekelijks gedurende 1 maand, gevolgd door maandelijkse toediening voor onbepaalde tijd.
Meer recent bewijs heeft aangetoond dat per os (PO) toedieningsroutes acceptabel zijn, gewoonlijk bestaande uit 1000mcg PO per dag voor onbepaalde tijd. Sublinguale en nasale toedieningswegen zijn beschikbaar; deze zijn duurder en minder uitgebreid onderzocht. Vervanging van foliumzuur wordt gewoonlijk op hetzelfde moment gestart als B12-tekort. Foliumzuur, zonder B12, kan de neurologische symptomen van B12-deficiëntie verergeren en mag daarom nooit op zichzelf worden gestart zonder B12-deficiëntie te hebben uitgesloten. Er zijn aanwijzingen dat routinematige screening van foliumzuurspiegels niet zinvol is, omdat ze niet lijken te helpen bij de therapie van gehospitaliseerde patiënten. Voorzichtigheid is echter geboden tegen empirische foliumzuurtherapie met grote doses vanwege het verband met bepaalde maligniteiten.
Omdat bloedarmoede geassocieerd met vitamine B12 deficiëntie in de loop van maanden optreedt en er dus tijd is voor compensatie in zuurstoftoediening, moet transfusie van verpakte rode bloedcellen worden gebaseerd op klinische criteria en niet alleen op absolute hemoglobinewaarde.
Tachycardie die wordt toegeschreven aan bloedarmoede moet worden gecontroleerd op oplossing.
Neurologische manifestaties kunnen maanden nodig hebben om te verbeteren en daarom moet neurologisch onderzoek niet worden gebruikt als leidraad voor intramurale behandeling.
Dit is met de opmerkelijke uitzondering dat patiënten met ongediagnosticeerde vitamine B12-deficiëntie gemaskeerd door foliumzuurdeficiëntie een verergering van neurologische symptomen kunnen ervaren na het starten van foliumzuursuppletie in afwezigheid van vitamine B12-suppletie. Formeel cognitief onderzoek dient te worden overwogen bij patiënten met significante neuropsychiatrische manifestaties.
Documentatie van normalisatie van aanvankelijk verhoogd serum ijzer, lactaat dehydrogenase (LDH) en indirecte bilirubine zijn consistent met een juiste hematologische respons op vitamine B12 suppletie bij patiënten met anemie. Het aantal reticulocyten zou 3-4 dagen na aanvang van B12-suppletie moeten beginnen te stijgen en zou na ongeveer 7 dagen een piek moeten bereiken.
Geen van deze testresultaten zou de dosis vitamine B12-suppletie moeten veranderen, maar het uitblijven van een verwachte oplossing van labafwijkingen zou moeten leiden tot het zoeken naar een andere diagnose.
Vitamine B12-suppletie zou voor onbepaalde tijd moeten worden voortgezet, tenzij een omkeerbare oorzaak van vitamine B12-tekort wordt geïdentificeerd (d.w.z. medicijnen, infectie, omkeerbare malabsorptie, dieet, etc.). Een dieet rijk aan vlees, melk, kaas en eieren wordt ook aanbevolen.
Controleer altijd op vitamine B12-deficiëntie voordat u begint met vervangingstherapie voor een bevestigd foliumzuurtekort. Het niet vaststellen van een concomitante vitamine B12-deficiëntie vóór het starten van foliumzuur kan leiden tot verergering van neurologische symptomen secundair aan vitamine B12-deficiëntie.
N.v.t.
Geen verandering in de standaardbehandeling.
In gevallen met ernstige anemie en/of trombocytopenie die transfusie van bloedproducten vereisen, is zorgvuldige bewaking van de volumestatus vereist.
Overweeg een lagere transfusiedrempel voor patiënten met ernstige anemie en actieve coronaire hartziekte.
Metformine moet indien mogelijk worden gestaakt omdat het geassocieerd is met vitamine B12-deficiëntie. Als metformine niet kan worden gestaakt, moet worden begonnen met calciumsuppletie, omdat dit de remming door metformine van de vitamine B12-absorptie in het maagdarmkanaal kan verminderen.
Geen verandering in de standaardbehandeling.
Geen verandering in de standaardbehandeling.
Geen verandering in de standaardbehandeling.
Geen verandering in de standaardbehandeling.
Protonpompremmers (PPI’s) moeten zo mogelijk worden gestaakt, omdat ze worden geassocieerd met verminderde GI-absorptie van vitamine B12 in de voeding.
Transfusie volgens de standaardrichtlijnen voor ernstige anemie en trombocytopenie.
Overweeg IM-suppletie van vitamine B12 voor betere medicatietrouw.
Geen
Variabel, afhankelijk van de ernst van de hematologische en neuropsychiatrische manifestaties.
Voor patiënten met ernstige cytopenieën moet vóór ontslag worden bevestigd dat het bloedbeeld stabiel is binnen het niet-transfusiebereik en dat de hematologische en metabolische respons op suppletie is gedocumenteerd.
Het kan maanden duren voordat de neurologische symptomen verbeteren, aangezien de mate van verbetering omgekeerd evenredig is met de mate en duur van de deficiëntie. Daarom mag dit ontslag niet ophouden als de juiste plaatsing is verkregen op basis van functionele beoordeling van de neuropsychiatrische status.
De klinische follow-up moet gericht zijn op beoordeling van correctie van hematologische afwijkingen en eventuele daarmee samenhangende afwijkingen van de elektrolyten, therapietrouw bij vervangende therapie en adequaatheid van interventies om neuropsychiatrische functionele beperkingen aan te pakken.
Voor patiënten met een significante anemie moet binnen 7-10 dagen follow-up met de eerstelijnszorg plaatsvinden om normalisatie van serum MMA, verbetering van hematocriet en toename van reticulocytose te verzekeren. Het ontbreken van deze bevindingen binnen 7-10 dagen moet aanleiding geven tot verdere work-up voor alternatieve diagnoses.
Primaire zorg follow-up moet ook routinematige colorectale maligniteit screening omvatten, omdat er beperkt bewijs is voor een verband tussen pernicieuze anemie en maag- en colorectale maligniteiten. Hematocriet kan tot 8 weken duren om volledig te normaliseren en neurologische symptomen kunnen maanden duren om te verbeteren en daarom moeten deze niet de tijd dicteren tot de eerste follow-up afspraak.
Nee
Voor patiënten die zich presenteren met anemie, trombocytopenie of neutropenie, overweeg een herhaling van het volledige bloedbeeld (CBC), reticulocytentelling en MMA 7-10 dagen na ontslag uit het ziekenhuis.
Overweeg fysiotherapie, ergotherapie, maatschappelijk werk en/of psychiatrische beoordeling voor elke patiënt die zich presenteert met neuropsychiatrische manifestaties, vooral degenen die loopinstabiliteit of cognitieve disfunctie vertonen.
Neuropsychiatrische symptomen kunnen weken tot maanden nodig hebben om te verbeteren, en soms normaliseren ze niet volledig. Blijvende invaliditeit komt voor bij ongeveer 6% van de patiënten met neurologische disfunctie en is waarschijnlijker indien nog aanwezig na 6 maanden tot 1 jaar.
Hematologische afwijkingen die geïsoleerd zijn tot vitamine B12-deficiëntie zouden zich binnen ongeveer 8 weken weer moeten herstellen tot normaal. Veganisten moeten opnieuw uitvoerig worden geadviseerd over het belang van volledige naleving van vervangingstherapie en/of verrijkte voedingsmiddelen. Er is geen afdoend bewijs dat een tekort aan vitamine B12 direct verband houdt met dementie of hart- en vaatziekten.
Er bestaan geen maatregelen van de Joint Commission voor opnames met vitamine B12-tekort.
Overweeg valpreventie voor patiënten die loopinstabiliteit vertonen.
Als vitamine B12 via de voeding wordt gebruikt voor de behandeling, moeten patiënten worden aangemoedigd verrijkt voedsel met vitamine B12 te eten, omdat de kristallijne formuleringen van verrijkte vitamine B12 beter worden opgenomen dan natuurlijke vitamine B12. Vegetariërs in het bijzonder moeten worden voorgelicht over het belang van verrijkte voedingsmiddelen.
Pruthi, RK, Tefferi, A. “Pernicious anemia revisited”. Mayo Clin Proc. vol. 69. 1994. pp. 144-50.
Kuzminski, AM, Del Giacco, EJ, Allen, RH, Stabler, SP, Lindenbaum, J. “Effectieve behandeling van cobalamine-deficiëntie met orale cobalamine”. Blood. vol. 92. 1998. pp. 1191-8.
Kaptan, K, Beyan, C, Ural, AU. “Helicobacter pylori-is it a novel causative agent in Vitamin B12 deficiency”. Arch Intern Med. vol. 160. 2000. pp. 1349-53.
de Jager, J, Kooy, A, Lehert, P. “Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial”. BMJ. vol. 340. pp. c2181-2010.
Carmel, R, Green, R, Rosenblatt, DS, Watkins, D. “Update on cobalamin, folate, and homocysteine”. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2003. pp. 62-81.
Carmel, R. “Hoe behandel ik cobalamine (vitamine B12) deficiëntie”. Blood. vol. 112. 2008. pp. 2214-21.
Allen, LH. “How common is vitamin B-12 deficiency”. Am J Clin Nutr. vol. 89. 2009. pp. 693S-6S.
Bolaman, Z, Kadikoylu, G, Yukselen, V, Yavasoglu, I, Barutca, S, Senturk, T. “Orale versus intramusculaire behandeling met cobalamine bij megaloblastaire anemie: een single-center, prospectieve, gerandomiseerde, open-label studie”. Clin Ther. vol. 25. 2003. pp. 3124-34.
Butler, CC, Vidal-Alaball, J, Cannings-John, R. “Orale vitamine B12 versus intramusculaire vitamine B12 voor vitamine B12-deficiëntie: een systematische review van gerandomiseerde gecontroleerde trials”. Fam Pract. vol. 23. 2006. pp. 279-85.
Campuzano-Maya, G. “Hematologic manifestations of Helicobacter pylori infection”. World J Gastroenterol. vol. 20. Sep 28. pp. 12818-38.
Araújo, DA, Noronha, MB, Cunha, NA, Abrunhosa, SF. “Lage serumspiegels van vitamine B12 bij oudere volwassenen met een normale voedingsstatus door mini nutritional assessment”. Eur J Clin Nutr. 2016 mrt 23.
Weng, TC, Chang, CH, Dong, YH, Chang, YC, Chuang, LM. “Anemie en gerelateerde tekorten aan voedingsstoffen na Roux-en-Y gastric bypass chirurgie: een systematische review en meta-analyse”. BMJ Open. vol. 5. 2015 Jul 16. pp. e006964
Brito, A, Mujica-Coopman, MF, López de Romaña, D, Cori, H, Allen, LH. “Folate and Vitamin B12 Status in Latin America and the Caribbean: An Update”. Food Nutr Bull. vol. 36. 2015 Jun. pp. S109-18.