Abstract
Obiectiv. Să dezvoltăm și să testăm un model de scorare a riscului pentru predicția cancerului endometrial în rândul femeilor simptomatice aflate la postmenopauză cu risc de malignitate intrauterină. Metode. Am studiat prospectiv 624 de femei aflate la postmenopauză cu sângerare vaginală și grosime endometrială > 4 mm supuse unei histeroscopii de diagnostic. Au fost comparate caracteristicile pacientelor și evaluarea endometrială a femeilor cu sau fără cancer endometrial. Apoi, a fost testat un model de scorare a riscului, incluzând cei mai buni predictori ai cancerului endometrial. Au fost efectuate analize univariate, multivariate și analiza curbei ROC. În cele din urmă, a fost efectuată și o validare internă cu eșantionare divizată. Rezultate. Cei mai buni predictori ai cancerului endometrial au fost sângerarea vaginală recurentă (odds ratio ), prezența hipertensiunii arteriale grosimea endometrială > 8 mm , și vârsta > 65 de ani . Aceste variabile au fost utilizate pentru a crea un model de scorare a riscului (RHEA risk-model) pentru predicția malignității intrauterine, cu o arie sub curbă de 0,878 (IC 95% 0,842 până la 0,908; ). La cea mai bună valoare limită (scor ≥ 4), sensibilitatea și specificitatea au fost de 87,5 % și, respectiv, 80,1 %. Concluzie. În rândul femeilor simptomatice aflate în postmenopauză cu grosime endometrială > 4 mm, un model de scorare a riscului care include caracteristicile pacientei și grosimea endometrială a prezentat o acuratețe diagnostică moderată în discriminarea femeilor cu sau fără cancer endometrial. Pe baza acestui model, a fost dezvoltat un algoritm de decizie pentru managementul unei astfel de populații.
1. Introducere
Se știe că aproximativ 90-95% dintre femeile aflate la postmenopauză cu cancer endometrial raportează o experiență de sângerare vaginală , în timp ce aproximativ 10% dintre femeile aflate la postmenopauză simptomatice dezvăluie o tumoare malignă intrauterină . Așadar, o sângerare vaginală postmenopauză este un semn care nu trebuie subestimat. În acest sens, o bună practică clinică prevede, ca primă etapă diagnostică, o ecografie transvaginală pentru a discrimina o femeie cu risc ridicat sau scăzut de malignitate.
În mod obișnuit, o grosime endometrială ≤ 4 mm este o valoare limită pentru care trebuie adoptat un management conservator. Într-adevăr, în acest din urmă caz, probabilitatea posttest de a avea un cancer endometrial scade de la 10% la 0,8% . În schimb, în rândul femeilor simptomatice aflate în postmenopauză cu o grosime endometrială > 4 mm, există un risc crescut de cancer . În aceste cazuri, sunt necesare examinări suplimentare și, de obicei, trebuie efectuată o prelevare de probe endometriale sau o histeroscopie în ambulatoriu. Cu toate acestea, aproximativ 80-90% din aceste examinări nu vor evidenția un cancer la o populație considerată cu risc de malignitate . Această aparentă „inadecvare” este justificată de faptul că obiectivul nostru este de a rata un număr cât mai mic de femei cu cancer.
În ciuda păstrării acestui obiectiv important, ne întrebăm dacă există variabile clinice care pot îmbunătăți performanța diagnostică a procedurilor noastre. Au fost efectuate mai multe studii care au inclus caracteristici ale pacientelor sau caracteristici ecografice pentru a testa utilitatea lor clinică. Unii autori au inclus, ca participante la studiu, toate femeile aflate la postmenopauză cu sângerare vaginală, în timp ce alți autori au inclus doar femeile simptomatice aflate la postmenopauză cu o grosime endometrială cu risc de malignitate intrauterină . Majoritatea acestor studii au arătat rezultate satisfăcătoare, cu o îmbunătățire a performanței de diagnosticare în detectarea cancerelor endometriale. Cu toate acestea, până în prezent, aceste modele nu sunt încă validate extern, pentru care grosimea endometrială rămâne cea mai importantă caracteristică care trebuie evaluată în aceste cazuri. Este probabil că evaluarea grosimii endometriale, împreună cu alți factori predictivi, ar putea oferi rezultate mai bune în ceea ce privește predicția malignității intrauterine în rândul femeilor cu risc ridicat.
În acest sens, scopul prezentului studiu a fost de a crea și testa un model de scorare a riscului, incluzând evaluarea endometrială și caracteristicile pacientei, în rândul femeilor simptomatice aflate la postmenopauză cu grosime endometrială > 4 mm și, în plus, de a dezvolta un algoritm de decizie pentru managementul unei astfel de populații.
2. Materiale și metode
Acest studiu observațional prospectiv a inclus 624 de femei simptomatice aflate la postmenopauză cu grosime endometrială > 4 mm supuse unei histeroscopii diagnostice. Prezentul studiu a fost realizat la Spitalul Cesare Magati, Divizia de Obstetrică și Ginecologie, Scandiano, și la Spitalul Universitar, Institutul de Obstetrică și Ginecologie, Modena, Italia, în perioada martie 2008 – noiembrie 2013. Comitetul nostru de evaluare instituțională a aprobat acest studiu și fiecare femeie și-a dat consimțământul în cunoștință de cauză.
Care femeie la postmenopauză cu sângerare vaginală a fost supusă unei ecografii transvaginale. Această din urmă examinare a fost efectuată cu ajutorul unui transductor vaginal de 5-9 MHz și s-a măsurat cea mai groasă parte a grosimii endometriale din bistratul anteroposterior în plan sagital. În plus, ecogenitatea endometrială a fost evaluată și definită conform termenilor IETA (uniformă sau neuniformă) .
Pe baza protocolului nostru care sugerează evaluări suplimentare în toate cazurile cu o grosime endometrială > 4 mm, am recrutat doar acele femei supuse apoi unei histeroscopii diagnostice. Am exclus toate femeile simptomatice aflate la postmenopauză cu o sângerare vaginală apărută în urma unei afecțiuni cervicale sau vaginale sau vulvare, precum și toate sângerările vaginale datorate terapiei de substituție hormonală (HRT). În schimb, au fost incluse în studiu toate femeile aflate la postmenopauză sub HRT cu sângerări vaginale neprogramate. Starea de postmenopauză a fost definită ca absența menstruației timp de cel puțin 12 luni după vârsta de 40 de ani, unde a fost exclusă orice stare patologică de amenoree.
Toate femeile eligibile, după ecografia transvaginală, au completat un chestionar pentru istoricul lor medical, inclusiv vârsta; vârsta la menopauză; vârsta la menopauză; timpul scurs de la menopauză; indicele de masă corporală (IMC = greutate (kg)/înălțime2 (m2)); paritate; prezența hipertensiunii arteriale sau a diabetului; utilizarea HRT, anticoagulantelor sau a tamoxifenului; antecedente de cancer de sân; sângerări vaginale recurente sau un singur episod; grosimea endometrului; și ecogenitatea. Pe baza studiilor anterioare, sângerarea vaginală recurentă a fost definită ca orice sângerare care a durat șapte sau mai multe zile sau două sau mai multe episoade separate de sângerare vaginală în ultimul an .
Toate femeile postmenopauză simptomatice cu grosime endometrială > 4 mm au fost supuse unei histeroscopii ambulatorii de diagnostic în vaginoscopie cu o soluție salină ca mediu de distensie și diametre instrumentale înguste. Această din urmă examinare a fost efectuată de un histeroscopist cu experiență, care a fost orbit față de rezultatele ecografice. Fiecare femeie a fost supusă unei prelevări endometriale pe care am considerat-o standardul nostru de referință. Pe baza studiului nostru anterior , o prelevare endometrială Vabra a fost efectuată la femeile fără nicio leziune intrauterină; o biopsie țintită împreună cu biopsii aleatorii ale fiecărui perete uterin a fost efectuată la femeile cu suspiciune de leziune premalignă sau malignă; s-a efectuat o rezecție a leziunii intrauterine la femeile cu polipi sau miome; toate femeile cu o hiperplazie endometrială atipică (AEH), precum și toate femeile cu o leziune malignă intrauterină, au fost supuse unei histerectomii care a reprezentat standardul nostru de referință ca rezultat histologic definitiv.
Testul Kolmogorov-Smirnov a fost utilizat ca test de distribuție normală. Testul nonparametric Mann-Whitney a fost efectuat pentru a compara variabilele continue cu distribuție nonnormală. Variabilele categoriale au fost evaluate prin analiza χ2 sau testul Fisher’s exact, după caz. Variabilele care au prezentat diferențe semnificative în analiza univariată () au fost variabilele predictive candidate pentru analiza de regresie logistică etapizată, incluzând atât selecția înainte, cât și cea înapoi. Pentru a crea un model parcimonios, am utilizat o valoare de intrare și de ieșire de 0,05/0,05. Apoi, pentru a testa buna potrivire a modelului de regresie logistică, a fost efectuat testul Hosmer-Lemeshow, având în vedere faptul că o valoare mare a Chi pătrat (cu valoare mică < 0,05) indică o potrivire slabă.
Pentru a depăși unele limitări ale metodei stepwise, cum ar fi selecția variabilelor, incertitudinea cu privire la variabile și supraadaptarea, și pe baza dimensiunii eșantionului nostru (624 de femei), am efectuat o validare internă cu eșantionare divizată . Am împărțit cohorta noastră în două, încercând să menținem același număr de cancere endometriale în cele două jumătăți ale eșantionului nostru, și am dezvoltat modelul pe o jumătate (eșantion de antrenament) și l-am testat pe cealaltă (eșantion de validare). Am evaluat dacă regresia în trepte a eșantionului de antrenament a produs același subset de predictori produs de modelul de regresie al setului complet de date . Apoi, am comparat coeficientul de determinare () între eșantionul de instruire și cel de validare ( pentru eșantionul de instruire de 50%- pentru eșantionul de validare de 50%). În cazul în care contracția a fost de 2% (0,02) sau mai puțin, validarea a fost considerată reușită . În caz afirmativ, am derivat modelul final de predicție din eșantionul complet de derivare . Coeficientul de determinare a eșantionului de formare și de validare a fost obținut prin analiza de regresie multiplă.
Analiza curbei caracteristicilor de funcționare a receptorului (ROC) a fost utilizată pentru a determina valoarea de tăiere optimă a variabilelor continue predictive asociate cu cancerul endometrial. În funcție de odds ratio-ul predictiv al fiecărei variabile obținute în analiza multivariată, a fost atribuit un scor pentru fiecare factor predictiv semnificativ. Apoi, s-a efectuat o analiză a curbei ROC, identificând scorul ca fiind variabila studiată. Pentru fiecare scor, au fost raportate sensibilitatea, specificitatea, valoarea predictivă pozitivă (PPV), valoarea predictivă negativă (NPV), raportul de probabilitate pozitivă (LR+) și raportul de probabilitate negativă (LR-). După ce am considerat prevalența bolii noastre (toate cazurile de cancer endometrial) ca fiind probabilitatea pretest pentru cancer endometrial, raportul de probabilitate a fost utilizat pentru a calcula șansele posttest din șansele pretest ale bolii: șanse posttest = șanse pretest × raport de probabilitate. Relația dintre odds și probabilitate este odds = și = odds/(). Utilizând aceste ecuații, am putut calcula probabilitatea de boală posttest din probabilitatea de boală pretest .
Analizele statistice au fost efectuate cu MedCalc (MedCalc Software, Mariakerke, Belgia). O valoare mai mică de 0,05 a fost considerată semnificativă din punct de vedere statistic.
3. Rezultate
Am înrolat 648 de femei postmenopauză simptomatice cu grosime endometrială > 4 mm, referite la histeroscopie diagnostică. 24 de femei au fost excluse din acest studiu prospectiv deoarece o stenoză a canalului cervical a făcut impracticabilă o histeroscopie în ambulatoriu din cauza durerii intolerabile. Astfel, 624 de participante au fost incluse pentru analiza noastră statistică.
Examinarea histologică a evidențiat prezența a 157 (25,2%) de femei cu atrofie endometrială, 275 (44,1%) de cazuri de polipi endometriali, 58 (9,3%) de femei cu miomuri submucoase, 62 (9.9%) cazuri de hiperplazie endometrială (15 cazuri de hiperplazie complexă cu atipii, 9 cazuri de hiperplazie simplă cu atipii, 22 de cazuri de hiperplazie complexă fără atipii și 16 cazuri de hiperplazie simplă fără atipii) și 72 de femei (11.5%) cu cancer endometrial.
Caracteristicile pacientelor nu au prezentat diferențe semnificative în ceea ce privește vârsta la menarhă, vârsta la menopauză, IMC, paritate, diabet, utilizarea tamoxifenului și a anticoagulantelor și istoricul de cancer mamar (Tabelul 1). În schimb, au fost prezente diferențe semnificative în ceea ce privește vârsta (), timpul scurs de la menopauză (), utilizarea HRT (), sângerările vaginale recurente (), prezența hipertensiunii arteriale (), ecogenitatea endometrială () și grosimea endometrului () (Tabelul 1).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| The values are expressed by median and interquartile range. Using Mann-Whitney test; using Chi-square analysis; using Fisher’s exact test; BMI: body mass index; HRT: hormone replacement therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
The seven variables that showed significant difference in univariate analysis were included in multivariate analysis (age, time since menopause, HRT use, recurrent vaginal bleeding, presence of hypertension, endometrial echogenicity, and endometrial thickness). Then, stepwise logistic regression analysis showed the significant predictive variables associated with endometrial cancer (acronym, RHEA): R for recurrent vaginal bleeding (, confidence interval 1.32–6.66, ); H for the presence of hypertension (, confidence interval 1.10–4.50, ); E for endometrial thickness (, confidence interval 1.18–1.45, , criterion > 8 mm); and A for age (, confidence interval 1.07–1.15, , criterion > 65 years) (Table 2). To test the goodness of fit for the logistic regression model, the Hosmer-Lemeshow test was performed and showed a value of 0.218.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Using stepwise regression analysis. CI: confidence intervals. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
A split-sampling internal validation was performed. The same predictors of the full dataset (recurrent vaginal bleeding, age, endometrial thickness, and hypertension) were produced after the stepwise regression of the training sample. Apoi, a fost efectuată o analiză de regresie multiplă pentru a obține coeficientul de determinare () pentru eșantionul de formare și validare. Contracția dintre eșantionul de formare și cel de validare () a fost de 0,017 (≤2%), iar validarea a fost considerată reușită. Ne-am bazat interpretarea pe modelul care a inclus toate cazurile.
În funcție de raportul de probabilitate de predicție al fiecărei variabile obținute în analiza multivariată, a fost atribuit un scor pentru fiecare factor predictiv semnificativ: vârsta > 65 de ani = 1; sângerări vaginale recurente = 3; prezența hipertensiunii arteriale = 2; grosimea endometrială > 8 mm = 1. Apoi, am construit o curbă ROC asociată cu modelul nostru de scorare a riscului. Aria sub curbă (AUC) a fost de 0,878 (interval de încredere de 95% 0. 842 până la 0,908; ) (Figura 1). Pentru fiecare scor, au fost raportate sensibilitatea, specificitatea, PPV, NPV, LR+ și LR- (Tabelul 3). At the best cut-off value (score ≥ 4), sensitivity and specificity were 87.5% and 80.1%, respectively; the PPV and NPV were 36.5% and 98.0%, respectively; LR+ was 4.41 (with a pretest probability of 11.5% and posttest probability of 35.1%); and LR− was 0.16 (with a pretest probability of 11.5% and posttest probability of 1.9%) (Table 3).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| PPV = positive predictive value; NPV = negative predictive value; LR+ = positive likelihood ratio; LR− = negative likelihood ratio. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ROC curve associated with the risk-scoring model. The area under the curve was 0.878 (95% CI to 0.908; ).
4. Discuție
Conform acurateței sistemelor de diagnosticare , studiul de față a arătat că un model de scorare a riscului, incluzând sângerări vaginale recurente, grosimea endometrului > 8 mm, prezența hipertensiunii, și vârsta > 65 de ani, denumit RHEA, a oferit o acuratețe de diagnosticare moderată pentru predicția tumorilor maligne intrauterine în rândul femeilor simptomatice aflate la postmenopauză cu risc de cancer endometrial. La un scor cut-off ≥ 4, am obținut o probabilitate posttest de 1,9 %, ca procent de cancere ratate, și o probabilitate posttest de 35,1 %, ca procent de a avea cancer, de la o probabilitate pretest de 11,5 %.
Puncte tari și puncte slabe ale studiului. Am realizat o evaluare prospectivă a femeilor noastre, ceea ce ne-a permis să standardizăm orice tip de examinare, astfel încât să avem date mai fiabile. În plus, toate femeile noastre au avut un diagnostic histologic definitiv cu un standard de referință optim. În schimb, este adevărat că unele caracteristici ale pacientelor au fost colectate retrospectiv, cu întrebări clinice adresate femeilor noastre cu privire la evenimente anterioare (de exemplu, sângerări vaginale recurente).
Am ales femei simptomatice la postmenopauză cu grosime endometrială > 4 mm, deoarece femeile cu o grosime endometrială mai mică au o incidență foarte scăzută a cancerului și, de obicei, nu efectuează examinări suplimentare în centrele noastre. Astfel, pentru a nu include în eșantionul nostru femei fără un diagnostic histologic ca standard de referință, am selectat doar femeile supuse apoi unei histeroscopii.
Într-un studiu anterior, incluzând femei simptomatice aflate în postmenopauză, Bruchim et al. au arătat că o grosime endometrială de 5-9 mm a relevat un cancer doar în 10% din cazuri. Pentru o grosime endometrială > 9 mm, procentul de cancer a ajuns la 18% . Aceste rezultate sunt în concordanță cu cea mai bună valoare de tăiere a modelului nostru de predicție, unde o grosime endometrială ≥ 9 mm a fost unul dintre predictorii asociați cu cancerul endometrial.
Într-un studiu foarte interesant, Opolskiene et al. au comparat diferite modele de predicție pentru cancerul endometrial în rândul femeilor aflate la postmenopauză cu sângerări vaginale și grosime endometrială ≥ 4,5 mm . Aceștia au ajuns la concluzia că, adăugând grosimea endometrială și informațiile Doppler de putere la caracteristicile pacientei, performanța de diagnosticare a modelelor de predicție a crescut semnificativ. În ceea ce privește acest din urmă studiu, dacă luăm în considerare doar modelul lor de predicție care include grosimea endometrului și variabilele clinice, putem observa că ASC a modelului lor a fost similară cu cea a modelului nostru de scorare a riscului (0,82 și 0,87, respectiv). De asemenea, Opmeer et al. au arătat că, luând în considerare caracteristicile pacientelor (vârsta, timpul scurs de la menopauză, IMC și diabetul) și grosimea endometrului, gradul de adecvare a procedurilor lor s-a îmbunătățit semnificativ. În acest din urmă caz, AUC a modelului lor a atins o valoare de 0,90 .
A existat un studiu anterior care a prezentat un model de scorare a riscului (Norwich DEFAB) pentru cancerul endometrial care include caracteristicile pacientei și grosimea endometrului . Autorii au inclus un eșantion de dimensiuni foarte mari (3047 de femei aflate la postmenopauză), recrutând toate femeile simptomatice aflate la postmenopauză cu ipoteza că toate femeile cu grosime endometrială < 5 mm nu au avut un cancer intrauterin. În ciuda prezenței mai multor diferențe față de studiul nostru, cum ar fi populația studiată, dimensiunea eșantionului și prevalența bolii, există multe asemănări între rezultatele lor și ale noastre. În acest sens, de asemenea, cel mai bun predictor al lor pentru cancerul endometrial a fost o sângerare vaginală recurentă (), căreia i-a fost atribuit un scor de 4. Cea mai bună valoare limită privind vârsta femeilor a fost similară cu a noastră, cu un risc mai mare de cancer pentru femeile cu vârsta de peste 64 de ani (scor = 1). Pentru ambele modele, grosimea endometrului a fost un predictor corect al malignității intrauterine, dar la valori de tăiere diferite (≥14 mm versus ≥9 mm, resp.). În schimb, în analiza noastră univariată, diabetul și IMC, care au fost factori predictivi semnificativi pentru malignitatea intrauterină în studiul lui Burbos, nu a existat nicio diferență statistică între femeile cu sau fără cancer endometrial. Rezultate similare au fost prezentate de Opolskiene et al. în studiul lor, unde nu a existat nicio diferență în ceea ce privește IMC și diabetul în analiza univariată între femeile cu și fără cancer . În schimb, așa cum au raportat și alți autori pe aceeași temă , rezultatele noastre au arătat ca un bun predictor al malignității intrauterine prezența hipertensiunii arteriale, căreia i s-a atribuit un scor de 2.
Pe baza modelului și rezultatelor lor, Burbos et al. au propus, ca punct de tăiere discriminatoriu, un scor ≥3 care a prezentat un LR+ de 1,64 și LR- de 0,36. Pe baza acestei valori, autorii au propus un algoritm util cu mai multe opțiuni de management pentru femeile simptomatice aflate în postmenopauză .
Modelul nostru de scorare a riscului, la cel mai bun scor cut-off (≥4), a arătat un LR- corect (0,16) cu o probabilitate posttest pentru cancer endometrial de 1,9%. Având în vedere faptul că primul nostru obiectiv ar trebui să fie acela de a diminua numărul de cancere ratate, această valoare a scorului a avut un randament de diagnosticare bun în acest scop. Un scor ≥ 4 înseamnă că, cel puțin, există o femeie cu o grosime endometrială ≥ 9 mm și sângerare vaginală recurentă. În acest caz, se recomandă efectuarea unei histeroscopii sau a unei sonohisterografii în ambulatoriu, deoarece probabilitatea posttest pentru cancer a fost de 35,1% (). Această ultimă constatare, din punct de vedere statistic, a arătat că modelul nostru a diminuat, de asemenea, falsurile pozitive, având în vedere probabilitatea pretest pentru cancer endometrial de 11,5 %. Problema este mult mai controversată atunci când scorul este mai mic de 4. După cum s-a menționat anterior, probabilitatea de a avea cancer a fost scăzută, dar prezentă (1,9%) și, în conformitate cu algoritmul propus de Burbos et al., am sugerat câteva opțiuni de management (Figura 2). În cazul în care grosimea endometrului este de 5-8 mm, fără prezența sângerărilor vaginale recurente (cel mai puternic predictor al cancerului endometrial), trebuie efectuată o prelevare endometrială în ambulatoriu și, dacă este negativă, nu trebuie făcută nicio altă evaluare. Dacă grosimea endometrului este de > 8 mm, trebuie efectuată o prelevare endometrială în ambulatoriu și, dacă este negativă, se poate propune o urmărire atentă cu o nouă ecografie sau prelevare endometrială; de asemenea, se poate efectua o histeroscopie sau o sonohisterografie în ambulatoriu. Același management trebuie adoptat și în cazul femeilor cu grosime endometrială de 5-8 mm și sângerări vaginale recurente.
Flow-chart care prezintă un algoritm de decizie pentru managementul femeilor simptomatice la postmenopauză cu grosime endometrială > 4 mm.
Această abordare clinică face posibilă o evaluare a riscului axată pe o evaluare clinică mai cuprinzătoare, mai degrabă decât doar pe evaluarea endometrială. În acest sens, de exemplu, o femeie hipertensivă în vârstă de 70 de ani cu sângerări vaginale recurente și o grosime endometrială de 4 mm ar trebui să efectueze o histeroscopie diagnostică deoarece, în ciuda grosimii endometriale, ea ar fi mai expusă riscului unei malignități intrauterine.
5. Concluzie
Adăugând unele caracteristici ale pacientei la grosimea endometrului, am construit un model de scorare a riscului (RHEA risk-model) cu o acuratețe diagnostică moderată în detectarea malignităților intrauterine în rândul femeilor simptomatice la postmenopauză cu grosimea endometrului > 4 mm.
Cu toate acestea, dorim să subliniem că, în prezent, rezultatele noastre nu sunt generalizabile și sunt obligatorii studii suplimentare de validare externă.
Conflict de interese
Autorii declară că nu există niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.
.