Acid alfa-linolenic

Deși acizii grași omega-3 cu lanț lung (n-3 FA) derivați din pește pot fi considerați „daruri din mare” pentru sănătatea cardiovasculară, rolul acidului n-3 FA α-linolenic (ALA) de origine terestră (sau vegetală) a fost mai puțin clar. ALA este precursorul cu 18 atomi de carbon și 3 legături duble (C18:3n-3) al acidului eicosapentaenoic (EPA; C20:5n-3) și al acidului docosahexaenoic (DHA; C22:6n-3), aceștia din urmă fiind cei 2 AF n-3 predominanți în uleiurile de pește. ALA se găsește în anumite uleiuri vegetale, mai ales în uleiul de semințe de in (unde constituie ≈50% din totalul FA) și în uleiul de canola (≈9%), uleiul de soia nehidrogenat (pentru salată) (≈7%), uleiul de soia hidrogenat (≈3%) și uleiul de măsline (≈1%). Conform datelor din National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III, consumul în Statele Unite este în prezent în medie de ≈1,3 g/d.

Ar putea ALA să înlocuiască EPA+DHA pentru a reduce riscul de mortalitate prin boli coronariene (CHD)? Această întrebare presupune că ALA poate fi bioconvertit în AG n-3 cu lanț mai lung, dar măsura în care acest lucru se întâmplă nu este clară. În funcție de metoda utilizată, estimările privind conversia în EPA variază de la 0,2 % la 7 % până la 10 %.1 Se raportează că o conversie ulterioară în DHA este de ≈0,05 % la bărbați și de 10 % la femei. În cele din urmă, bioechivalența va trebui să fie demonstrată în studii controlate randomizate (RCT), nu în studii metabolice.

Cea mai recentă contribuție epidemiologică la povestea ALA este raportată în acest număr al revistei Circulație. Djousse et al2 continuă să exploreze baza de date fertilă a Family Heart Study (FHS) a Institutului Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui (National Heart, Lung, and Blood Institute) pentru a explora relațiile dintre nutriție și CHD. În acest studiu, ei au examinat asocierea dintre calcifierea arterelor coronare și aportul estimat de acid linolenic (LNA) obținut la subiecții din 2004 ≈7 ani mai devreme. (LNA include doi AG cu 18 atomi de carbon și 3 legături duble: acidul α- și γ-linolenic. Acesta din urmă este un AG n-6 și o componentă dietetică minoră. Prin urmare, LNA din acest studiu este în esență echivalent cu ALA). Aportul de LNA a fost estimat la mijlocul anilor 1990 pe baza chestionarului semicantitativ de frecvență alimentară elaborat de Willett et al. Grupul Djousse a constatat o relație inversă semnificativă între aportul (în grame pe zi) de LNA la momentul inițial și calcifierea ulterioară a arterelor coronare. În cel mai extins model multivariat al lor, Djousse et al. au constatat o reducere relativ gradată de 65% a raportului de șanse pentru placa calcifiată de la cea mai mică quintilă de aport la cea mai mare (P pentru tendință <0,0001). Aceste date susțin ipoteza că LNA are proprietăți antiaterosclerotice.

Aceste constatări sunt în concordanță cu studiile anterioare din aceeași cohortă care au arătat relații benefice între aportul de LNA și boala coronariană prevalentă, boala carotidiană și hipertensiunea arterială și trigliceridele serice. Consumul de LNA (evaluat în esență cu același instrument) a fost invers proporțional cu riscul de boli coronariene fatale în cadrul Nurses Health Study. Într-un studiu recent, LNA a fost asociat cu un risc redus de CHD, dar numai la subiecții care consumau <100 mg/zi de EPA+DHA, și nu la cei care consumau mai mult.3 Cu toate acestea, a lipsit confirmarea unui beneficiu al LNA de către alte cohorte prospective.3-5

Epidemiologie versus studii randomizate

Pentru a nu uita prea repede experiențele noastre recente cu vitamina E și terapia de substituție hormonală, cauza și efectul nu pot fi stabilite prin epidemiologie. Rezultatele pozitive din studiile clinice randomizate sunt absolut esențiale înainte de a putea confirma un rol al LNA în sănătatea inimii.

Au fost efectuate patru studii clinice randomizate cu relevanță potențială pentru această întrebare; din păcate, niciunul nu a fost concludent vizavi de LNA și riscul de boli coronariene. RCT-uri de prevenire secundară au fost raportate de Singh et al6 și de Lorgeril et al7 și ambele sunt problematice. În primul caz, 360 de pacienți internați la spitalul din Moradabad, India, cu suspiciune de infarct miocardic au fost randomizați la placebo, ulei de pește (6 capsule care furnizează 1,8 g/d EPA+DHA) sau ulei de muștar (20 ml care furnizează 2,9 g de ALA). Aceștia au fost observați pentru evenimente cardiace timp de 1 an. Studiul a fost mic, în mod evident nu a fost dublu-orbit, iar raportul este contradictoriu din punct de vedere intern (de exemplu, ALA a scăzut și nu a scăzut semnificativ riscul) și afectat de erori de adăugare. Mai mult, ratele de deces la 1 an au fost incredibil de ridicate (>35%), mai ales având în vedere că acești pacienți au fost doar suspectați de a fi avut un atac de cord la internare. Prin comparație, în studiul italian GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) Prevenzione8 , ratele totale ale evenimentelor cardiace au fost de 1,4 %/an în grupul de îngrijire obișnuită, iar toți pacienții din acel studiu au avut infarcte miocardice documentate. În studiul Lyon Diet Heart Study descris mai jos, rata a fost de ≈4%. Astfel, raportul lui Singh și asociații este neinformativ.

Deși este un studiu mult mai bun, Studiul cardiac al dietei mediteraneene (Lyon)7 , de asemenea, nu poate fi folosit pentru a concluziona că ALA este cardioprotectoare. Nivelurile de consum a cel puțin 8 tipuri de alimente (pâine, fructe, legume, leguminoase, „mezeluri” și carne obișnuită, unt, smântână și margarină) au fost modificate semnificativ în grupul de intervenție. Acest grup a primit, de asemenea, o margarină specială care furniza ≈1 gram suplimentar de ALA pe zi. Reducerea cu 50% a riscului de boli coronariene observată pe parcursul celor 3 ani de studiu, deși impresionantă, nu poate fi atribuită unui singur factor alimentar, inclusiv ALA. Același lucru este valabil și pentru un al doilea studiu al lui Singh et al, în care mai multe componente alimentare au fost modificate simultan.9

Singurul studiu de prevenire primară cu ALA a fost raportat de Natvig et al.10 Acesta a folosit cel mai bun design experimental dintre toate cele 3 studii: A avut o dimensiune mare a eșantionului (n=13 578), a fost controlat cu placebo și a implicat doar o singură variabilă. În cadrul acestuia, bărbații cu vârste cuprinse între 50 și 59 de ani au fost repartizați aleatoriu la 10 g de ulei din semințe de in (in) care furnizează 5,5 g/d de ALA sau la un placebo din ulei de semințe de floarea-soarelui timp de 1 an. Nu a existat nicio diferență între grupuri în ceea ce privește orice punct final cardiovascular clinic. Cu toate acestea, acest studiu este, de asemenea, dificil de interpretat, din cauza urmăririi scurte și a ratei scăzute de deces (0,4%). Poate mai important este faptul că bărbații norvegieni de la mijlocul anilor 1960 consumau cantități relativ mari de EPA și DHA din ulei de ficat de cod, pește și carne de balenă. Astfel, este posibil ca ALA suplimentară să fi fost superfluă (așa cum sugerează constatările lui Mozaffarian et al3). Rămânem cu sugestii tentante din investigațiile epidemiologice pentru un beneficiu al LNA, dar nu există niciun RCT controlat corespunzător care să ofere un răspuns definitiv la această întrebare.

LNA și încărcătura plăcii

Cum avansează în domeniu cea mai recentă contribuție a FHS? Descoperirea faptului că un aport mai mare de LNA este asociat cu o scădere a încărcăturii plăcii este un avans mecanicist important, dar rămân întrebări.

În primul rând, se pare că anchetatorii nu au luat în considerare aportul de AG saturați sau trans în modelele lor. Un aport crescut al fiecăruia dintre aceștia ar putea spori riscul de ateroscleroză și CHD. Situația cu AF trans este deosebit de îngrijorătoare. La începutul anilor 1990 (când au fost efectuate sondajele dietetice FHS), acizii grași saturați erau un personaj negativ în ochii tuturor și se făceau eforturi pentru reducerea aportului. Cu toate acestea, nici industria alimentară, nici publicul nu erau deosebit de preocupați de efectele asupra sănătății ale AG trans și, prin urmare, agitația pentru reducerea aportului acestora a fost, în cel mai bun caz, embrionară. Abia la jumătatea anilor 1990 au început să apară studii care documentau efectele adverse ale AG trans asupra factorilor de risc11 și evenimentelor CHD.12 Atunci când uleiul de soia (cel mai frecvent ulei vegetal consumat în Statele Unite) este parțial hidrogenat, rezultatul este o creștere a AG trans și o scădere a LNA. Astfel, nu este de neconceput faptul că un aport mai mare de LNA în studiul FHS ar fi putut fi un surogat pentru un aport mai mic de trans FA, iar scorurile mai mari de calciu coronarian ar fi putut rezulta nu din scăderea LNA, ci din creșterea trans FA.

În al doilea rând, deși au raportat că aportul estimat de EPA și DHA din pește s-a corelat pozitiv cu aportul de LNA, cercetătorii FHS nu au inclus n-3 FA cu lanț lung în modelul multivariat. În plus, autorii au exprimat aportul de LNA pe quintile în grame pe zi. Dacă ar fi corectat acestea în funcție de aportul energetic raportat, aportul mediu de LNA pe quintile ar fi fost (ca procent din energie): 0,31%, 0,34%, 0,37%, 0,39% și, respectiv, 0,45%. Această distribuție aproape plată pune la îndoială semnificația rezultatelor raportate. În cele din urmă, aportul adecvat de ALA din raportul Institutului de Medicină este de 0,6% până la 1,2% din energie. Pe baza acestor cifre, practic întreaga cohortă FHS a consumat cantități mai puțin decât adecvate de LNA.

Autorii notează că nu există nicio relație între aportul de LNA și raportul n-6/n-3 (deoarece aportul de acid linoleic a crescut în mod concertat în toate quintilele de LNA), dar nu clarifică ce AF sunt de fapt incluse în acest raport. Toate ratele sunt dificil de interpretat (este relevant numitorul, numitorul sau ambele?), dar raportul n-6/n-3 este deosebit de problematic, deoarece atât numitorul, cât și numitorul includ proporții nedefinite de AG cu efecte fiziologice foarte diferite. AF n-6 includ acizii linoleic și arahidonic, iar cei n-3 includ LNA, EPA și DHA. Mult mai informative sunt aporturile (sau, și mai bine, nivelurile tisulare) de AG individuali, nu clasele.

Mecanismele mecaniciste trebuie să se gândească la mase

S-au remarcat mai multe mecanisme potențiale prin care ALA poate exercita acțiuni antiaterogene, cum ar fi prin intermediul unor niveluri mai scăzute ale markerilor inflamatori13 și ale moleculelor de adeziune14. Cu toate acestea, aporturile de ALA utilizate în studiile la care se face referire au variat între 8 și 14 g/d, semnificativ mai mari decât aportul mediu chiar și al celei mai înalte quintile din FHS, de 1,25 g/d. În alte studii, nici 3,7, nici 15,4 g/d de ALA nu au modificat lipidele sau factorii hemostatici în comparație cu o dietă care conținea ≈1,1 g/d de ALA.15 Studiile clinice controlate care examinează efectele unor aporturi și mai mari de ALA asupra tensiunii arteriale16 și a lipidelor serice17 nu ar susține aceste aspecte ca probabilități mecaniciste. În consecință, ar fi prematur să atribuim efectul benefic presupus al ALA asupra încărcăturii coronariene de calciu unor reduceri ale oricăruia dintre acești factori de risc, fără dovezi directe că aporturile de ALA din intervalul observat i-au modificat.

Balansarea beneficiilor cu riscurile

Nicio discuție privind potențialele beneficii pentru sănătate ale ALA nu poate ignora dovezile tot mai numeroase – și derutante – privind o asociere pozitivă între ALA (aporturi sau niveluri tisulare) și cancerul de prostată. Brouwer și colegii săi au efectuat meta-analize simultane ale constatărilor epidemiologice care au asociat ALA cu bolile cardiovasculare și cu cancerul de prostată.18 Aceștia au constatat că, deși riscul relativ combinat din 5 studii pentru boala coronariană fatală a fost de 0,79 pentru ALA, acesta nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic (IC 95%, 0,60 – 1,04). Cu toate acestea, conform datelor din 10 studii, riscul relativ combinat pentru cancerul de prostată a fost de 1,62 (IC 95%, 1,11 până la 2,37) pentru un aport mai mare de ALA. Aceste date, deși enigmatice în prezent, ar trebui să ne dea de gândit. Sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica echilibrul dintre risc și beneficiu asociat cu un consum crescut de ALA.

În concluzie, cazul epidemiologic pentru un efect cardioprotector al ALA a devenit, fără îndoială, mai puternic odată cu contribuția lui Djousse et al.2 Având în vedere rezerva practic inepuizabilă de ALA care poate fi obținută din surse vegetale (față de disponibilitatea mai limitată a EPA+DHA din surse marine), demonstrarea unui efect benefic al unui consum crescut de ALA ar putea fi transpusă cu ușurință în alimente mai sănătoase și ar putea avea un impact extraordinar asupra riscului de boli coronariene. Această demonstrație va necesita studii RCT de dimensiuni adecvate cu puncte finale cardiace relevante din punct de vedere clinic, nu studii epidemiologice sau metabolice. n-3 FA sunt o completare binevenită la recomandările nutriționale pentru prevenirea bolilor coronariene19 , dar nu putem încă să confundăm interlopul cu lanț mai scurt cu „darurile din mare” cu lanț mai lung.”

Note de subsol

.