Ampicilină/Sulbactam

Sumarul studiilor care examinează eficacitatea ampicilinei/sulbactamului la pacienții cu infecții ale tractului respirator inferior (LRTIs)

S-au făcut multe eforturi pentru a evalua raportul cost-eficacitate al ampicilinei/sulbactamului față de alte scheme de tratament pentru infecțiile intraabdominale. Chin et al. au comparat ampicilina/sulbactam (ampicilină 2g/sulbactam 1g de patru ori pe zi) cu clindamicina (900mg de trei ori pe zi) plus gentamicină (1,5 mg/kg de trei ori pe zi) administrate pacienților cu apendicită perforată într-un studiu farmacoeconomic retrospectiv. Au fost luate în considerare costurile generate de consumabilele intravenoase, administrarea medicală, pregătirea farmacistului și a tehnicianului, taxele de laborator și monitorizarea farmacocinetică. Nu s-a observat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește costurile totale. McKinnon și Neuhauser au examinat ampicilina/sulbactam (1,5 g la fiecare 6 ore la 112 pacienți din grupul 1; 3 g la fiecare 6 ore la 107 pacienți din grupul 2) comparativ cu acidul ticarcilină/clavulanic (38 de pacienți din grupul 3; 3,1 g la fiecare 6 ore) la pacienții cu infecții intraabdominale. Deși eficacitatea clinică a fost comparabilă în toate grupurile, ratele de eficacitate bacteriologică au fost semnificativ mai mari la pacienții tratați cu ampicilină/sulbactam. Regimul cu doze mici de ampicilină/sulbactam a fost semnificativ mai puțin costisitor decât regimurile cu doze complete de ampicilină/sulbactam și ticarcilină/acid clavulanic. S-a efectuat o analiză retrospectivă pentru a analiza durata șederii la 2150 de pacienți cu infecții intraabdominale care au primit unul dintre cele cinci antimicrobiene de primă linie (ampicilină/sulbactam, ceftriaxonă, ertapenem, levofloxacină sau piperacilină/tazobactam). Ampicilina/sulbactam și ertapenemul au fost asociate cu zile de spitalizare mai scurte, dar această constatare ar putea fi atribuită faptului că este posibil ca chirurgii să prefere regimurile menționate anterior pentru infecții mai puțin severe. Într-un studiu farmacoeconomic retrospectiv, ampicilina/sulbactamul a fost comparat cu cefoxitina în tratamentul infecțiilor intraabdominale. Nouăzeci și șase de pacienți au primit ampicilină/sulbactam și 101 pacienți au primit cefoxitină. Cefoxitina a avut o frecvență de eșec cu 9% mai mare decât ampicilina/sulbactam și, atunci când au fost luate în considerare toate rezultatele de interes (de exemplu, ratele de vindecare/eșec, dezvoltarea unei noi infecții, efectele adverse), ampicilina/sulbactam a fost mai puțin costisitoare decât cefoxitina.

5.4 Infecții ale piciorului diabetic

Infecțiile piciorului diabetic sunt o cauză semnificativă de morbiditate și mortalitate. Un studiu randomizat, dublu-orb, care a comparat imipenem/cilastatin (0,5 g la fiecare 6 ore) și ampicilină/sulbactam (3 g la fiecare 6 ore) în infecțiile care pun în pericol membrele la pacienții diabetici a arătat rezultate comparabile. După 5 zile de tratament empiric, s-a obținut o ameliorare în 94% din cele 48 de infecții tratate cu ampicilină/sulbactam și în 98% din cele 48 de infecții tratate cu imipenem/cilastatină. Ratele de vindecare au fost de 81% pentru grupul ampicilină/sulbactam față de 85% pentru grupul imipenem/cilastatină, ratele de eșec au fost de 17% pentru ampicilină/sulbactam față de 13% pentru imipenem/cilastatină, iar eradicarea bacteriană a fost de 67% și 75% pentru ampicilină/sulbactam și, respectiv, imipenem/cilastatină. Episoadele de eșecuri terapeutice au fost asociate cu achiziția de agenți patogeni rezistenți de agenți patogeni nosocomiali. Tratamentul parenteral cu ampicilină/sulbactam (2/1g) a fost evaluat față de piperacilină/tazobactam (4/0.5g) într-un studiu randomizat, deschis, care a comparat eficacitatea și siguranța pentru ulcerele infectate ale piciorului diabetic moderate până la severe la 314 pacienți. Pacienții cu infecții polimicrobiene, inclusiv MRSA, au primit vancomicină suplimentară pe cale intravenoasă. Eficacitatea clinică a fost comparabilă (83,1% pentru ampicilină/sulbactam vs. 81% pentru piperacilină/tazobactam). O rată mai mare de succes bacteriologic a fost obținută de piperacilină/tazobactam, deoarece cea mai frecventă bacterie Gram-negativă în acest studiu a fost P. aeruginosa.

Într-un studiu farmacoeconomic privind infecțiile care pun în pericol membrele la 90 de pacienți diabetici, tratamentul cu ampicilină/sulbactam a fost cu 2924 USD mai mic decât tratamentul cu imipenem/cilastatină. Într-un studiu necomparativ, 74 de pacienți cu infecții severe ale piciorului diabetic au fost tratați cu ampicilină/sulbactam parenteral (1,5 g de patru ori pe zi). Durata medie (± deviația standard) a tratamentului la pacienții cu osteomielită (n = 49) și infecții ale țesuturilor moi (n = 25) a fost de 41 ± 5 și, respectiv, 14 ± 3 zile. Membrele infectate au fost amputate la diferite niveluri la 14 pacienți (19%). Ratele de vindecare clinică au fost de 86% și 100% la pacienții cu osteomielită și, respectiv, infecții ale țesuturilor moi.

Într-o comparație între ampicilină/sulbactam versus linezolid într-un studiu randomizat, deschis, comparatorii au fost în general echivalenți din punct de vedere statistic pentru pacienții internați și ambulatorii. S-au obținut rate de vindecare mai mari în brațul de tratament cu linezolid (plus aztreonam la 5% dintre cei 241 de pacienți) decât în brațul de tratament cu ampicilină/sulbactam (plus vancomicină la 9,6% dintre cei 120 de pacienți sau aztreonam la 3 dintre pacienți) la pacienții cu ulcere infectate (81% față de 68%; p = 0,018) și la pacienții fără osteomielită (87% față de 72%; p = 0,003).

5.5 Infecții ale pielii și țesuturilor moi

În cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, a fost comparată eficacitatea clinică și bacteriologică a ampicilinei/sulbactamului (2/1g) și a cefoxitinei (2g) administrate intravenos la fiecare 6 ore la pacienții cu sau fără antecedente de abuz de droguri injectabile care au prezentat infecții cutanate sau ale altor țesuturi moi. Acești doi agenți au fost la fel de eficienți pentru tratamentul empiric al infecțiilor cutanate sau al altor infecții ale țesuturilor moi la consumatorii de droguri injectabile și la pacienții care nu și-au injectat droguri. Vindecarea sau ameliorarea a survenit la 89,8% dintre pacienții tratați cu ampicilină/sulbactam în comparație cu 93,6% dintre pacienții tratați cu cefoxitină. Timpul mediu până la dispariția tuturor simptomelor a fost de 10,5 zile cu ampicilină/sulbactam și de 15,5 zile cu cefoxitină. Infecția mixtă aerobă-anaerobă a fost întâlnită frecvent în ambele grupuri de tratament. Pacienții cu antecedente de abuz de droguri injectabile au avut o probabilitate semnificativ mai mare de a avea streptococi izolați decât cei fără antecedente de abuz de droguri (37% vs 19%, respectiv). Eradicarea bacteriană a fost obținută la 100% dintre pacienții care au primit ampicilină/sulbactam, în timp ce rata de eradicare cu cefoxitină a fost de 97,9%.

Un studiu randomizat, dublu-orb, efectuat la 58 de pacienți spitalizați, a comparat administrarea intravenoasă de ampicilină/sulbactam (1g/0.5g la fiecare 6 ore) cu cefazolină 0,5g (la fiecare 6 ore) în tratamentul celulitei și cu cefoxitină 1g (la fiecare 6 ore) în alte infecții ale pielii și ale structurilor cutanate; nu au fost detectate diferențe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește eficacitatea sau siguranța. Mai exact, la pacienții cu celulită, ampicilina/sulbactam și cefazolina au produs o vindecare sau o ameliorare clinică la 100% și, respectiv, 91,7% dintre pacienți, iar durata spitalizării a fost de 7,7 și, respectiv, 7,2 zile. În alte infecții ale pielii și ale structurilor cutanate, rezultatele pentru ampicilină/sulbactam și, respectiv, cefoxitină au fost de vindecare sau ameliorare clinică 80% și 64,7%; eșecuri terapeutice 0% și 11,8%; eradicare bacteriană 40% și 53%; și durata spitalizării 7,7 și 9,4 zile.

Rezultate similare au fost prezentate într-un studiu efectuat pe 76 de pacienți spitalizați cu infecții complicate ale pielii și ale țesuturilor moi, în cadrul unui studiu comparativ, randomizat, prospectiv, orbit de terță parte, privind eficacitatea și siguranța administrării intravenoase sau intramusculare de ampicilină/sulbactam (1,0-2,0g/0,5-1,0g la fiecare 6 ore) și cefoxitină (1,0-2,0g la fiecare 6 ore). Douăzeci și cinci dintre cei 36 de pacienți care au primit ampicilină/sulbactam și 33 dintre cei 39 de pacienți care au primit cefoxitină au fost evaluabili. Nici eficacitatea clinică și bacteriologică, nici durata spitalizării nu au fost semnificativ diferite între cele două grupuri de tratament. Douăzeci și unu (84%) de pacienți care au primit ampicilină/sulbactam au fost vindecați, doi (8%) s-au ameliorat, iar tratamentul a eșuat la doi (8%). Douăzeci și opt (85%) de pacienți care au primit cefoxitină au fost vindecați, patru (12%) s-au ameliorat, iar tratamentul a eșuat la unul (3%). Toți agenții patogeni primari au fost eradicați la șase (24%), iar eradicarea parțială a avut loc la nouă (36%) pacienți care au primit ampicilină/sulbactam, în timp ce eradicarea a avut loc la 15 (47%) și eradicarea parțială la opt (25%) pacienți care au primit cefoxitină.

În cadrul unui studiu comparativ, randomizat, deschis, 23 de pacienți cu infecții ale oaselor, articulațiilor sau țesuturilor moi au fost tratați cu ampicilină/sulbactam (2/1g) de trei ori pe zi sau cefotaximă (2g) de trei ori pe zi ca tratament inițial de două săptămâni. Infecțiile monomicrobiene datorate S. aureus au fost cele mai frecvente infecții osoase sau articulare. Vindecarea sau ameliorarea clinică la 2 săptămâni după terminarea tratamentului a fost observată la toți cei 13 pacienți tratați cu ampicilină/sulbactam și la 7 din cei 8 pacienți evaluați pentru eficacitate după tratamentul cu cefotaxime. Tratamentul nu a reușit să eradicheze S. aureus la un pacient din fiecare grup. În plus, infecția cu S. aureus a recidivat la doi pacienți din grupul cefotaxime în termen de 2 săptămâni de la încheierea tratamentului.

Șaizeci de pacienți cu infecții documentate ale țesuturilor moi au fost randomizați prospectiv pentru a primi fie ampicilină/sulbactam (2/1g; n = 30) la fiecare 6 ore, fie clindamicină (600 mg) la fiecare 6 ore plus tobramicină (1,5 mg/kg) la fiecare 8 ore (n = 30). Vârsta și sexul pacienților au fost similare între grupuri, la fel ca și comorbiditatea și izolatele bacteriene ale rănilor. O rată de vindecare sau ameliorare de 93% a fost observată cu ampicilină/sulbactam, comparativ cu 81% în grupul clindamicină plus tobramicină. Eradicarea organismelor a fost mai mare în grupul ampicilină/sulbactam (67% față de 35%). Activitatea antibacteriană a ampicilinei împotriva a 223 de izolate bacteriologice totale a fost semnificativ crescută prin adăugarea de sulbactam, de la 38% la 70%.

5.6 Sepsisul la populația pediatrică

Ampicilina/sulbactamul s-a dovedit eficient în diverse infecții pediatrice severe, cum ar fi infecțiile periorbitale, epiglotita acută, meningita bacteriană și meningococemia acută fulminantă. Într-un studiu retrospectiv de cohortă de pacienți cu infecții periorbitare, două combinații antibacteriene, penicilină plus cloramfenicol și ampicilină/sulbactam cu sau fără ornidazol, au fost administrate la 30 (43%) și, respectiv, 39 (57%) din 69 de copii. S. aureus a fost izolat din 14 (74%) din 19 culturi. Durata tratamentului cu aceste două regimuri combinate a fost, în general, între 7 și 10 zile. Nu s-a constatat nicio diferență statistică între cele două regimuri în ceea ce privește ratele de vindecare și de recurență, dar cinci (17%) pacienți care au primit penicilină plus cloramfenicol și unul (3%) care a primit ampicilină/sulbactam cu sau fără ornidazol au avut celulită periorbitală recurentă.

Treizeci și unu de sugari și copii cu epiglotită acută documentată au primit ampicilină/sulbactam intravenos (200/30 mg/kg/zi). Dintre cei 31 de pacienți, 26 (84%) au avut H. influenzae tip B izolat din hemoculturi; șapte (27%) dintre aceste 26 de tulpini au fost pozitive pentru producția de β-lactamaze. S-a obținut o rată de vindecare ridicată (96%) cu utilizarea ampicilinei/sulbactamului. Având în vedere scăderea utilizării cloramfenicolului, ampicilina/sulbactamul este probabil acum prima alegere în cazurile de epiglotită acută cauzată de H. influenzae tip B.

Într-un studiu comparativ randomizat, 41 și 40 de copii cu meningită bacteriană, au primit ampicilină/sulbactam intravenos sau ampicilină plus cloramfenicol, respectiv ampicilină. Unul din 29 (3,4%) tratați cu ampicilină/sulbactam și 6 din 34 (18%) tratați cu ampicilină plus cloramfenicol au murit. Sechelele neurologice au fost, de asemenea, mai frecvente la beneficiarii de ampicilină plus cloramfenicol (18% față de 12%). Conform studiilor MIC și time-kill efectuate pe 45 de tulpini de H. influenzae β-lactamază, s-a observat o scădere inițială a izolatelor de H. influenzae tip B din LCR cu tratamentul cu ampicilină/sulbactam, dar în cele din urmă nu s-a obținut eradicarea bacteriologică. În plus, deși ampicilina/sulbactamul pătrunde în LCR, concentrațiile scad rapid până la doar o șesime din ceea ce se obține în ser.

Ampicilina/sulbactamul a fost, de asemenea, evaluată în tratamentul infecțiilor cutanate, ale țesuturilor moi și ale scheletului într-un studiu randomizat, prospectiv, efectuat pe 125 de copii (105 cu infecții cutanate și ale țesuturilor moi și 20 cu artrită supurativă sau osteomielită). Un total de 84 de copii au primit ampicilină/sulbactam (100-200/15-30 mg/kg/zi în patru doze divizate) și 41 de copii au primit ceftriaxonă (50-75 mg/kg/zi în două doze divizate). Ampicilina/sulbactam și ceftriaxona au prezentat o rată de răspuns clinic și bacteriologic similară, de 100% și, respectiv, 93%. Un studiu multicentric randomizat, deschis și multicentric privind infecțiile pediatrice grave ale pielii și ale structurilor cutanate a comparat ampicilina/sulbactam (150-300 mg/kg/zi în patru doze divizate) cu cefuroxima (50-100 mg/kg/zi în trei sau patru doze divizate). În brațul de tratament cu ampicilină/sulbactam, 46 dintre cei 59 de pacienți evaluabili (78%) au fost vindecați, iar la 13 pacienți (22%) s-a înregistrat o ameliorare. Treizeci de pacienți (76,9%) au fost vindecați și nouă pacienți (23,1%) s-au ameliorat în brațul de comparație cu cefuroximă. Eradicarea bacteriologică a fost obținută în proporție de 93,2% și, respectiv, 100%, în brațele de tratament cu ampicilină/sulbactam și cefuroxime. Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește eficacitatea clinică sau bacteriologică între brațele de tratament.

5.7 Infecții în cadrul unității de terapie intensivă datorate Acinetobacter baumannii

Ampicilina/sulbactamul poate fi o opțiune terapeutică eficientă și utilizată în siguranță pentru tratarea infecțiilor nosocomiale severe cauzate de A. baumannii MDR. Corbella et al. au arătat că medicamentul activ împotriva A. baumannii în combinația ampicilină/sulbactam este sulbactamul. Într-un studiu necomparativ, patruzeci de pacienți consecutivi cu infecții nosocomiale cauzate de A. baumannii MDR au fost tratați cu ampicilină/sulbactam intravenos. A. baumannii MDR au fost rezistente la peniciline, cefalosporine, aminoglicozide, fluorochinolone, imipenem și aztreonam in vitro. Doza zilnică mediană de ampicilină/sulbactam a fost de 6/3g, iar șase pacienți au primit 12/6g. Dintre infecții, 72,5% au apărut în cadrul secției de terapie intensivă. Infecțiile au fost: bacteriemie primară (32,5%), pneumonie (30%), tract urinar (15%), peritonită (7,5%), situs chirurgical (7,5%), meningită (5%) și sinuzită (2,5%). Cele mai multe au fost infecții severe cu afecțiuni subiacente (scor median Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation II: 14,5). Un total de 27 de pacienți (67,5%) au fost îmbunătățiți/curați, 7 (17,5%) au suferit un eșec al tratamentului și 6 (15%) au fost considerați ca având un rezultat nedeterminat, deoarece pacienții au decedat în primele 48 de ore de la tratament. Doi pacienți cu meningită au fost tratați și nu au răspuns. Nu au fost observate efecte adverse.

Wood et al. au efectuat un studiu retrospectiv pentru a compara eficacitatea ampicilinei/sulbactamului și a imipenemului/cilastatinei. Paisprezece pacienți au primit ampicilină/sulbactam și 63 de pacienți au fost tratați cu regimul de comparație. Mortalitatea, durata ventilației mecanice și durata șederii în secția de terapie intensivă sau în spital, au fost comparabile între grupurile de tratament. Într-un studiu retrospectiv, patruzeci și opt de pacienți cu bacteriemie cu A. baumannii au fost tratați fie cu ampicilină/sulbactam, fie cu imipenem/cilastatin. Nu au existat diferențe între zilele de bacteriemie (4 vs. 2 zile; p = 0,05), zilele până la rezolvarea temperaturii sau a numărului de globule albe, succesul sau eșecul în timpul sau la sfârșitul tratamentului, sau durata totală a șederii la terapie intensivă sau legată de antibacteriene (13 vs. 10 zile; p = 0,05). Cu toate acestea, tratamentul cu ampicilină/sulbactam a economisit 1.000 de dolari americani per pacient tratat (p = 0,004). Într-un studiu prospectiv observațional efectuat pe 79 de pacienți adulți internați cu bacteriemie cu A. baumannii, ampicilina/sulbactam și imipenem/cilastatin au fost cei mai eficienți agenți. Un total de 35 de pacienți (83%) din 42 care au primit imipenem/cilastatină și 7 (87,5%) din 8 pacienți care au primit ampicilină/sulbactam au fost vindecați.

Într-un studiu efectuat pe 94 de pacienți cu infecții nosocomiale ale A. baumannii în sânge, 54% au implicat tulpini MDR, dintre care 81% au fost înrudite genetic. Dintre cei 51 de pacienți cu A. baumannii MDR, 65% au primit ampicilină/sulbactam și 35% au primit un tratament antibacterian inadecvat, în timp ce dintre cei 43 de pacienți cu A. baumannii non-MDR, 86% au fost tratați în funcție de susceptibilitate și 14% au fost tratați necorespunzător cu antibacteriene la care aceste organisme erau rezistente. Mortalitatea brută a fost comparabilă în grupurile tratate în mod adecvat. Mortalitatea respectivă în rândul pacienților tratați adecvat și inadecvat a fost de 41,4% și 91,7% (p < 0,001), respectiv. În rândul pacienților grav bolnavi, tratamentul cu ampicilină/sulbactamă a scăzut semnificativ riscul de deces (p = 0,02; odds ratio = 7,64).

Ampicilina/sulbactamă a fost evaluată într-un studiu efectuat pe opt pacienți cu meningită nosocomială cu A. baumannii (șapte tratați cu 2/lg la fiecare 6 ore și unul cu 2/lg la fiecare 8 ore). Toate izolatele de A. baumannii au fost rezistente la cefotaxime, ceftriaxonă, ceftazidimă, ureidopeniciline, ciprofloxacină și gentamicină. Șapte izolate au fost rezistente la imipenem. Pentru toate izolatele de A. baumannii din LCR, CMI a ampicilinei/sulbactamului a fost ≤8/4 mg/mL. Valorile CMI pentru sulbactam prin microdiluție în două cazuri au fost de 4 mg/mL. Șase pacienți au fost vindecați, iar doi pacienți au decedat din cauza meningitei.

Cu toate acestea, conform datelor unui studiu necomparativ și a unui studiu comparativ cu imipenem-cilastatin, dozele mai mici de ampicilină/sulbactam pot fi eficiente și împotriva A. baumannii MDR. Betrosian et al. au efectuat un studiu prospectiv, randomizat, necomparativ, pentru a evalua eficiența a două regimuri cu doze mari de ampicilină/sulbactam la pacienții cu pneumonie asociată ventilatorului din cauza A. baumannii MDR. Pacienții au primit fie ampicilină/sulbactam 18/9 g pe zi (grupul A), fie 24/12 g pe zi (grupul B). Ratele de ameliorare clinică și de succes bacteriologic au fost de 64,3% și, respectiv, 84,7% pentru grupul A, în timp ce cifrele echivalente pentru grupul B au fost de 69,2% și, respectiv, 69,2%. Prin urmare, în ciuda rezistenței in vitro raportate, regimurile cu doze mari de ampicilină/sulbactam au fost eficiente atât clinic, cât și bacteriologic în acest grup de pacienți.