Participanți
Figura 1.
Figura 1. Înscrierea, randomizarea și urmărirea.
Am recrutat 1054 de participanți (inclusiv 228 de la studiul pilot intern cu un singur centru) în 26 de locații din Marea Britanie (mediana, 8 participanți pe locație; intervalul interquartil, de la 4 la 24) între iunie 2010 și octombrie 2015. Dintre cei 42 de participanți care nu au finalizat urmărirea, la 39 nu au fost înregistrate date privind punctul final; prin urmare, analiza modificată a intenției de a trata a inclus 1015 participanți. Analiza per-protocol a inclus 909 participanți (figura 1).
Tabel 1.
Tabel 1. Caracteristicile de bază ale participanților la studiu.
Participanții au fost bine asortați în ceea ce privește caracteristicile de bază (tabelul 1 și tabelul S1 din apendicele suplimentar); 639 dintre cei 1054 de participanți (60,6%) au avut infecție legată de metalurgie, iar 80 (7,6%) au fost tratați fără intervenție chirurgicală. Diagnosticul de bază al infecției a fost determinat pe baza constatărilor clinice la 558 din 1054 de participanți (52,9 %) și, în cazurile în care au fost trimise probe, pe baza constatărilor microbiologice la 802 din 1003 participanți (80,0 %) și a constatărilor histologice la 543 din 636 (85,4 %). Detalii suplimentare sunt furnizate în tabelul S1A din apendicele suplimentar. Investigatorii și un comitet de evaluare independent, ai cărui membri nu au avut cunoștință de repartizarea pe grupuri de tratament, au utilizat criterii predefinite, detaliate în Apendicele suplimentar, pentru a determina certitudinea diagnosticului la momentul inițial: 954 de participanți (90,5%) au avut o infecție certă, 23 (2,2%) au avut o infecție probabilă și 76 (7,2%) au avut o infecție posibilă (datele nu au fost disponibile pentru 1 participant).
Ruta și durata terapiei cu antibiotice
Figura 2.
Figura 2. Ruta și durata terapiei cu antibiotice.
Panelul A arată procentul de participanți care au primit antibiotice intravenoase de la începutul episodului de tratament (adică data intervenției chirurgicale definitive sau, dacă nu a fost efectuată o intervenție chirurgicală, începerea antibioterapiei curative planificate) până în ziua 60. Participanții care fuseseră repartizați aleatoriu să primească terapie orală și au primit terapie intravenoasă au făcut acest lucru deoarece li s-au prescris antibiotice intravenoase timp de până la 5 zile pentru o infecție intercurentă care nu avea legătură cu infecția ortopedică incidentă (permisă de protocol); nu au putut sau nu au dorit să ia terapie orală din orice motiv (punct final secundar); au fost, ulterior randomizării, considerați ca neavând opțiuni orale adecvate pentru terapia cu antibiotice pe baza rezultatelor susceptibilității emergente (punct final secundar); sau au avut un potențial eșec al tratamentului (punct final primar). Majoritatea participanților care fuseseră repartizați aleatoriu să primească terapie intravenoasă, dar care primeau terapie orală în aceeași perioadă, făceau acest lucru din cauza unui eșec al accesului intravenos (punct final secundar). Panoul B prezintă procentul de participanți care au primit orice antibiotic până la urmărirea finală. Linia verticală indică 6 săptămâni de la începerea tratamentului (adică sfârșitul perioadei de intervenție).
Majoritatea participanților (93,3 % dintre cei din grupul intravenos și 89,3 % dintre cei din grupul oral) au început regimul de tratament atribuit în mod aleatoriu în termen de 7 zile de la intervenția chirurgicală sau de la începerea tratamentului cu antibiotice. În grupul intravenos, procentul de participanți care au primit terapie intravenoasă a scăzut lent și apoi a scăzut substanțial la 6 săptămâni, reflectând schimbările de tratament planificate. În aceeași perioadă, aproximativ 10% dintre participanții din grupul oral au primit terapie intravenoasă în orice moment (figura 2A). Terapia cu antibiotice a fost continuată după 6 săptămâni pentru 805 din 1049 participanți (76,7 %); durata mediană totală a terapiei a fost de 78 de zile (interval interquartil, de la 42 la 99) în grupul intravenos și de 71 de zile (interval interquartil, de la 43 la 94) în grupul oral (P=0,63) (Figura 2B) (Figura 2B).
Analiză primară
Eșecul definitoriu al tratamentului, definit în funcție de criterii clinice, microbiologice sau histologice (tabelul S2 din apendicele suplimentar) și adjudecat de un comitet de evaluare a punctelor finale cu membri care nu au avut cunoștință de repartizarea pe grupuri de tratament, a apărut la 74 din 506 participanți (14,6%) în grupul intravenos și la 67 din 509 (13,2%) în grupul oral. Datele lipsă privind punctul final pentru 39 din 1054 de participanți (3,7 %) au fost imputate (tabelul S3 din apendicele suplimentar). Diferența în ceea ce privește riscul de eșec definitiv al tratamentului (grupul oral față de grupul intravenos) în populația cu intenție de tratament a fost de -1,4 puncte procentuale (interval de încredere de 90% , -4,9 până la 2,2; 95% CI, -5,6 până la 2,9), îndeplinind astfel criteriile de noninferioritate bazate fie pe marja de 7,5 puncte procentuale, fie pe cea de 5 puncte procentuale.
Figura 3.
Figura 3. Diferențe de risc în funcție de analiza efectuată.
Stimările punctuale pentru diferențele în ceea ce privește ratele de eșec sunt prezentate cu intervale de încredere bilaterale de 90% (linii groase) și 95% (linii subțiri). Marja de noninferioritate este indicată de linia verticală punctată. Utilizarea intervalelor de încredere bilaterale de 90% a fost prespecificată în protocolul studiului, în conformitate cu calculul dimensiunii eșantionului. Deoarece intervalele de încredere bilaterale de 95% sunt acum, de asemenea, incluse în mod obișnuit în studiile de noninferioritate, acestea sunt prezentate aici pentru a evalua sensibilitatea rezultatelor la o schimbare a nivelului de semnificație. În populația cu intenție de tratament, datele lipsă au fost imputate cu ajutorul imputării multiple prin ecuații înlănțuite. Populația modificată cu intenție de tratament a inclus doar participanții cu date complete privind punctul final. Analiza de sensibilitate în cel mai defavorabil caz prezintă rezultatele pe baza celei mai defavorabile ipoteze conform căreia, pentru participanții cu date lipsă, toți participanții care au fost repartizați aleatoriu să primească terapie orală și niciunul dintre participanții care au fost repartizați aleatoriu să primească terapie intravenoasă nu au avut eșecuri definitive ale tratamentului, introducând astfel cea mai gravă prejudecată posibilă împotriva strategiei orale.
Analizele modificate de intenție de tratament și per-protocol au fost în concordanță cu analiza intenție de tratament (figura 3), la fel ca și o analiză Bayesiană exploratorie care a estimat o probabilitate de 0,1 % și 12,7 % ca tratamentul oral să fie cu cel puțin 5 puncte procentuale și, respectiv, cu cel puțin 1 punct procentual inferior tratamentului intravenos. Un scenariu „cel mai pesimist” pentru datele lipsă (adică unul în care s-a presupus că, pentru participanții cu date lipsă, toți cei care au fost repartizați în mod aleatoriu să primească tratament oral și niciunul dintre cei care au fost repartizați în mod aleatoriu să primească tratament intravenos au avut eșecuri definitive ale tratamentului) a fost în concordanță cu noninferioritatea atunci când a fost utilizată marja de 7,5 puncte procentuale.
Nu au existat dovezi de eterogenitate în funcție de centru (P = 0,51) (Fig. S1 în apendicele suplimentar). Nicio analiză a subgrupurilor predefinite sau post-hoc nu a arătat un avantaj de rezultat al terapiei intravenoase sau orale (P>0,05 pentru toate analizele de eterogenitate) (Fig. S2 în Apendicele suplimentar), și nu a existat nicio dovadă a unei diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește timpul până la eșecul tratamentului (P=0.57) (Fig. S3 în Apendicele suplimentar).
Secondary End Points
În populația modificată în funcție de intenția de tratament, eșecurile probabile sau posibile ale tratamentului au apărut la 6 din 506 participanți (1,2 %) în grupul intravenos și la 10 din 509 participanți (2,0 %) în grupul oral. Diferența (oral minus intravenos) în ceea ce privește riscul oricărui eșec al tratamentului (cert, probabil sau posibil) a fost de -0,7 puncte procentuale (IC 90%, -4,4 până la 3,1; IC 95%, -5,1 până la 3,8) (tabelul S4 din apendicele suplimentar). Membrii comitetului de evaluare a punctelor finale au fost unanimi în clasificarea a 136 din 141 de cazuri (96%) ca eșec de tratament cert și a 13 din 16 cazuri (81%) ca eșec de tratament probabil sau posibil. Consensul asupra celor 8 cazuri rămase a fost obținut prin discuții.
Tabelul 2.
Tabel 2. Evenimente adverse grave și puncte finale secundare.
Întreruperea timpurie a strategiei de tratament repartizate aleatoriu a fost mai frecventă în grupul intravenos decât în grupul oral (99 din 523 de participanți față de 67 din 523 , P=0,006), la fel ca și complicațiile asociate cu cateterul intravenos (49 din 523 față de 5 din 523 , P<0,001). Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește incidența diareei asociate cu C. difficile (9 din 523 în grupul intravenos și 5 din 523 în grupul oral, P = 0,30) sau procentul de participanți care au raportat cel puțin un eveniment advers grav (146 din 527 în grupul intravenos și 138 din 527 (26,2%) în grupul oral, P = 0,58) (tabelul 2) (tabelul 2). Șederea mediană în spital a fost semnificativ mai lungă în grupul intravenos decât în grupul oral (14 zile față de 11 zile , P<0,001) (Fig. S4 din Anexa suplimentară).
Măsuri de rezultat raportate de pacienți
Scorul median EQ-5D-3L, scorul Oxford Hip Score și scorul Oxford Knee Score s-au îmbunătățit de-a lungul timpului în ambele grupuri. La zilele 120 și 365, nici scorul EQ-5D-3L, nici scorul Oxford Hip nu au prezentat diferențe semnificative între grupuri (P = 0,61 și, respectiv, P = 0,18), dar au fost observate scoruri Oxford Knee mai bune în grupul cu administrare orală decât în grupul cu administrare intravenoasă la ambele momente (P = 0,01 și, respectiv, P = 0,04) (tabelul S5 din apendicele suplimentar).
Aderarea la tratament
Scorurile Morisky de 6 sau mai mari (indicând o aderență medie sau ridicată) în ziua 42, pe care le interpretăm ca indicând un risc limitat de eșec al tratamentului legat de aderență, au fost raportate de 75 dintre cei 80 de participanți (93,8 %) din grupul intravenos care și-au administrat singuri medicamentele și de 283 dintre cei 323 de participanți (87,6 %) din grupul oral (tabelul S6 din apendicele suplimentar). Datele provenite de la participanții din grupul oral, a căror aderență a fost monitorizată cu ajutorul unui sistem de monitorizare a evenimentelor legate de medicație, au indicat o aderență mai mare de 95% pentru fiecare doză în parte la 56 din 62 de participanți (90,3%); 154 din 4060 de doze planificate (3.8%) nu au fost administrate (tabelul S7 din apendicele suplimentar).
Terapia antibiotică planificată
Regimul antibiotic intravenos și oral care fusese planificat inițial de către medicii participanților a fost documentat înainte de randomizare pentru 917 și, respectiv, 945 de participanți. Cele mai frecvent planificate antibiotice intravenoase au fost glicopeptidele (380 din 917 participanți ) și cefalosporinele (345 din 917 ) (tabelul S8 din apendicele suplimentar). Cele mai frecvent planificate antibiotice orale (cu excepția rifampicinei) au fost chinolonele (414 din 945 de participanți ) și terapia orală combinată (133 din 945 ) (tabelul S9 din apendicele suplimentar). Rezultatele nu au variat semnificativ între grupuri în funcție de agentul antibiotic intravenos sau oral planificat (P = 0,42 și, respectiv, P = 0,80, pentru eterogenitate) (Fig. S2 din apendicele suplimentar). Antibioticele prescrise efectiv (cu excepția rifampicinei), definite prin utilizarea timp de cel puțin 7 zile în timpul perioadei inițiale de tratament de 6 săptămâni, au fost cel mai frecvent glicopeptide (214 din 521 de participanți ) și cefalosporine (173 din 521 ) în grupul intravenos și chinolone (191 din 523 ) și terapie combinată (87 din 523 ) în grupul oral (tabelul S10 din apendicele suplimentar).
Utilizarea preconizată a rifampicinei orale adjuvante a fost analizată separat; aceasta a fost inclusă cu terapia intravenoasă planificată pentru 142 din 917 participanți (15,5 %) și cu terapia orală planificată la 487 din 945 de participanți (51,5 %). Rezultatele nu au variat în mod semnificativ în funcție de utilizarea planificată a rifampicinei (P = 0,22 pentru eterogenitate) (Fig. S2 în Anexa suplimentară). Adăugarea de rifampicină adjuvantă a fost permisă în orice moment după randomizare; 120 din 523 de participanți (22,9%) din grupul intravenos și 165 din 526 de participanți (31,4%) din grupul oral au primit rifampicină timp de cel puțin 6 săptămâni între randomizare și urmărirea finală (tabelul S11 din apendicele suplimentar).
.