by: adminPosted on:

Ataxia telangiectazia: o trecere în revistă

Ataxia telangiectazia, sau A-T, este cunoscută și sub numele de Sindromul Louis-Bar (OMIM #208900). Numărul Orphanet Orpha: ORPHA100. A-T a primit numele utilizat în mod obișnuit de Elena Boder și Robert P. Sedgwick, care în 1957 au descris un sindrom familial de ataxie cerebeloasă progresivă, telangiectazie oculocutanată și infecții pulmonare frecvente .

Definiție

A-T este o ataxie cerebeloasă autozomal recesivă . A fost, de asemenea, menționată pe scară largă ca un sindrom de instabilitate a genomului, un sindrom de instabilitate cromozomială, o tulburare de reparare a ADN-ului, un sindrom de răspuns la leziuni ale ADN-ului (DDR) și, mai rar, ca un sindrom neurocutanat. A-T se caracterizează prin degenerescență cerebelară progresivă, telangiectazie, imunodeficiență, infecții sinopulmonare recurente, sensibilitate la radiații, îmbătrânire prematură și o predispoziție la dezvoltarea cancerului, în special de origine limfoidă. Alte anomalii includ o creștere slabă, atrofie gonadică, dezvoltare pubertară întârziată și diabet rezistent la insulină . Este important de reținut că A-T este o boală complexă și nu toate persoanele au aceeași prezentare clinică, constelație de simptome și/sau rezultate de laborator (de exemplu, telangiectaziile nu sunt prezente la toți indivizii cu A-T, a se vedea descrierea clinică de mai jos) .

Celulele derivate de la pacienții cu A-T demonstrează sensibilitate la iradierea ionizantă, instabilitate cromozomială, telomeri scurtați, senescență prematură și un răspuns defectuos la rupturile de dublu șir de ADN (DSBs) (revizuit în și și mai recent în ).

Epidemiologie

Cu excepția populațiilor consangvinizate, indivizii din toate rasele și etniile sunt afectați în mod egal de A-T. Prevalența este estimată la <1-9/100.000, deși au fost raportate incidențe de până la 1 la 40.000 și de până la aproximativ 1 la 300.000.

Descriere clinică

Pentru că nu toți copiii se dezvoltă în aceeași manieră sau în același ritm, este posibil ca diagnosticul de A-T să nu fie pus până în primii ani de școală, când simptomele neurologice (tulburări de mers, incoordonare a mâinilor, mișcări anormale ale ochilor) și telangiectaziile apar sau se agravează. În literatura de specialitate au fost descrise diferite forme sau prezentări ale A-T, cele mai severe fiind clasificate în mod variabil drept A-T „clasică”, „tipică”, „cu debut precoce” sau „cu debut în copilărie”, în timp ce formele mai ușoare au fost denumite „variantă”, „atipică”, „cu debut tardiv” sau „cu debut la adult”. Noi folosim termenii „clasic” și „ușor” pentru a distinge cele două prezentări clinice diferite, dar larg recunoscute, ale A-T. Persoanele cu A-T ușoară prezintă manifestări mai puțin severe, cu debut tardiv, asociate cu o supraviețuire mai lungă (pentru o comparație mai detaliată a formelor clinice clasice și ușoare ale A-T, vezi Etiologie: Corelații între genotip și fenotip).

Ataxie și alte manifestări neurologice

În prezentarea clasică a bolii, ataxia apare pentru prima dată în timpul stadiului de copil mic, când copiii încep să stea jos și să meargă. Copiii cu A-T încep adesea să meargă la o vârstă normală, dar apoi nu reușesc să se îmbunătățească prea mult de la mersul lor inițial șovăitor (revizuit în și ). Adesea, ei au probleme în a sta în picioare sau în șezut și au tendința de a se legăna încet dintr-o parte în alta sau înapoi. Deoarece majoritatea copiilor cu A-T clasic au simptome neurologice stabile în primii 4-5 ani de viață, aceștia pot fi etichetați inițial ca având „paralizie cerebrală ataxică” , dar existența unui astfel de sindrom este neclară din punct de vedere nosologic.

În anii școlii primare, mersul devine mai dificil, iar copiii vor folosi ușile și pereții pentru sprijin. Copiii cu A-T adesea aleargă sau merg repede, și o fac cu o poziție curios de îngustă, în deferență față de mersul mai atent și mai lent. În jurul începutului celui de-al doilea deceniu, copiii cu A-T clasic încep să folosească un scaun cu rotile în mediul comunitar . În timpul anilor de școală, copiii au adesea dificultăți din ce în ce mai mari în ceea ce privește cititul din cauza coordonării deficitare a mișcărilor oculare (a se vedea „Ochi și vedere” de mai jos). În același timp, pot apărea și alte probleme cu funcțiile motorii fine (scrierea, colorarea și folosirea ustensilelor pentru a mânca) și cu disartria (). Salivarea poate persista dincolo de vârstele așteptate și în special la copiii mici atunci când aceștia sunt obosiți sau se concentrează. Cele mai multe dintre aceste probleme neurologice încetează să mai progreseze după vârsta de aproximativ 12-15 ani.

La orice vârstă, totuși, persoanele cu A-T pot dezvolta dificultăți din ce în ce mai mari cu mișcările involuntare. Acestea pot lua mai multe forme, inclusiv coreea, atetoza, distonia, smuciturile mioclonice sau diverse tremurături, inclusiv mișcări ritmice și non-ritmice care complică mișcările intenționate . Alte simptome extrapiramidale pot include hipocinezia sau bradikinezia corporală și hipomima facială ().

Pierderea avansării distale spre proximale a reflexelor tendinoase este, de asemenea, caracteristică A-T , reflectând o neuropatie senzorială și motorie progresivă .

Deși multe complicații sistemice pot crea un tablou clinic complex, modelul distinct de declin neurologic asociat cu prezentarea clasică a A-T este descris în Fig. 1.

Fig. 1
figure1

Planul de declin neurologic în A-T clasic . * Scorurile scalei AT pe baza Scalei Neurologice Cantitative Crawford A-T ; 100 = Normal

Constatări neuroimagistice

Semnele neuropatologice caracteristice ale A-T sunt degenerarea difuză sau atrofia vermisului și emisferelor cerebeloase, implicând celulele Purkinje (PC) și, într-o măsură mai mică, neuronii granule. Diverse anomalii neuropatologice (de exemplu, modificări neuronale, glioză și modificări vasculare) au fost, de asemenea, observate în creier, trunchiul cerebral și măduva spinării. (analizate pe larg în și mai recent în ).

Deși primele studii de neuroimagistică în A-T au fost efectuate cu ajutorul tomografiei computerizate (CT), din motive tehnice și din cauza cerinței de radiații, imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) este modalitatea preferată pentru vizualizarea sistemului nervos central (SNC) și a măduvei spinării în A-T. Au fost publicate studii care utilizează RMN cu ponderare T1 și T2 și, mai recent, RMN de difuzie (dMRI) .

Pentru majoritatea persoanelor cu A-T, studiile de neuroimagistică în anii copilăriei și în primii ani de viață sunt normale ( și observații nepublicate). Pe măsură ce boala progresează, studiile RMN susțin constatarea patologică a atrofiei cerebeloase variabile, progresive și difuze . Între pacienți, este notabil faptul că magnitudinea pierderii de volum se corelează slab cu caracteristicile clinice (observații nepublicate).

În plus față de atrofia cerebelară, studiile RMN au demonstrat anomalii cerebrale, ale substanței albe la pacienții mai în vârstă, inclusiv depozite de hemosiderină și vase telangiectatice cerebrale profunde, precum și modificări degenerative ale traiectelor corticomotorii din substanța albă care se extind din cerebel la pacienții mai tineri cu A-T .

Studii de spectroscopie prin rezonanță magnetică (MRS) pentru a măsura nivelurile diferiților metaboliți cerebrali au fost, de asemenea, efectuate pentru A-T, deși cu rezultate oarecum contradictorii . Lin et al. au găsit niveluri scăzute ale tuturor metaboliților analizați (N-acetil aspartat , colină și creatină ) în vermisul cerebelos cu o tendință de scădere a nivelurilor de metaboliți în emisferele cerebeloase , în timp ce Wallis et al. au observat niveluri crescute de Cho în cerebelul adulților cu A-T .

S-a efectuat, de asemenea, un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) pentru a măsura metabolismul cerebral al glucozei la persoanele cu A-T . Din cauza expunerii la radiații inerente imagisticii PET, participanții la acest studiu au fost restricționați la vârsta de 18 ani sau mai mult. Deși metabolismul glucozei a fost uniform redus în cerebelul pacienților cu A-T, metabolismul crescut observat în globus pallidus a fost asociat cu scăderea performanțelor motorii. Sunt justificate studii imagistice suplimentare; cu toate acestea, aceste rezultate sugerează că stimularea cerebrală profundă (DBS) care vizează globul palidus poate fi o opțiune terapeutică pentru A-T .

Telangiectaziile

Telangiectaziile din cadrul conjunctivei bulbare peste sclera expusă a ochilor apar de obicei până la vârsta de 5-8 ani, dar uneori mai târziu sau deloc (Fig. 2) . Absența telangiectaziilor nu exclude diagnosticul de A-T. Deși reprezintă o potențială problemă cosmetică, telangiectaziile oculare nu sângerează și nu provoacă mâncărimi, deși uneori sunt diagnosticate greșit din cauza unei conjunctivite cronice sau a unei alergii. Natura lor constantă, care nu se schimbă în funcție de timp, vreme sau emoție, este cea care le marchează ca fiind diferite de alte vase de sânge vizibile. Telangiectaziile pot apărea, de asemenea, pe zonele de piele expuse la soare, în special pe față și urechi. They occur in the bladder as a late complication of chemotherapy with cyclophosphamide, have been seen deep inside the brain of older people with A-T , and occasionally arise in the liver and lungs (unpublished observations).

Fig. 2
figure2

Ocular Telangiectasia in a Person with A-T

Eye and vision

The telangiectasia do not effect vision and visual acuity is normal in A-T . However, control of eye movement and visual fixation is often impaired affecting functions that require fast, accurate eye movements from point to point (e.g. reading). Mișcările oculare anormale asociate cu A-T includ: apraxia oculomotorie, nistagmusul (inclusiv nistagmusul orizontal în privirea primară, nistagmusul în privirea laterală, nistagmusul post-rotaționar și nistagmusul periodic alternativ), sacadări hipometrice și intruziuni sacadice, anomalii de convergență/acomodare și VOR . Strabismul este frecvent. Pot exista dificultăți în coordonarea poziției ochilor și în modelarea cristalinului pentru a vedea clar obiectele la distanțe apropiate.

Manifestări imunologice

Aproximativ două treimi dintre persoanele cu A-T au anomalii ale sistemului imunitar . Cele mai frecvente anomalii sunt nivelurile scăzute ale uneia sau mai multor clase de imunoglobuline (subclase IgG, IgA, IgM sau IgG), incapacitatea de a produce anticorpi ca răspuns la vaccinuri sau infecții și limfopenie, afectând în special limfocitele T. Există un număr redus de celule B noi care părăsesc măduva osoasă și de celule T noi care părăsesc timusul , proporții reduse de celule B și T naive și un repertoriu redus de receptori antigenici . Un procent mic de persoane cu A-T pot avea, de asemenea, niveluri crescute de IgM în combinație cu deficit de IgG și/sau IgA. Atunci când acesta este simptomul de prezentare la sugar sau în copilărie, diagnosticul de A-T poate fi confundat cu cel de sindrom hiper-IgM . La majoritatea persoanelor cu A-T, anomaliile imunologice nu se deteriorează în timp, dar aproximativ 10% vor dezvolta probleme mai severe, cel mai adesea cu imunitatea umorală .

Infecțiile sinopulmonare sunt frecvente la persoanele cu A-T . Toți copiii cu A-T ar trebui să li se evalueze sistemul imunitar pentru a-i depista pe cei cu probleme severe care necesită tratament pentru a minimiza numărul sau severitatea infecțiilor.

Persoanele cu A-T au un risc crescut de a dezvolta boli autoimune sau boli inflamatorii cronice. Acest risc este probabil un efect secundar al imunodeficienței lor și nu un efect direct al lipsei proteinei ATM. Cele mai frecvente exemple de astfel de afecțiuni la A-T includ trombocitopenia imună (ITP), mai multe forme de artrită și vitiligo.

Mai puțin de 10% dintre persoanele cu A-T dezvoltă granuloame cutanate cronice despre care se crede că se datorează unei inflamații dezordonate.

Manifestări pulmonare

La mai mult de 25% dintre persoanele cu A-T se dezvoltă boli pulmonare cronice . Tusea persistentă, congestia toracică și/sau respirația șuierătoare pot fi simptome timpurii ale unei boli pulmonare subiacente la o persoană cu A-T. Aceste simptome pot apărea în absența altor simptome sistemice, ceea ce duce la întârzierea tratamentului. Dacă simptomele respiratorii sunt ignorate, pot apărea manifestări severe ale bolii pulmonare, care includ bronșiectazia, pneumonia recurentă, fibroza pulmonară și boala pulmonară interstițială (ILD). Deși nu pot fi întotdeauna evitate, unele dintre aceste afecțiuni pot fi prevenite prin recunoașterea cauzei și tratamentul precoce .

Disreglarea imunitară în A-T poate duce la pneumonie recurentă, bronșiectazie și ILD. Clearance-ul mucociliar deficitar din cauza unei tuse inadecvate și aspirația cronică din cauza afectării funcției bulbare pot crește severitatea simptomelor respiratorii cronice.

Boala pulmonară restrictivă este frecventă în A-T și se caracterizează printr-o capacitate vitală forțată (CVF) mai mică decât cea normală . CVF scăzută și rezerva pulmonară scăzută la persoanele cu A-T pot crește riscul de complicații pulmonare din cauza bolilor respiratorii, a stresului sistemic și a procedurilor anestezice pentru intervenții chirurgicale. Identificarea persoanelor cu boală pulmonară restrictivă poate ajuta furnizorii să evite complicațiile respiratorii în timpul anesteziei și intervențiilor chirurgicale elective și neelective . Cauzele bolii pulmonare restrictive la A-T includ slăbiciunea mușchilor respiratori, coordonarea deficitară a mușchilor implicați în respirație și ILD . Telomerii scurtați și sensibilitatea la radiațiile ionizante sunt, de asemenea, caracteristice A-T și pot crește riscul de complicații, cum ar fi fibroza pulmonară atunci când se tratează tumorile maligne .

Două studii au găsit o asociere între nivelurile sistemice mai ridicate ale citokinelor pro-inflamatorii IL6 și IL8 și procentul mai mic de CVF la persoanele cu A-T, sugerând o legătură între inflamație și declinul pulmonar în această boală .

Cancer

Persoanele cu A-T au o incidență foarte crescută (aproximativ 25% risc pe viață ) de cancere. Limfoamele și leucemiile apar cel mai adesea la persoanele cu A-T clasic cu vârsta mai mică de 20 de ani, dar adulții sunt susceptibili atât la tumori limfoide, cât și la o varietate de tumori solide, inclusiv carcinoame mamare, hepatice, gastrice și esofagiene (observații nepublicate). O analiză amplă a tipurilor de cancere care apar atât în formele clasice, cât și în formele ușoare ale bolii a fost efectuată pe cohorte combinate din Regatul Unit și din Țările de Jos .

Deocamdată nu există nicio modalitate de a prezice ce persoane cu A-T vor dezvolta cancer și, spre deosebire de supravegherea pentru multe tumori solide (de exemplu, mamografia, colonoscopia, nivelul PSA), nu există metode acceptate pentru a asigura supravegherea limfoamelor și leucemiilor. Cancerul hematopoietic trebuie luat în considerare ca o posibilitate de diagnosticare ori de câte ori apar simptome potențiale (de exemplu, ganglioni limfatici umflați persistent, febră inexplicabilă).

Cancer la purtătorii de A-T

Purtătorii, cei care au o copie mutantă a genei ATM, cum ar fi părinții unei persoane cu A-T, sunt în general sănătoși. Cu toate acestea, o meta-analiză sistematică a constatat că purtătorii de mutații ATM au o durată de viață redusă din cauza cancerului (sân și tractul gastro-intestinal) și a bolii cardiace ischemice .

În special, ATM este considerată o genă de susceptibilitate la cancerul de sân cu risc moderat sau penetranță moderată . Se consideră că femeile purtătoare au un risc de aproximativ 2,3 ori mai mare de apariție a cancerului de sân în comparație cu populația generală . O meta-analiză din 2016 a constatat că riscul cumulativ de cancer de sân la purtătoare este de aproximativ 6 % până la vârsta de 50 de ani și de aproximativ 30 % până la vârsta de 80 de ani . Se recomandă supravegherea standard a cancerului de sân, inclusiv autoexaminarea lunară a sânilor și mamografia la programul obișnuit pentru vârstă, cu excepția cazului în care o persoană are alți factori de risc (de exemplu, antecedente familiale de cancer de sân).

Sensibilitatea la radiații

Persoanele cu A-T au o sensibilitate crescută la radiațiile ionizante (raze X și raze gamma), care pot fi citotoxice. Expunerea la raze X trebuie limitată la momentele în care este necesară din punct de vedere medical în scopuri de diagnosticare. Radioterapia pentru cancer sau din orice alt motiv este, în general, dăunătoare pentru persoanele cu A-T și ar trebui efectuată numai în circumstanțe rare și la doze reduse . Deși celulele A-T în cultură au un răspuns alterat la deteriorarea ADN-ului la alți agenți genotoxici (de exemplu, lumina ultravioletă) , persoanele cu A-T nu au o incidență crescută a cancerului de piele și pot face față în mod normal expunerii la soare, astfel încât nu este nevoie de precauții speciale pentru expunerea la lumina soarelui.

Sensibilitatea la radiații la purtători

Celulele cultivate de la purtătorii heterozigoți de mutații ATM au fost raportate ca având o sensibilitate variabilă, dar „intermediară” la radiații, fiind mai sensibile decât celulele de control normale, dar mai puțin sensibile decât celulele homozigote ATM nul . Din punct de vedere clinic, un studiu realizat în 1998 pe heterozigoți din familii cu A-T nu a demonstrat hipersensibilitate la radiații terapeutice pentru purtătorii cu cancer de prostată și de sân . Deși un studiu a raportat că femeile care posedă anumite variante patologice rare specifice ATM missense și care primesc radiații terapeutice pot avea un risc crescut de a dezvolta cancer de sân contralateral , această precauție nu se va aplica majorității purtătorilor care dezvoltă cancer de sân sau orice alt cancer. În opinia noastră, terapia împotriva cancerului la purtătorii de A-T ar trebui să se bazeze pe ceea ce se consideră a fi cea mai bună opțiune curativă actuală și cea mai bună.

Alimentare, deglutiție și nutriție

Alimentația și deglutiția (deglutiția) pot deveni dificile pentru persoanele cu A-T pe măsură ce îmbătrânesc . Obiectivele primare pentru alimentație și deglutiție sunt mesele sigure, adecvate și plăcute. Mișcările involuntare pot face ca autoalimentarea să fie dificilă și pot duce la mese dezordonate sau excesiv de lungi. În general, mesele mai lungi de 30 min pot fi stresante, pot interfera cu alte activități zilnice și pot compromite hidratarea și aportul nutrițional.

Disfagia este frecventă în A-T și apare de obicei în timpul celui de-al doilea deceniu de viață din cauza modificărilor neurologice care interferează cu coordonarea mișcărilor gurii și faringelui necesare pentru o înghițire sigură și eficientă . Problemele de coordonare care implică gura pot face dificilă mestecarea și pot crește durata meselor. Problemele care implică faringele pot cauza aspirarea de lichide, alimente și salivă. Disfagia cu aspirație silențioasă concomitentă poate cauza probleme pulmonare din cauza eliminării deficitare a alimentelor sau a lichidelor din căile respiratorii.

Disfagia poate duce, de asemenea, la compromiterea nutrițională, deoarece procesul de alimentație devine lent și dificil. Unele persoane cu A-T nu mai mănâncă sau își reduc aportul la mese din cauza frustrării sau oboselii față de acest proces. Aportul caloric insuficient poate compromite creșterea la copii și menținerea greutății la persoanele în vârstă, contribuind la scăderea indicilor de masă corporală (IMC) în comparație cu indivizii sănătoși, potriviți ca vârstă . Alimentația deficitară poate exagera prezentarea handicapului neurologic. Cuplarea anormală între respirație și deglutiție a fost asociată cu un risc crescut de aspirație și poate semnifica probleme de deglutiție înainte de dezvoltarea sechelelor nutriționale și pulmonare în A-T . Semnele de avertizare ale unei probleme cu deglutiția sunt prezentate în tabelul 1.

Tabel 1 Semne de avertizare a unei probleme de deglutiție în A-T

Anomalii endocrine

Creștere slabă

Creșterea slabă este o caracteristică comună a A-T. Compromisul nutrițional, infecțiile și nivelurile modificate ale factorilor de creștere și ale hormonilor au fost propuse pentru a contribui la această afectare a creșterii . Un studiu al anomaliilor endocrine la o cohortă israeliană de pacienți cu A-T a demonstrat că deficitul de creștere era prezent în copilărie, înainte de apariția simptomelor neurologice și a problemelor nutriționale întâlnite în mod obișnuit pe măsură ce copiii îmbătrânesc. Acest studiu a arătat, de asemenea, că afectarea creșterii a fost mai proeminentă la femei decât la bărbați și că această diferență este evidentă la o vârstă înainte ca gonadotropinele să înceapă să afecteze ratele de creștere .

Dezvoltare pubertară întârziată/disgeneză gonadică

Infertilitatea este adesea descrisă ca o fațetă a A-T. În timp ce acesta este cu siguranță cazul modelelor de A-T la șoareci , la om ar putea fi mai corect să se descrie anomaliile reproductive ca atrofie gonadică sau disgeneză care cauzează dezvoltarea pubertară întârziată și menopauză precoce. Anomaliile în dezvoltarea și funcția gonadelor par a fi mai importante la femei decât la bărbați. Avem cunoștință de sarcini la persoane cu forme ușoare de A-T ( și observații nepublicate), dar nu și la persoane cu forma clasică a bolii.

Diabet rezistent la insulină

O minoritate de pacienți cu A-T suferă de diabet rezistent la insulină care apare de obicei ca un eveniment tardiv în timpul evoluției bolii. De remarcat, sensibilitatea redusă la insulină și disglicemia pot fi observate la persoanele cu A-T care nu au diabet zaharat .

Păr și piele

A-T poate cauza caracteristici ale îmbătrânirii timpurii, cum ar fi încărunțirea prematură a părului . Persoanele cu A-T pot avea, de asemenea, o prevalență crescută a vitiligo-ului și a verucilor care pot fi extinse și recalcitrante la tratament ( și observații nepublicate).

Somnul

În mod interesant, spre deosebire de alte tulburări neuromotorii, cum ar fi distrofia musculară Duchenne, polisomnografia nocturnă nu a identificat anomalii regulate ale schimbului de gaze legate de somn la pacienții cu A-T. La majoritatea subiecților studiați s-a observat o scădere a eficienței somnului, care a fost asociată cu stări de boală cronică .

Cogniție

Prea puține studii neuropsihologice au fost efectuate la persoanele cu A-T. Un studiu efectuat în anul 2000 a demonstrat deficite în judecarea duratei (adică „judecarea intervalelor de timp explicite” sau sincronizarea perceptivă) .

Studiile ulterioare au demonstrat că anumite deficite cognitive apar relativ devreme în A-T, apoi devin mai ample și mai profunde în timpul etapelor ulterioare ale bolii . În aceste studii au fost observate deficiențe specifice în funcționarea intelectuală, memoria nonverbală, raționamentul abstract verbal și calculul și funcția executivă. Au fost observate, de asemenea, deficite pronunțate în ceea ce privește sincronizarea perceptivă; cu toate acestea, funcționarea limbajului nu a fost afectată, iar „limbajul expresiv” a fost remarcat ca un punct forte la copiii cu A-T, chiar și în etapele ulterioare ale bolii. Deficiențele cognitive observate în A-T s-au dovedit a fi caracteristice sindromului afectiv cognitiv cerebelos (CCAS) .

Manifestări ortopedice

Deformitatea dobândită a picioarelor este frecventă la persoanele cu A-T (observații nepublicate) și agravează dificultatea pe care indivizii o au la mers din cauza afectării coordonării. Scolioza apare, de asemenea, ( și observații nepublicate), dar este relativ puțin frecventă. Ocazional, indivizii cu A-T dezvoltă contracturi ale degetelor, cel mai adesea din cauza bolii inflamatorii a țesutului conjunctiv, dar uneori din cauza neuropatiei.

Manifestări la pacienții cu A-T care îmbătrânesc sau sunt mai în vârstă

Certe probleme apar cu o frecvență neașteptat de mare la pacienții cu A-T care supraviețuiesc până la vârsta de 20 de ani și mai mult. Tabelul 2 oferă o listă a acestor tipuri de probleme.

Tabel 2 Probleme observate la persoanele cu A-T care îmbătrânesc sau sunt mai în vârstă

Se remarcă, în special, anomaliile hepatice, cum ar fi niveluri crescute ale transaminazelor serice, steatoză și ciroză non-alcoolică, inclusiv modificări fibrotice, au fost observate pe măsură ce persoanele cu A-T îmbătrânesc, la fel ca și nivelurile crescute ale trigliceridelor și colesterolului .

Spectrul bolilor maligne este, de asemenea, diferit la persoanele mai în vârstă cu A-T clasică, deoarece există un risc crescut pentru dezvoltarea atât a tumorilor maligne limfoide, cât și a tumorilor solide la persoanele cu vârsta de peste 20 de ani (observații nepublicate).

Alte manifestări ale A-T

Câteva persoane cu A-T suferă de incontinență urinară și/sau intestinală care rezultă din dificultăți de transfer mai degrabă decât dintr-o neuropatie dependentă de lungime. Unele persoane trec, de asemenea, printr-o perioadă de vărsături recurente care par a fi mai răspândite dimineața. Aceste vărsături trecătoare, dar repetate, pot fi corelate cu dezvoltarea unor anomalii ale mișcărilor oculare, deoarece persoanele pot avea o senzație de rău de mișcare sau amețeală la mișcarea capului. Acest simptom poate fi tratat cu medicamente pentru răul de mișcare și, de obicei, se rezolvă într-o perioadă de câteva luni, posibil pe măsură ce anomaliile mișcărilor oculare devin mai severe. ( și observații nepublicate).

Etiologie

Genetică

Modul de moștenire pentru A-T este autosomal recesiv. A-T este cauzată de mutații în gena ATM (ataxia telangiectasia, mutantă) care a fost clonată de Savitsky et al. în 1995 . ATM este localizată pe cromozomul uman 11q22-q23 și este alcătuită din 66 de exoni (patru non-codificatori și 62 codificatori) care se întind pe 150 kb de ADN genomic.

Corelații genotip/fenotip

Gena ATM este mare și, deși anumite populații conțin o frecvență mai mare de mutații identice datorită efectului fondator , nu există o zonă a genei deosebit de susceptibilă la mutații. Au fost identificate mutații în regiunile proximală, centrală și distală ale genei umane ATM . Acestea includ în primul rând mutații fără sens și schimbări de cadru care rezultă din inserții și deleții, dar și mutații de tip missense și mutații de tip leaky splice-site. Heterozigozitatea compusă este frecventă .

În 1998, a fost efectuată o analiză genotip/fenotip pe o cohortă mică de indivizi care aveau prezentări clinice mai puțin severe de A-T . Ulterior, alte analize ale corelațiilor genotip/fenotip în severitatea bolii și în dezvoltarea cancerului au fost efectuate pe cohorte mai mari de A-T ( și revizuite în ).

Pe scurt, majoritatea mutațiilor ATM sunt trunchiate , creând fragmente proteice foarte instabile. În astfel de cazuri, proteina ATM nu poate fi detectată prin Western Blotting și nu se observă activitatea kinazei ATM. Persoanele care posedă aceste mutații au o prezentare clinică clasică de A-T, iar severitatea bolii lor urmează o evoluție relativ previzibilă (a se vedea Fig. 1 și Tabelul 3). Indivizii cu A-T care posedă proteină ATM reziduală (observabilă prin Western blot) care nu are activitate kinazică pot prezenta, de asemenea, acest fenotip clasic .

Tabel 3 Clasic vs. clasic. Forme ușoare de A-T

Certe mutații missense, mutații in-frame sau mutații leaky splice-site permit producerea unor cantități reziduale de proteină ATM funcțională . Proteina ATM poate fi detectată pe Western Blots și este prezent un anumit nivel de activitate kinazică. Persoanele care posedă aceste tipuri de mutații ATM au fost denumite în mod tradițional „atipice” sau „variante” și, mai recent, „ușoare”. Deoarece există un anumit grad de funcționare reziduală a ATM, fie din proteina normală, fie din cea mutantă, severitatea generală a evoluției lor clinice este mai mică, iar progresia bolii lor este mai lentă (tabelul 3). De remarcat că, în forma ușoară a bolii, diagnosticul de cancer poate precede diagnosticul de A-T . Deoarece radioterapia și chimioterapia radiomimetică pot fi deosebit de citotoxice la persoanele cu această boală, diagnosticul de A-T trebuie luat în considerare pentru orice persoană cu cancer care prezintă o tulburare nediagnosticată asociată cu tulburări de mers sau anomalii ale mișcărilor oculare, mai ales dacă simptomele sunt progresive.

Cazurile ușoare au fost, de asemenea, raportate ca prezentând simptome neurologice la vârsta adultă față de copilărie ; cu toate acestea, în cel puțin un raport de caz, autorii nu au putut exclude definitiv posibilitatea existenței unor anomalii neurologice ușoare în copilărie .

În mod interesant, în literatura de specialitate au fost raportate trei cazuri „nule” documentate . Prezentarea neurologică și evoluția bolii lor este ușoară. Cu toate acestea, acești pacienți au mutații ATM nule (mutații de tip frameshift și mutații ale situsului de racordare care cauzează trunchiere), nicio proteină ATM detectabilă prin analiza western blot, nicio activitate kinazică și fenotipul celular tipic pentru A-T clasic. Prin urmare, acești indivizi compensează cumva absența proteinei ATM funcționale. Deși rari, acești pacienți prezintă un interes deosebit, deoarece factorii genetici și/sau de mediu care modifică severitatea evoluției lor clinice pot reprezenta ținte pentru intervenții terapeutice.

Alte „variante” ale A-T au fost descrise anterior, în 1992 . Acești indivizi posedau o prezentare clinică clasică, dar un fenotip de radiosensibilitate celulară intermediară. Având în vedere că unii indivizi, deși rari, pot prezenta o evoluție ușoară a bolii, dar o radiosensibilitate celulară clasică, se pare că severitatea clinică nu se corelează întotdeauna cu sensibilitatea in vitro la radiații a celulelor cultivate.

Fiziopatologie: cum creează pierderea proteinei ATM o tulburare multisistemică?

Gena ATM codifică o proteină mare de 3056 de aminoacizi cu același nume, al cărei rol cel mai bine cunoscut și, probabil, cel mai bine înțeles, este coordonarea răspunsului celular la DSB-urile ADN. Cu toate acestea, kinaza ATM răspunde, de asemenea, la stresul oxidativ, la alte forme de stres genotoxic și la alți factori de stres care afectează homeostazia celulară, rezultând în fosforilarea și reglarea directă a unei liste din ce în ce mai mari de substraturi din aval ( și revizuite în ). Un rezumat al caracteristicilor proteinei ATM este prezentat în tabelul 4.

Tabel 4 Proteina ATM (revizuit în )

Cancer

În absența proteinei ATM, rețeaua de semnalizare care răspunde la DSBs ale ADN-ului este defectă, iar răspunsurile la alte tipuri de stres genotoxic sunt reduse în diferite grade. Rezultatul este instabilitatea genomică, care poate duce la apariția cancerelor .

Radiosensibilitate

Irradiațiile (de ex. radioterapia pentru cancere) și compușii radiomimetici (de exemplu, cei utilizați în protocoalele de chimioterapie pentru cancer) induc DSBs și alte leziuni ale ADN-ului a căror reparare este grav afectată atunci când ATM este absent. În consecință, astfel de agenți se pot dovedi deosebit de citotoxici pentru persoanele cu A-T.

Defecte ale sistemului imunitar și cancere legate de imunitate

În timp ce limfocitele se dezvoltă, ele suferă rearanjamente genetice pentru a genera diversitate clonală și recombinare de schimbare de clasă, procese care generează DSBs. În absența ATM, repararea eficientă a acestor DSBs este dificilă . Ca urmare, multe persoane cu A-T au un număr redus de limfocite și o anumită afectare a funcției limfocitare (cum ar fi o capacitate redusă de a produce anticorpi ca răspuns la vaccinuri sau infecții) . În plus, pot apărea translocații cromozomiale ca urmare a reparării aberante a DSB, ceea ce face ca aceste celule să fie predispuse la apariția cancerului (limfoame și leucemii) (a se vedea tabelul 5).

Tabel 5 ATM și sistemul imunitar

În mod interesant, tratamentul șoarecilor cu deficit de Atm cu antioxidanți cum ar fi tempol, N-acetil cisteină (NAC) sau antioxidantul nitroxidic CTMIO întârzie apariția limfomului timic , ceea ce sugerează că stresul oxidativ caracterizat prin ROS ridicat și/sau semnalizarea redox anormală joacă un anumit rol în limfomageneza la aceste animale și, probabil, la oameni.

Neurodegenerare

A-T este una dintre mai multe tulburări de reparare a ADN-ului care are ca rezultat anomalii neurologice și/sau neurodegenerare (revizuit în ). Se poate spune că unele dintre cele mai devastatoare simptome ale A-T sunt rezultatul degenerării progresive a cerebelului, caracterizată prin pierderea treptată și/sau localizarea aberantă a PC-urilor și, într-o măsură mai mică, prin pierderea treptată a celulelor granulare . Cauza acestei morți celulare nu este cunoscută, deși au fost propuse multe ipoteze (revizuite în ). Ipotezele actuale pentru a explica neurodegenerarea asociată cu A-T sunt rezumate în tabelul 6. Multe dintre dovezile existente până în prezent susțin ideea că un răspuns defectuos la stresul genotoxic și/sau oxidativ contribuie la disfuncția și moartea celulelor neuronale în A-T. Cu toate acestea, este posibil ca ipotezele din tabelul 6 să nu se excludă reciproc și mai multe dintre aceste mecanisme pot sta la baza morții celulelor neuronale atunci când există o absență sau o deficiență a ATM.

Tabelul 6 Ipoteze pentru explicarea neurodegenerării în A-T

Important, pierderea de celule cerebeloase nu explică toate anomaliile neurologice observate la persoanele cu A-T, iar efectele deficitului de ATM asupra altor zone ale creierului în afara cerebelului sunt investigate în mod activ.

Boala pulmonară

Pe lângă deficitele neurologice care contribuie la slăbiciunea bulbară și imunodeficiențele care pot contribui la susceptibilitatea la infecții sinopulmonare cronice, alți câțiva factori pot influența dezvoltarea bolii pulmonare în A-T. Printre aceștia se numără îmbătrânirea prematură, inflamația, stresul oxidativ și incapacitatea de a repara în mod corespunzător leziunile care apar în plămâni în timp . Scurtarea telomerilor este, de asemenea, o caracteristică a A-T și s-a constatat că este asociată atât cu ILD idiopatică, cât și cu ILD pe bază genetică .

Digeneza gonadică

Pentru că DSBs programate sunt generate pentru a iniția meioza, defectele meiotice și oprirea meiotică pot apărea atunci când ATM nu este prezent ( și revizuite în ) și pot contribui la disgenesia gonadică asociată cu A-T.

Schimbări progerice

Celulele de la persoanele cu A-T prezintă instabilitate genomică, creștere lentă și senescență prematură în cultură, telomeri scurtați și un răspuns la stres genotoxic de nivel scăzut, în curs de desfășurare . Acești factori pot contribui la modificările progerice ale pielii și părului observate uneori la persoanele cu A-T. De exemplu, deteriorarea ADN-ului și instabilitatea genomică determină diferențierea celulelor stem melanocitare (MSC) care produce încărunțirea. Astfel, ATM poate acționa ca un „punct de control al stemness-ului” care protejează împotriva diferențierii MSC și a încărunțirii premature a părului . A fost realizată o analiză amplă a acestui aspect al A-T, inclusiv a diferitelor căi biochimice care stau la baza acestuia .

Diabet rezistent la insulină

Descoperirea faptului că semnalizarea insulinei induce fosforilarea dependentă de ATM a 4E-BP1 a fost publicată în 2000 . De atunci, alții au demonstrat că axele insulinei și ale factorului de creștere asemănător insulinei 1 (IGF-1)/receptorului IGF-1 sunt afectate de pierderea ATM în modele celulare, la șoareci Atm-/- și la pacienții cu A-T (recenzate recent în și ). Mai mult, pierderea proteinei Atm la șoarecii ApoE-/- crește rezistența la insulină și exacerbează alte caracteristici ale sindromului metabolic . Prin urmare, rolul ATM în semnalizarea metabolică a insulinei și a IGF-1 poate explica fenotipul diabetic observat uneori în A-T.

Niveluri crescute de alfa-fetoproteină (AFP)

Nivelurile AFP sunt foarte ridicate la toți nou-născuții și, în mod normal, coboară la niveluri adulte în primul an până la 18 luni. Aproximativ 95% dintre persoanele cu A-T au niveluri serice crescute de AFP după vârsta de doi ani, iar nivelurile măsurate de AFP par să crească lent în timp . Motivul pentru care majoritatea persoanelor cu A-T au niveluri ridicate de AFP rămâne necunoscut.

Apare telangiectazia

Cauza telangiectaziei sau a vaselor de sânge dilatate și mărite în absența proteinei ATM nu este încă cunoscută.

Diagnostic

Pentru că A-T este atât de rară, este posibil ca medicii să nu fie familiarizați cu simptomele sau criteriile de stabilire a unui diagnostic. Apariția târzie a telangiectaziei poate fi, de asemenea, o barieră în calea diagnosticului.

Un diagnostic de A-T poate fi pus, de obicei, prin combinarea caracteristicilor clinice și a anomaliilor specifice de laborator. O varietate de rezultate anormale de laborator apar la majoritatea persoanelor cu A-T, dar nu toate anomaliile sunt observate la toți pacienții. Aceste anomalii sunt enumerate în tabelul 7.

Tabel 7 Anomalii de laborator în A-T

Diagnosticul de A-T poate fi confirmat prin absența sau deficiența proteinei ATM și/sau a activității kinazei ATM în liniile celulare cultivate stabilite din limfocite sau biopsii cutanate sau prin identificarea mutațiilor patologice în gena ATM. Aceste teste mai specializate nu sunt întotdeauna necesare, dar sunt deosebit de utile în cazul în care simptomele unui individ sunt atipice.

Pe măsură ce secvențierea întregului exom devine o practică clinică standard pentru persoanele cu simptome neobișnuite și/sau inexplicabile, este probabil că mai multe persoane cu forme ușoare de A-T vor fi diagnosticate ( și observații nepublicate). Acest lucru ne va schimba în mod necesar opiniile noastre cu privire la expresia fenotipică a A-T.

Diagnostic diferențial

Există mai multe alte tulburări cu simptome sau caracteristici de laborator similare pe care medicii le pot lua în considerare atunci când diagnostichează A-T . Cele mai frecvente trei tulburări care sunt uneori confundate cu A-T sunt: paralizia cerebrală, apraxia motorie oculară congenitală și ataxia lui Friedreich. Fiecare dintre acestea poate fi diferențiată de A-T prin examenul neurologic și istoricul clinic (observații nepublicate).

Paralizie cerebrală (PC)

CP descrie orice tulburare neprogresivă a funcției motorii care provine dintr-o malformație sau o leziune timpurie a creierului . Deoarece majoritatea copiilor care suferă de A-T au simptome neurologice stabile pentru primii 4-5 ani de viață, un diagnostic greșit de paralizie cerebrală nu este neobișnuit . Cu toate acestea, reperele care au fost atinse și funcțiile neurologice care s-au dezvoltat nu se deteriorează în cazul PC, așa cum se întâmplă adesea la copiii cu A-T la sfârșitul anilor preșcolari. În plus, majoritatea copiilor cu PC manifestă spasticitate regională sau difuză într-un tipar care nu se întâlnește în A-T.

Acei indivizi rari care manifestă o tulburare statică caracterizată de trăsături predominant cerebeloase au fost etichetați ca având „PC ataxică” (un termen de nosologie incertă). Majoritatea indivizilor din acest grup nu încep să meargă la o vârstă normală; cu toate acestea, majoritatea copiilor cu A-T o fac, deși adesea „se clatină” de la început. Copiii cu ataxie cauzată de PC nu vor manifesta anomaliile de laborator asociate cu A-T.

Apraxia motorie oculară congenitală

Apraxia motorie oculară congenitală (COMA; Cogan OMA) este o tulburare rară de dezvoltare întârziată a sacadelor vizuale . COMA apare devreme și se ameliorează cu timpul, în timp ce în A-T dificultăți sacadice similare se agravează în timp, de obicei în primii ani de școală.

Ataxia Friedreich (FA sau FRDA)

FRDA este cea mai frecventă cauză genetică de ataxie la copii și cea mai răspândită ataxie cerebeloasă autozomal recesivă . În cazul FRDA, ataxia apare de obicei între 10 și 15 ani și se deosebește de A-T prin absența telangiectaziilor și a apraxiei oculomotorii, absența timpurie a reflexelor tendinoase, o PFA normală, prezența frecventă a scoliozei și caracteristici anormale pe EKG. FRDA și A-T diferă, de asemenea, în ceea ce privește propriocepția. Persoanele cu FRDA manifestă dificultăți în a sta în picioare într-un singur loc, care sunt mult sporite de închiderea ochilor (semnul Romberg pozitiv). Acest lucru nu este caracteristic A-T, chiar dacă cei cu A-T pot avea dificultăți mai mari în a sta într-un loc cu ochii deschiși ( și observații nepublicate).

Există și alte afecțiuni rare care pot fi confundate cu A-T, fie din cauza caracteristicilor clinice similare, fie din cauza similitudinii unor caracteristici de laborator, fie din ambele motive. Acestea includ: ataxia apraxia oculomotorie de tip 1 (AOA1), ataxia apraxia oculomotorie de tip 2 (AOA2, cunoscută și sub numele de SCAR1), ataxia telangiectasia like disorder (ATLD) și sindromul de ruptură Nijmegen (NBS). O comparație a caracteristicilor clinice și de laborator ale acestor tulburări poate fi găsită în tabelul 8.

Tabelul 8 Caracteristicile clinice și de laborator ale tulburărilor genetice rare care pot fi confundate cu A-T (revizuite în și )

Diferențierea acestor tulburări este adesea posibilă cu ajutorul caracteristicilor clinice și al unor teste de laborator selectate. În cazurile în care distincția este neclară, secvențierea ADN-ului și/sau testele proteice (de exemplu, Western Blot sau testele de kinază pentru a detecta nivelurile sau activitatea anormală a proteinelor) pot fi utilizate pentru a ajuta la stabilirea unui diagnostic definitiv.

Diagnosticul genetic preimplantațional, diagnosticul prenatal și identificarea purtătorilor

Diagnosticul genetic preimplantațional (PGD) poate evita nașterea unui copil afectat. PGD a fost efectuat cu succes pentru părinții care au un copil afectat (sau copii) cu A-T, iar în literatura de specialitate apar cel puțin două rapoarte de caz.

Diagnosticul antenatal și detectarea purtătorului pot fi efectuate în mod rentabil în familii dacă au fost identificate mutațiile ATM la un copil afectat. Diagnosticul antenatal poate fi efectuat, de asemenea, folosind analiza haplotipurilor dacă s-a stabilit un diagnostic neambiguu pentru copilul afectat. În acest caz, polimorfismele ADN din interiorul și din jurul genei ATM pot fi utilizate chiar dacă mutațiile patogene nu sunt cunoscute.

Testarea purtătorilor în populația generală, adică încercarea de a identifica mutațiile cauzatoare de boală în gena ATM a unui individ neînrudit (de exemplu, soțul/soția unui purtător A-T cunoscut), prezintă provocări semnificative. Gena ATM este extrem de mare și conține adesea polimorfisme care nu afectează funcția proteică. Clinicienii nu pot prezice întotdeauna dacă o anumită variantă va cauza sau nu boala.

Testul de screening pentru SCID la nou-născuți poate detecta A-T

Testul de screening pentru imunodeficiența combinată severă (SCID) la nou-născuți detectează cercurile de excizie de recombinare a receptorilor celulelor T și a celulelor B de tip kappa-deleting recombination excision circles (TRECs și KRECs), caracteristice deficienței limfocitare, din petele de sânge uscat ale sugarilor. Alte afecțiuni caracterizate de o deficiență sau absența celulelor T și B pot fi, de asemenea, detectate cu ajutorul acestui test . Bebelușii cu limfopenie a celulelor T și A-T au fost diagnosticați cu testul de screening pentru nou-născuți SCID în combinație cu secvențierea exomului . Deși în prezent nu există o terapie care să modifice boala sau un tratament de vindecare pentru A-T, diagnosticarea în copilărie permite educarea timpurie a familiei și consilierea genetică (a se vedea mai jos), precum și o îngrijire de susținere timpurie și mai agresivă.

Consiliere genetică

Consilierea genetică poate oferi educație familiilor cu privire la fezabilitatea și consecințele potențiale ale testării genetice pentru A-T la frați și alți membri ai familiei. Consilierea genetică poate ajuta, de asemenea, la interpretarea rezultatelor testelor.

Management

Managementul și tratamentul A-T este simptomatic și de susținere. Deoarece A-T este o boală complexă, nu toți pacienții suferă de aceeași constelație de simptome și pot varia în ceea ce privește rata de progresie a bolii și apariția complicațiilor. A fost realizată o scurtă trecere în revistă a tratamentelor utilizate pentru diferitele manifestări ale A-T, precum și a terapiilor potențiale, inclusiv a abordărilor antioxidante și a celor care vizează mutațiile.

Probleme neurologice

Nu există niciun tratament cunoscut care să încetinească sau să oprească progresia deficitelor neurologice asociate cu A-T. Terapiile fizice, ocupaționale și logopedice, precum și exercițiile fizice pot ajuta la menținerea funcției, dar nu vor încetini evoluția neurodegenerării. Exercițiile terapeutice nu trebuie utilizate până la punctul de oboseală și nu trebuie să interfereze cu activitățile vieții de zi cu zi.

Certe medicamente anti-Parkinson și antiepileptice pot fi utile în gestionarea simptomelor. Medicamentele prescrise în mod obișnuit includ trihexifenidilul (Artane), amantadina , baclofenul și injecțiile cu BOTOX®. Medicamentele prescrise mai puțin frecvent care, de asemenea, pot fi benefice includ clonazepamul , gabapentina și pregabalina (Lyrica) (analizate în ). Diverse intervenții farmaceutice, (de exemplu, Riluzol ), au arătat îmbunătățiri în alte tulburări cerebeloase. Cu toate acestea, până în prezent, nu se cunosc eficacitatea lor și caracteristicile afectării motorii care ar fi cel mai bine vizate în A-T. Toate medicamentele ar trebui să fie prescrise de un neurolog familiarizat cu evaluarea și tratamentul persoanelor cu tulburări de mișcare.

Probleme imunitare

Toate persoanele cu A-T ar trebui să aibă cel puțin o evaluare imunologică completă care să măsoare numărul și tipul de limfocite din sânge (limfocite T și limfocite B), nivelurile de imunoglobuline serice (IgG, IgA și IgM) și răspunsurile anticorpilor la T-dependenți (de ex, tetanos, Hemophilus influenzae b) și la vaccinurile T-independente (polizaharidul pneumococic 23-valent). În cea mai mare parte, modelul de imunodeficiență observat la un pacient A-T la începutul vieții (până la vârsta de cinci ani) va fi același model observat pe tot parcursul vieții acelui individ ; prin urmare, testele funcției imunitare nu trebuie repetate decât dacă acel individ dezvoltă mai multe probleme cu infecția. Dacă apar infecții la nivelul plămânilor, este, de asemenea, important să se investigheze posibilitatea unei înghițituri disfuncționale cu aspirație.

Deficiența anticorpilor

Problemele cu imunitatea pot fi uneori depășite prin imunizare. Vaccinurile împotriva agenților patogeni respiratori bacterieni respiratori comuni, cum ar fi Hemophilus influenzae, pneumococii și virusurile gripale, sunt disponibile în comerț și adesea ajută la stimularea răspunsurilor anticorpilor, chiar și la persoanele cu niveluri scăzute de imunoglobulină. Dacă individul continuă să aibă probleme cu infecțiile, terapia cu gamaglobulină (perfuzii IV sau subcutanate) poate fi benefică. Necesitatea unor imunizări suplimentare (în special cu vaccinuri pneumococice și antigripale), a antibioticelor pentru a asigura profilaxia infecțiilor și/sau a terapiei cu gamaglobuline ar trebui să fie determinată de un expert în domeniul imunodeficienței sau al bolilor infecțioase.

La persoanele cu A-T care au niveluri scăzute de IgA, ar trebui să se efectueze teste suplimentare pentru a determina dacă nivelul de IgA este scăzut sau complet absent. În cazul în care IgA este absentă, există o creștere ușoară, deși discutabilă, a riscului de reacție transfuzională. Brățările de „alertă medicală” nu sunt necesare, dar familia și medicul primar ar trebui să fie conștienți de faptul că, dacă există o intervenție chirurgicală electivă care necesită o transfuzie de globule roșii, celulele ar trebui spălate pentru a diminua riscul unei reacții alergice.

Gammopatie/niveluri crescute de imunoglobuline

Un număr mic de persoane cu A-T dezvoltă o anomalie în care unul sau mai multe tipuri de imunoglobuline sunt crescute mult peste intervalul normal. În câteva cazuri, nivelurile de imunoglobulină pot fi crescute atât de mult încât să provoace hiperviscozitate . Terapia pentru această problemă trebuie adaptată în funcție de anomalia specifică constatată și de gravitatea acesteia.

Limfopenie

Multe persoane cu A-T au un număr scăzut de limfocite în sânge. Această problemă pare să fie relativ stabilă odată cu vârsta, dar rareori provoacă susceptibilitate la infecții oportuniste. Singura excepție este că problemele cu verucile cronice sau recurente și molluscum contagiosum sunt relativ frecvente .

Numărul și funcția limfocitelor T ar trebui reevaluate dacă o persoană cu A-T este tratată cu medicamente corticosteroide, cum ar fi prednisonul, pentru mai mult de câteva săptămâni sau dacă este tratată cu chimioterapie pentru cancer. Dacă numărul limfocitelor este scăzut la persoanele care iau aceste tipuri de medicamente, se recomandă utilizarea de antibiotice profilactice pentru a preveni infecțiile oportuniste.

Funcția normală a anticorpilor și vaccinarea

Dacă funcția anticorpilor este normală, trebuie administrate toate imunizările de rutină din copilărie, inclusiv vaccinurile cu virusuri vii (rujeolă, oreion, rubeolă și varicelă). Vaccinurile recomandate pentru persoanele cu A-T sunt enumerate în tabelul 9.

Tabel 9 Recomandări de vaccinare pentru A-T

Granuloame cutanate

Granuloamele cutanate cronice apar la mai puțin de 10% dintre persoanele cu A-T. Aceste leziuni nu au fost asociate cu un agent patogen identificabil sau cu o altă etiologie , dar, ocazional, pot fi dureroase, pot sângera sau se pot eroda până la mușchi sau oase. Tratamentele au inclus corticosteroizi topici de mare putere și/sau ciclosporină A pentru leziuni superficiale mici. Granuloamele mai extinse pot răspunde la terapia combinată (de exemplu, steroizi topici plus terapie cu gamaglobulină IV) , inhibitori sistemici ai factorului de necroză tumorală (TNF-alfa) sau injectarea directă de steroizi în locul leziunilor granulomatoase .

Probleme pulmonare

Recunoașterea și tratarea cauzelor bolii pulmonare cronice poate minimiza morbiditatea și întârzia apariția simptomelor respiratorii (revizuit în ). Pentru a încetini sau preveni dezvoltarea bolii pulmonare cronice la A-T, se recomandă intervenția timpurie pentru simptomele respiratorii. Testarea funcției pulmonare trebuie efectuată la toți copiii începând cu vârsta de 6 ani și continuată anual. Deși testele funcției pulmonare pot fi dificil de efectuat la această populație din cauza slăbiciunii bulbare și a inițierii întârziate a respirațiilor inspiratorii, studiile au demonstrat că, cu ajustări ale tehnicii, se poate efectua o spirometrie reproductibilă la majoritatea persoanelor cu A-T .

La persoanele cu simptome respiratorii cronice sau persistente care nu răspund la terapie, ar trebui să se ia în considerare imagistica pulmonară pentru a diagnostica bronșiectaziile nesuspectate, fibroza, boala pulmonară interstițială și tumorile toracice. În prezent, sunt disponibile CT toracice și sinusale cu doză mică, care pot minimiza expunerea la radiații ionizante . Alternativ, imagistica prin rezonanță magnetică poate fi utilizată la persoanele cu A-T pentru a identifica anomalii pulmonare . Cu toate acestea, utilizarea RMN poate necesita anestezie la pacienții mai tineri.

Considerații generale pentru gestionarea infecțiilor

Utilizarea liberală a antibioticelor trebuie luată în considerare la persoanele cu A-T care au simptome persistente ale tractului respirator superior și inferior. La fel ca și în cazul fibrozei chistice, persoanele cu A-T care sunt colonizate cu bacterii din secrețiile respiratorii sau care cresc intermitent bacterii din secrețiile respiratorii au o probabilitate mai mare de a dezvolta bronșiectazii și au exacerbări respiratorii mai frecvente declanșate de boli respiratorii virale.

Administrarea de antibiotice trebuie luată în considerare atunci când copiii și adulții au simptome respiratorii prelungite (mai mult de 7 zile) după o boală respiratorie, inclusiv cele care încep cu o boală virală. De asemenea, tratamentul cu antibiotice trebuie luat în considerare la copiii cu tuse cronică productivă de mucus, la cei care nu răspund la tehnicile agresive de curățare pulmonară și la copiii cu secreții muco-purulente din sinusuri sau din torace. Examinarea secrețiilor respiratorii prin spută indusă sau bronhoscopie poate direcționa terapia cu antibiotice pentru a trata infecțiile tractului respirator inferior și pentru a preveni apariția bronșiectaziilor.

La persoanele care au pneumonii recurente, bronșiectazii sau o funcție pulmonară scăzută, utilizarea macrolidelor, a aminoglicozidelor inhalate și/sau a fluorochinolonelor poate reduce uneori exacerbările și încetini progresia bolii pulmonare cronice. Persoanele cu A-T și ILD pot fi receptive la corticosteroizi. Într-un studiu retrospectiv, progresia ILD a fost atenuată prin utilizarea timpurie a corticosteroizilor sistemici . Totuși, acest lucru nu a fost validat într-un studiu prospectiv. În cele din urmă, persoanele cu boală pulmonară restrictivă asociată cu A-T pot avea, de asemenea, o componentă de boală pulmonară obstructivă care răspunde la bronhodilatatoare .

Curățarea secrețiilor orale și bronșice

Curățarea secrețiilor bronșice este esențială pentru o bună sănătate pulmonară și poate ajuta la limitarea leziunilor cauzate de infecțiile pulmonare acute și cronice . Pentru acele persoane cu A-T care au dificultăți în eliminarea secrețiilor orale și bronșice, tehnicile care permit eliminarea mucusului pot fi utile în timpul bolilor respiratorii; cu toate acestea, trebuie mai întâi efectuată o evaluare de către un specialist în pneumologie pentru a evalua în mod corespunzător gradul de adecvare a pacientului.

Copiii și adulții cu secreții bronșice crescute pot beneficia de terapia toracică de rutină folosind metoda manuală și un dispozitiv a cappella sau o vestă de fizioterapie toracică. Fizioterapia toracică poate ajuta la scoaterea mucusului din arborele bronșic inferior; cu toate acestea, este necesară o tuse adecvată pentru a elimina secrețiile. La persoanele care au o rezervă pulmonară diminuată și o tuse slabă, utilizarea unui dispozitiv insuflator-exsuflator poate fi utilă ca terapie de întreținere sau în timpul bolilor respiratorii acute pentru a ajuta la îndepărtarea secrețiilor bronșice din căile respiratorii superioare.

Forța mușchilor respiratori

Un mic studiu efectuat pe 11 persoane cu A-T a constatat că antrenamentul mușchilor inspiratori ar putea îmbunătăți forța mușchilor respiratori și calitatea vieții la persoanele cu A-T .

Declarație internațională a ERS privind tratamentul respirator al A-T

În noiembrie 2015, un grup de lucru internațional, multidisciplinar al Societății Europene de Pneumologie (ERS) a publicat o „Declarație privind managementul respirator multidisciplinar al ataxiei-telangiectaziei” . Declarația trece în revistă datele publicate cu privire la afecțiunile pulmonare în A-T și face recomandări pentru tratament.

Probleme cu anestezia: riscuri peri- și postoperatorii

Dacă este posibil, toate persoanele cu A-T ar trebui să aibă un consult de anestezie sau pulmonar înainte de a fi supuse oricărei proceduri chirurgicale sau studiu care necesită anestezie. Într-un mic studiu retrospectiv al persoanelor cu A-T care au fost supuse anesteziei la un centru de îngrijire terțiară, au fost observate puține complicații. Cu toate acestea, s-a constatat că 24% dintre pacienți au avut nevoie de oxigen suplimentar după anestezie și că 44% au avut hipotermie ușoară . Persoanele cu antecedente de boală pulmonară restrictivă semnificativă pot avea nevoie de ventilație neinvazivă (VNI) în timpul perioadei de recuperare. Atunci când este posibil, toate procedurile care necesită anestezie ar trebui să fie efectuate într-un centru de îngrijire terțiară care are expertiză chirurgicală și anestezică în îngrijirea persoanelor cu boli respiratorii și neuromusculare cronice.

Probleme cu alimentația, deglutiția și nutriția

Ingestia orală poate fi îmbunătățită prin învățarea persoanelor cu A-T cum să bea, să mestece și să înghită mai sigur. Tratamentele pentru problemele de înghițire trebuie stabilite în urma evaluării de către un expert în domeniul logopediei. Dieteticienii pot ajuta la tratarea problemelor de nutriție prin recomandarea de modificări ale dietei, inclusiv alimente bogate în calorii sau suplimente alimentare. Pentru a diminua durata orelor de masă, este posibil ca îngrijitorii să fie nevoiți să pregătească și să prezinte alimente sau lichide pentru a facilita autoalimentarea sau hrănirea persoanei cu A-T. Lichidele sunt adesea mai ușor de băut din recipiente acoperite cu paie decât din pahare deschise. Poate fi mai ușor să se hrănească cu degetul decât să se folosească ustensile.

Un tub de gastrostomie (tub G sau tub de hrănire) este recomandat atunci când apare oricare dintre următoarele: un copil nu poate mânca suficient pentru a crește sau o persoană de orice vârstă nu poate mânca suficient pentru a-și menține greutatea; aspirația este problematică; orele de masă sunt stresante sau prea lungi, interferând cu alte activități.

Tubeletele de hrănire pot scădea riscul de aspirație, permițând persoanelor să evite lichidele sau alimentele care sunt dificil de înghițit. De asemenea, acestea furnizează calorii adecvate fără stresul și angajamentul de timp al meselor prelungite. Tuburile G nu împiedică persoanele să mănânce pe gură. Persoanele care sunt supuse plasării unui tub gastric ar trebui inițial să fie realimentate foarte încet pentru a evita aspirația datorată refluxului gastroesofagian. Odată ce tubul este plasat, obiectivul general ar trebui să fie menținerea greutății la percentila 10-25.

S-a demonstrat că, atunci când sunt plasate la o vârstă fragedă, tuburile G pot fi bine tolerate. În plus, îngrijitorii au raportat îmbunătățiri semnificative în ceea ce privește satisfacția la ora mesei și participarea la activitățile zilnice după plasarea tubului G.

Două studii recente efectuate de centre clinice specializate în A-T din Germania și Australia au demonstrat că amploarea compromisului nutrițional în A-T depășește probabil estimările anterioare. Ambele grupuri au demonstrat că malnutriția, măsurată prin scăderea masei celulare corporale (BCM), este o problemă semnificativă la majoritatea persoanelor cu A-T ().

Împreună, aceste studii subliniază nevoia foarte critică de intervenție nutrițională la anumite persoane cu A-T, inclusiv sprijin nutrițional timpuriu și continuu și educație pentru familii și îngrijitori.

Probleme asociate cu managementul cancerelor

Problemele speciale ale managementului cancerului în contextul A-T sunt suficient de complicate pentru ca tratamentul să fie efectuat numai în centre academice de oncologie și după consultarea medicilor care au expertiză specifică în A-T. De exemplu, regimurile standard de tratament al cancerului trebuie să fie modificate pentru a evita utilizarea radioterapiei și a medicamentelor radiomimetice, deoarece acestea sunt deosebit de citotoxice pentru persoanele cu A-T . Utilizarea ciclofosfamidei trebuie monitorizată foarte atent, deoarece aceasta a fost asociată cu hemoragii severe din cauza telangiectaziilor care se dezvoltă în vezica urinară ( și observații nepublicate). De remarcat, chiar și cu modificări ale tratamentului, pentru unele persoane cu A-T și cancere în stadiu avansat, toxicitatea poate reprezenta în continuare probleme semnificative .

Există două rapoarte în literatura de specialitate despre transplanturi de măduvă osoasă (BMT) reușite pentru tratamentul T-ALL și limfom non-Hodgkin la persoanele cu A-T ; cu toate acestea, utilizarea BMT pentru tratamentul tumorilor maligne hematopoietice asociate cu A-T este o zonă de discuții active.

Probleme ale ochilor și ale vederii

Chirurgia mușchilor oculari poate corecta strabismul care este comun la persoanele cu A-T și poate ajuta la îmbunătățirea calității vieții. Medicamentele care pot îmbunătăți alte anomalii oculare, cum ar fi 4-amino piridina pentru nistagmus și deficite vestibulare , nu au fost prescrise sau testate în mod riguros la pacienții cu A-T.

Probleme ortopedice

Tratamentul precoce al deformărilor piciorului poate încetini progresia acestora. Protezarea sau corecția chirurgicală îmbunătățește uneori stabilitatea la nivelul gleznei suficient pentru a permite unui individ să meargă cu sprijin sau să suporte greutatea în timpul transferurilor asistate în picioare de pe un scaun pe altul. Scolioza severă este relativ neobișnuită, dar probabil că apare mai des decât la cei fără A-T. Fuziunea coloanei vertebrale este doar rareori indicată.

Educație și socializare

Majoritatea copiilor cu A-T au dificultăți la școală din cauza unei întârzieri în timpul de răspuns la indicii vizuale, verbale sau de altă natură, disartrie, apraxie oculomotorie și afectarea controlului motor fin. În ciuda acestor probleme, copiii cu A-T se bucură adesea de școală dacă se pot face adaptări adecvate la dizabilitatea lor. Decizia cu privire la necesitatea unor clase de educație specială sau a unui ajutor suplimentar în clasele obișnuite este puternic influențată de resursele locale disponibile. Deciziile privind plasamentul educațional adecvat trebuie revizuite ori de câte ori circumstanțele o justifică. În ciuda numeroaselor lor deficiențe neurologice, majoritatea indivizilor cu A-T sunt foarte conștienți și abilitați din punct de vedere social, beneficiind astfel de relațiile susținute cu colegii dezvoltate la școală. Unii indivizi sunt capabili să funcționeze destul de bine în ciuda dizabilităților lor și câțiva au absolvit o facultate.

Multe dintre problemele întâlnite vor beneficia de o atenție specială, deoarece problemele sunt adesea legate mai mult de probleme de „intrare și ieșire” decât de deficiența intelectuală. Problemele de control al mișcărilor oculare fac ca persoanele cu A-T să aibă dificultăți în a citi, însă majoritatea înțeleg pe deplin sensul și nuanțele textului care le este citit. Întârzierile în inițierea vorbirii și lipsa de expresie facială îi fac să pară că nu știu răspunsurile la întrebări. Reducerea efortului calificat necesar pentru a răspunde la întrebări și o creștere a timpului disponibil pentru a răspunde sunt adesea răsplătite prin realizări reale. Este important să recunoaștem că dizabilitatea intelectuală nu face parte în mod regulat din tabloul clinic al A-T, deși performanța școlară poate fi suboptimală din cauza numeroaselor dificultăți de citire, scriere și vorbire. Copiii cu A-T sunt adesea foarte conștienți de aspectul lor și se străduiesc să pară normali pentru colegii și profesorii lor.

Viața în corpul ataxic poate fi obositoare. Efortul sporit necesar pentru a menține aparențele și energia crescută cheltuită în tonusul anormal și mișcările suplimentare, toate acestea contribuie la oboseala fizică și mentală. În consecință, pentru unii, o zi de școală scurtată aduce beneficii reale.

Recomandările generale pentru educația și socializarea copiilor cu A-T sunt prezentate în tabelul 10.

Tabelul 10 Recomandări generale pentru educația și socializarea copiilor cu A-T

Prognostic

În mod istoric, indivizii cu A-T au sucombat bolii lor în copilărie sau în adolescență. Cu toate acestea, speranța medie de viață pentru persoanele cu A-T s-a îmbunătățit și continuă să se îmbunătățească, datorită progreselor în materie de îngrijire. În 2006, speranța medie de viață a fost raportată ca fiind de aproximativ 25 de ani . Cele mai frecvente două cauze de deces sunt bolile pulmonare cronice (aproximativ o treime din cazuri) și cancerul (aproximativ o treime din cazuri).

Întrebări nerezolvate

Generalități

Există multe întrebări nerezolvate în ceea ce privește complexitatea și gravitatea A-T. De exemplu, efectul factorilor de mediu, al genelor modificatoare ale bolii, al epigeneticii, al lungimii telomerilor și al microbiomului intestinal asupra prezentării, severității și progresiei diferitelor manifestări ale A-T rămâne necunoscut. În plus, fiecare manifestare are propriile întrebări nerezolvate și nevoi nesatisfăcute. Acestea sunt descrise pe scurt mai jos.

Neurologie și neurodegenerare

Deficite de dezvoltare și degenerative

Deficitele neurologice degenerative sunt cele care manifestă pierderea în timp a unor abilități stabilite anterior. Conceptul a ceea ce cuprinde un „defect de dezvoltare” este oarecum mai complex și se poate referi fie: 1) la acele deficite care perturbă procesul de dezvoltare în sine, sau 2) la cele care sunt prezente și fixate devreme, dar natura deficitului apare pe măsură ce procesele normale de dezvoltare dezvăluie capacitatea deja limitată. Problemele neurologice asociate cu A-T pot foarte bine să reprezinte un amestec al acestor procese diferite.

Neurodegenerare la nivel celular

Nu se știe încă de ce, în ciuda expresiei omniprezente a ATM, anumiți neuroni din creier, cum ar fi PC cerebeloși, sunt atât de rafinat de sensibili la pierderea sa, în timp ce alții par să nu fie afectați. Vulnerabilitatea specifică și sănătatea relativă a neuronilor, în ciuda pierderii proteinei ATM, poate fi autonomă din punct de vedere celular, datorită proprietăților intrinseci diferite ale neuronilor înșiși, sau non-autonomă din punct de vedere celular, adică legată de interacțiunile dintr-un circuit sau de relațiile dintre neuronii selectați și mediul lor de susținere.

Neurodegenerare la nivel funcțional

În creierul ca întreg, nu înțelegem specificitatea funcțională a neurodegenerării asociate cu A-T. De exemplu: dincolo de simpla observație că modificările anatomice sunt concentrate în cerebel, nu se cunosc circuitele și regiunile cerebrale extracerebeloase implicate în procesul neurodegenerativ. Implicarea unor funcții care nu sunt atribuite în mod tradițional cerebelului a fost observată de mult timp, dar rămâne de văzut dacă acest lucru este în sine adevărat sau dacă, în schimb, este o funcție a domeniului limitat de informații despre apariția bolii neurologice concentrate în cerebel. De asemenea, lipsesc studiile longitudinale de neuroimagistică, care să înceapă la o vârstă fragedă și la începutul procesului de boală și care să urmărească modificările neuropatologice de-a lungul timpului.

Contribuția periferiei

Creierul este susținut și afectat de alte organe ale corpului. Ca și în cazul altor afecțiuni neurodegenerative, anomaliile „periferice”, cum ar fi malnutriția, stresul oxidativ, inflamația, autoimunitatea, precum și îmbătrânirea și modificările endocrine, pot contribui la procesul neurodegenerativ. Gestionarea optimă a acestor alte modificări – dintre care multe se pot trata – poate ajuta la minimizarea manifestărilor neurologice.

Imunodeficiență

Una dintre cele mai evidente întrebări nerezolvate în ceea ce privește pacienții cu A-T clasic este de ce unii suferă de imunodeficiențe, cum ar fi hipogammopatiile și limfopenia, în timp ce alții nu.

În plus, un studiu recent privind incidența cancerelor într-o cohortă națională de pacienți francezi cu A-T a constatat niveluri scăzute de IgA la acei pacienți care au dezvoltat cancere limfoide în comparație cu pacienții care au dezvoltat carcinoame sau cu cei fără cancere . Această observație ridică întrebarea dacă nivelurile scăzute de IgA sunt un factor de risc sau un biomarker pentru dezvoltarea tumorilor maligne limfoide în A-T.

Imunodeficiența, în special nivelurile scăzute de IgG și IgA în combinație cu niveluri ridicate de IgM, poate fi, de asemenea, un factor de risc pentru o agravare a evoluției generale a bolii.

Pulmonologie

Există multe lacune în cunoștințele noastre cu privire la boala pulmonară în A-T. În general, este nevoie de: metode clinice pentru identificarea celor care prezintă un risc crescut de declin și boală pulmonară; protocoale optime pentru tratamentul bolii pulmonare; tehnici alternative de imagistică pulmonară (RMN versus CT) pentru monitorizarea de rutină a bolii pulmonare; și depozitarea în bănci a țesutului pulmonar de la pacienții cu A-T și boală pulmonară. Contribuția inflamației la boala pulmonară și efectul direct al pierderii ATM asupra epiteliului pulmonar sunt în prezent domenii de cercetare activă. Întrebările nerezolvate legate de boala sinopulmonară recurentă și bronșiectazia, ILD și slăbiciunea bulbară au fost analizate anterior. În ceea ce privește în special slăbiciunea neuromusculară, este nevoie de o evaluare cost/beneficiu a exercițiilor sau regimurilor care întăresc partea superioară a corpului, inclusiv: intervenția posturală; ridicarea greutăților; terapia respiratorie, inclusiv antrenamentul mușchilor inspiratori și expiratori; și terapia vocală Lee Silverman.

Canceroase

Cancerul nu este o manifestare uniformă a A-T, prin urmare, identificarea biomarkerilor și a factorilor de risc pentru dezvoltarea de tumori maligne în A-T ar fi valoroasă. Un studiu efectuat la șoareci cu deficit de Atm a demonstrat relații între adăpostirea cu o dietă, apă și așternut sterile sau nesterile, microbiomul intestinal și apariția limfomului la aceste animale . Deoarece s-a demonstrat că microbiomul intestinal contribuie la nivelurile bazale de inflamație și stres oxidativ, acest studiu se adaugă la numărul tot mai mare de dovezi că malignitatea poate fi influențată de astfel de factori.

Dezvoltarea unor regimuri de tratament mai puțin toxice pentru cancerele care apar în contextul A-T este o nevoie critică. Deși aceste cancere pot fi tratate cu succes, apar adesea consecințe ale terapiei, inclusiv evenimente adverse cu debut tardiv. Liniile directoare standard pentru evaluarea pacientului înainte de terapie și îngrijirea de susținere în timpul și după terapie lipsesc, de asemenea,. Deși reprezintă o provocare, dezvoltarea unor protocoale standard pentru tratamentul celui mai frecvent tip de cancere în A-T (de exemplu, limfomul difuz cu celule mari B) ar fi valoroasă.

Există, de asemenea, o nevoie de revizuire patologică centralizată și de genotipare și depozitare de rutină a țesutului tumoral de la pacienți. O lipsă în acest din urmă a împiedicat înțelegerea noastră a căilor biochimice implicate în dezvoltarea cancerelor în contextul A-T și, în consecință, capacitatea noastră de a dezvolta terapii țintite.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *