Beyaz

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

COC-urile scad riscul de a rămâne gravidă în principal prin suprimarea ovulației. Alte mecanisme posibile potinclude modificări ale mucusului cervical care inhibă penetrarea spermatozoizilor și modificări endometriale care reduc probabilitatea de implantare.

Farmacodinamică

Drospirenona este analogul aspironolactonei cu activitate antimineralocorticoidă și antiandrogenică. Estrogenul din Beyaz este etinilestradiol (EE).

Contracepție

Nu au fost efectuate studii farmacodinamice specifice cu Beyaz.

Două studii au evaluat efectul a 3 mg DRSP / 0.02 mg EE combinații asupra suprimării activității ovariene, evaluată prin măsurarea dimensiunii foliculilor prin ecografie transvaginală și analize hormonale serice (progesteron și estradiol) în timpul a două cicluri de tratament (perioadă de 21 de zile cu comprimate active plus perioadă fără pilule de 7 zile).Mai mult de 90% dintre subiecții din aceste studii au demonstrat inhibiția ovulației. un studiu a comparat efectul combinațiilor de 3 mg DRSP/0,02 mg EE cu două regimuri diferite (perioadă activă de 24 de zile cu comprimate plus perioadă fără pilule de 4 zile vs. perioadă de 21 de zile fără pilule).zile perioadă activă de comprimate plus perioadă fără pilule de 7 zile) asupra suprimării activității ovariane în timpul a două cicluri de tratament. În timpul primului ciclu de tratament,nu a existat niciun subiect (0/49, 0%) care a luat regimul de 24 de zile care a ovulatcomparativ cu 1 subiect (1/50, 2%) care a folosit regimul de 21 de zile. După erori de dozare introduse în mod intenționat (3 comprimate active omise în zilele 1 – 3) în timpul celui de-al doilea ciclu de tratament, 1 subiect (1/49, 2%) care a luat regimul de 24 de zile a ovulat, comparativ cu 4 subiecți (4/50, 8%) care au folosit regimul de 21 de zile.

Acnee

Acneea vulgară este o afecțiune a pielii cu o etiologie multifactorială, inclusiv stimularea androgenică a producției de sebum. În timp ce combinația de EE și DRSP crește globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG) și scade testosteronul liber, nu a fost stabilită relația dintre aceste modificări și o scădere a severității acneei faciale la femeile sănătoase cu această afecțiune a pielii. Impactul activității antiandrogenice a DRSP asupra acneei nu este cunoscut.

Suplimentarea cu folatină

Două studii au evaluat impactul Beyaz asupra nivelului de folat din plasmă și a nivelului de folat din RBC. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ, cu grupuri paralele, a comparat nivelurile de folat din plasmă și de folat din celulele roșii din sânge (RBC) în timpul unui tratament de 24 de săptămâni cu YAZ + 0,451 mglevomefolat de calciu comparativ cu YAZ singur într-o populație din SUA. Efectul farmacodinamic asupra folatului plasmatic, a folatului RBC și a profilului metaboliților folatului circulant a fost evaluat pe parcursul a 24 de săptămâni de tratament cu0,451 mg levomefolat de calciu sau cu 0,4 mg acid folic (doză echimolară la0,451 mg levomefolat de calciu), ambele în asociere cu 3 mg DRSP/0,03 mg EE(Yasmin), urmate de 20 de săptămâni de tratament deschis numai cu Yasmin(faza de eliminare).

Farmacocinetică

Absorbție

Beyaz și YAZ sunt bioechivalenteîn ceea ce privește DRSP și EE.

Biodisponibilitatea absolută aDRSP dintr-un comprimat cu o singură entitate este de aproximativ 76%. Biodisponibilitatea absolută aEE este de aproximativ 40% ca urmare a conjugării presistemice și a metabolismului de primă trecere. Biodisponibilitatea absolută a Beyaz, care este un comprimat combinat de DRSP și EE stabilizat de betadex sub formă de clatrat (complex de incluziune moleculară), nu a fost evaluată. Biodisponibilitatea EE este similară atunci când este administrat prin intermediul unei formulări cu clatrat de betadex în comparație cu atunci când este administrat ca steroid liber. Concentrațiile serice ale DRSP și EE au atins nivelurile maxime la1-2 ore după administrarea Beyaz.

Farmacocinetica DRSPeste proporțională cu doza după doze unice cuprinse între 1-10 mg. În urma administrării zilnice de YAZ, concentrațiile de DRSP la starea de echilibru au fost observate după 8 zile. A existat o acumulare de aproximativ 2 până la 3 ori a valorilor serice Cmax și AUC (0-24h) ale DRSP în urma administrării de doze multiple de YAZ (a se vedea tabelul 2).

Pentru EE, condițiile de echilibru sunt raportate în timpul celei de-a doua jumătăți a unui ciclu de tratament. În urma administrării zilnice de YAZ, valorile serice Cmax și AUC (0-24h) ale EE se acumulează cu un factor de aproximativ 1,5 până la 2 (vezi tabelul 2).

Levomefolat de calciu este identic din punct de vedere structural cuL-5-metiltetrahidrofolatul (L-5-metil-THF), un metabolit al vitaminei B9. Concentrațiile medii de bază de aproximativ 15 nmol/L sunt atinse la populațiile fără îmbogățire alimentară cufolat în condiții nutriționale normale. Levomefolatul de calciu administrat pe cale orală este absorbit și încorporat în fondul de folat din organism. concentrații plasmatice maxime de aproximativ 50 nmol/L peste nivelul de bază sunt atinse în decurs de 0,5 – 1,5 ore după administrarea orală unică a 0,451 mg de levomefolat de calciu.

Condițiile de echilibru pentru folatul total în plasmă după administrarea a 0,451 mg de levomefolat de calciu sunt atinse după aproximativ 816 săptămâniîn funcție de nivelurile de bază. În eritrocite, atingerea stării de echilibru este întârziată din cauza duratei lungi de viață a eritrocitelor, de aproximativ 120 de zile.

Tabelul 2: Parametrii farmacocinetici ai YAZ (DRSP 3 mgși EE 0,02 mg)

Efectul alimentar

Rapiditatea de absorbție a DRSPși EE în urma administrării unice a unei formulări similare cu Beyaz a fost mai lentă în condiții de alimentație (masă bogată în grăsimi), Cmax serică fiind redusă cu aproximativ 40% pentru ambele componente. Cu toate acestea, gradul de absorbție a DRSP a rămas neschimbat. În schimb, gradul de absorbție al EE a fost redus cuaproximativ 20% în condiții de alimentație.

Efectul alimentelor asupraabsorbției levomefolatului de calciu în urma administrării de Beyaz nu a fost evaluat.

Distribuție

Concentrațiile serice ale DRSP și EE scad în două faze. Volumul aparent de distribuție alDRSP este de aproximativ 4 L/kg, iar cel al EE se raportează a fi de aproximativ 4-5L/kg.

DRSP nu se leagă de globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG) sau de globulina de legare a corticosteroizilor (CBG), dar se leagă în proporție de aproximativ 97% de alte proteine serice. Dozarea multiplă pe parcursul a 3 cicluri nu a dus la nici o modificare a fracției libere (măsurată la concentrațiile minime). Se pare că EE se leagă puternic, dar nespecific, de albumina serică (aproximativ 98,5 %) și induce o creștere a concentrațiilor serice atât de SHBG, cât și de CBG. Efectele induse de EE asupra SHBG și CBG nu au fost afectate de variația dozei de DRSP în intervalul de 2 până la 3 mg.

Se raportează o cinetică bifazică pentru folați, cu un bazin de rotație rapidă și unul lent. Bazinul de rotație rapidă, care reflectă probabil folatul nou absorbit, este în concordanță cu timpul de înjumătățire terminal de aproximativ 4 – 5 ore după administrarea orală unică a 0,451 mg de levomefolat de calciu. Bazinul cu rotație lentă, care reflectă rotația poliglutamatului de acid are un timp mediu de rezidență mai mare sau egal cu 100 de zile.

Metabolism

Principalii doi metaboliți ai DRSP găsiți în plasma umană au fost identificați ca fiind forma acidă a DRSPgenerată prin deschiderea inelului lactonic și 4,5-dihidrodrospirenona-3-sulfatul, format prin reducere și sulfatare ulterioară. Acești metaboliți s-au dovedit a nu fi activi din punct de vedere farmacologic.Drospirenona este, de asemenea, supusă metabolismului oxidativ catalizat de CYP3A4.

S-a raportat că EE este supusă unui metabolism intestinal și hepatic de primă trecere semnificativ. Metabolizarea EE și a metaboliților săi oxidativi are loc în principal prin conjugare cu glucuronide sau sulfat. CYP3A4 din ficat este responsabil pentru 2-hidroxilarea care este reacția oxidativă majoră.Metabolitul 2-hidroxi este transformat în continuare prin metilare și glucuronidare înainte de excreția urinară și fecală.

L-5-metil-THF este forma predominantă de transport a folatului în sânge în condiții fiziologice și în timpul administrării de acid folic și levomefolatcalcic.

Excreție

Concentrațiile serice aleDRSP sunt caracterizate de un timp de înjumătățire în faza dedispoziție terminală de aproximativ 30 de ore atât după administrarea unei singure doze, cât și după administrarea mai multor doze. Excreția de DRSP a fost aproape completă după zece zile, iar cantitățile excretate au fost ușor mai mari în fecale în comparație cu urina. DRSP a fost metabolizat în mod extensiv și doar cantități infime de DRSP neschimbat au fost excretate în urină și fecale. Cel puțin 20 de metaboliți diferiți au fost observați în urină și fecale. Aproximativ 38-47% din metaboliții din urină au fost glucuronide și conjugate de sulfat. În fecale, aproximativ 17-20% din metaboliți au fost excretați sub formă de glucuronide și sulfați.

Pentru EE s-a raportat că timpul de înjumătățire în faza terminală de dispunere a fost de aproximativ 24 de ore. EE nu este excretat neschimbat. EE esteexcretat în urină și fecale sub formă de glucuronide și conjugați sulfat și intră în circulația enterohepatică.

L-5-metil-THF este eliminat din organism prinexcreția urinară de folați intacți și produse catabolice, precum și prin excreție fecală printr-un proces de cinetică bifazică.

Utilizarea la populații specifice

Utilizare pediatrică: Siguranța și eficacitatea Beyazau fost stabilite la femeile de vârstă reproductivă. Se așteaptă ca eficacitatea să fie aceeași pentru adolescenții postpuberali cu vârsta sub 18 ani și pentru utilizatorii cu vârsta de 18 ani și peste. Utilizarea acestui produs înainte de menarhă nu este indicată.

Utilizare geriatrică: Beyaz nu a fost studiat la femeile aflate în postmenopauză și nu este indicat la această populație.

Rasă: Nu a fost observată nicio diferență semnificativă din punct de vedere clinic între farmacocinetica DRSP sau EE la femeile japoneze față de cele caucaziene (vârsta 25-35 ani) atunci când 3 mg DRSP/0,02 mg EE au fost administrate zilnic timp de 21 de zile. Alte grupuri etnice nu au fost studiate în mod specific.

Deficiență renală: Beyaz este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală.

Efectul insuficienței renale asupra farmacocineticii DRSP (3 mg zilnic timp de 14 zile) și efectul DRSP asupra concentrațiilor serice de potasiu au fost investigate la trei grupuri separate de subiecți de sex feminin (n=28, vârsta 30-65 ani). Toți subiecții au urmat o dietă săracă în potasiu. În timpul studiului,7 subiecți au continuat să utilizeze medicamente care economisesc potasiul pentru tratamentul bolii lor de bază. În cea de-a 14-a zi (stare de echilibru) de tratament cu DRSP, concentrațiile de DRSP în serum în grupul cu CLcr de 50-79 ml/min au fost comparabile cu cele din grupul de control cu CLcr ≥ 80 ml/min. Concentrațiile sericeDRSP au fost în medie cu 37% mai mari în grupul cu CLcr de 30-49mL/min în comparație cu cele din grupul de control. Tratamentul cu DRSP nu a prezentat nici un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra concentrației serice de potasiu. Deși în cadrul studiului nu a fost observată hiperkaliemie, la cinci dintre cei șapte subiecți careau continuat utilizarea medicamentelor de economisire a potasiului în timpul studiului, concentrațiile medii de potasiu seric au crescut cu până la 0,33 mEq/L.

Insuficiență hepatică: Beyaz este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice.

Expunerea medie la DRSP la femeile cu insuficiență hepatică moderată este de aproximativ trei ori mai mare decât expunerea la femeile cufuncție hepatică normală. Beyaz nu a fost studiat la femeile cu insuficiență hepatică severă.

Interacțiuni medicamentoase

Consultați prospectul tuturor medicamentelor utilizate concomitentpentru a obține informații suplimentare cu privire la interacțiunile cu contraceptivele orale sau lapotențialul de alterare enzimatică.

Efectele altor medicamente asupra contraceptivelor orale combinate

Substanțe care diminuează eficacitatea COC-urilor: Medicamentele sau produsele pe bază de plante care induc anumite enzime, inclusiv CYP3A4, pot diminuaeficacitatea COC-urilor sau pot crește sângerările de ruptură.

Substanțe care cresc concentrațiile plasmatice ale COC-urilor: Administrarea concomitentă de atorvastatină și anumite COC care conțin EEcresc valorile ASC pentru EE cu aproximativ 20%. Acidul ascorbic și paracetamolul pot crește concentrațiile plasmatice de EE, posibil prin inhibareaconjugării. Într-un studiu clinic de interacțiune medicamentoasă efectuat la 20 de femei aflate în premenopauză, administrarea concomitentă a unui COC DRSP (3 mg)/EE (0,02 mg) cu un inhibitor puternic al CYP3A4, ketoconazol (200 mg de două ori pe zi) timp de 10 zilea crescut ASC(0-24h) a DRSP și EE de 2,68 ori (IC 90%: 2,44, 2,95) și, respectiv, de 1,40 ori (IC 90%: 1,31, 1,49). Creșterile Cmax au fost de 1,97 ori (IC 90%: 1,79, 2,17) și, respectiv, de 1,39 ori (IC 90%: 1,28, 1,52) pentru DRSP șiEE. Deși nu au fost observate efecte relevante din punct de vedere clinic asupra siguranței sau a parametrilor de laborator, inclusiv a potasiului seric, acest studiu a evaluat subiecții doar timp de 10 zile. Impactul clinic pentru un pacient care ia un COC care conține DRSP concomitent cu utilizarea cronică a unui inhibitor CYP3A4/5 este necunoscut.

Inhibitori de protează HIV/HCV și inhibitori de reversetranscriptază nenucleozidică: În unele cazuri de administrare concomitentă cu inhibitori de protează HIV/HCV sau cu inhibitori nenucleozidici ai transcriptazei inverse au fost observate modificări semnificative (creștere sau scădere) ale concentrațiilor plasmatice ale estrogenilor și progestativelor.

Antibiotice: Au fost raportate cazuri de sarcină în timpul administrării de contraceptive hormonale și antibiotice, dar studiile clinico-farmacocinetice nu au arătat efecte consistente ale antibioticelor asupra concentrațiilor plasmatice ale steroizilor de sinteză.

Efectele contraceptivelor orale combinate asupra altor medicamente

COC care conțin EE pot inhiba metabolismul altorcompuși. S-a demonstrat că COC-urile scad semnificativ concentrațiile plasmatice ale lamotriginei, probabil datorită inducerii glucuronidării lamotriginei. Acest lucru poate reduce controlul convulsiilor; prin urmare, pot fi necesare ajustări ale dozei de lamotrigină. Consultați prospectul medicamentului utilizat concomitent pentru a obține informații suplimentare privind interacțiunile cu COC sau potențialul de alterare enzimatică.

In vitro, EE este un inhibitor reversibil al CYP2C19, CYP1A1și CYP1A2, precum și un inhibitor bazat pe mecanism al CYP3A4/5, CYP2C8 șiCYP2J2. Metabolismul DRSP și efectele potențiale ale DRSP asupra enzimelor hepatice CYP au fost investigate în cadrul unor studii in vitro și in vivo. În studiile in vitro, DRSP nu a afectat cifra de afaceri a substraturilor model ale CYP1A2 și CYP2D6, dar a avut o influență inhibitoare asupra cifrei de afaceri a substraturilor model ale CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4, CYP2C19 fiind cea mai sensibilă enzimă. Efectul potențial al DRSP asupra activității CYP2C19 a fost investigat în cadrul unui studiu farmacocinetic clinic folosind omeprazolul ca substrat marker. În studiul efectuat pe 24 de femei aflate în postmenopauză, administrarea zilnică pe cale orală a 3 mg DRSP timp de 14 zile nu a afectat clearance-ul oral alomeprazolului (40 mg, doză orală unică) și al 5-hidroximeprazolului, produs al CYP2C19. În plus, nu s-a constatat niciun efect semnificativ al DRSP asupra limpezimii sistemice a produsului CYP3A4 omeprazol sulfonă. Aceste rezultatedemonstrează că DRSP nu a inhibat CYP2C19 și CYP3A4 in vivo.

Două studii clinice suplimentare de interacțiune medicamentoasă utilizând simvastatina și midazolam ca substraturi marker pentru CYP3A4 au fost efectuate fiecare la 24 de femei sănătoase aflate în postmenopauză. Rezultatele acestor studii au demonstrat că farmacocinetica substraturilor CYP3A4 nu a fost influențată de concentrațiile de DRSP la starea de echilibru obținute după administrarea a 3 mgDRSP/zi.

Femeile care urmează un tratament de substituție cu hormoni tiroidieni pot avea nevoie de doze mai mari de hormoni tiroidieni deoarece concentrația serică a globulinei de legare a tiroidei crește odată cu utilizarea COC.

Interacțiuni cu medicamente care au potențialul de a crește concentrația serică de potasiu: Există un potențial de creștere a concentrației serice de potasiu la femeile care iau Beyaz cu alte medicamente care pot crește concentrația serică de potasiu.

Un studiu de interacțiune medicamentoasă a DRSP 3 mg/estradiol (E2)1 mg față de placebo a fost efectuat la 24 de femei la postmenopauză ușor hipertensive care luau maleat de enalapril 10 mg de două ori pe zi. Concentrațiile de potasiu au fost obținute o dată la două zile pentru un total de 2 săptămâni la toți subiecții. Concentrațiile medii de serumpotasiu în grupul de tratament cu DRSP/E2 în raport cu valorile de bazăau fost cu 0,22 mEq/L mai mari decât cele din grupul placebo. Concentrațiile serice de potasiu au fost, de asemenea, măsurate în mai multe momente de timp pe parcursul a 24 de ore la momentul inițial și în ziua 14. În ziua 14, raporturile pentru Cmax și AUC pentru potasiul seric în grupul DRSP/E2 față de cele din grupul placebo au fost de 0,955 (IC 90%: 0,914,0,999) și, respectiv, 1,010 (IC 90%: 0,944, 1,08). Niciun pacient din niciunul dintre grupurile de tratament nu a dezvoltat hiperkaliemie (concentrații serice de potasiu > 5,5mEq/L).

Efecte ale folaților asupra altor medicamente

Există posibilitatea ca folații, cum ar fi acidul folic șilevomefolatul de calciu, să modifice farmacocinetica sau farmacodinamica anumitor medicamente antifolate (de ex, antiepileptice, metotrexat).

Efectele altor medicamente asupra folatului

Câteva medicamente (de ex, metotrexat, sulfasalazină,colestiramină, antiepileptice) au fost raportate ca reducând concentrațiile de folat.

Studii clinice

Studiu clinic privind contracepția orală

În cadrul studiului primar privind eficacitatea contraceptivă a YAZ (3 mgDRSP/0,02 mg EE) cu o durată de până la 1 an, au fost înrolați 1.027 de subiecți care au efectuat 11.480 de cicluri de utilizare de 28 de zile. Intervalul de vârstă a fost cuprins între 17 și 36 de ani. Demografia terapeutică a fost: 87,8% caucazieni, 4,6% hispanici, 4,3% negri, 1,2% asiatici,și 2,1% altele. Femeile cu un IMC mai mare de 35 au fost excluse din studiu. rata de sarcină (indicele Pearl) a fost de 1,41 (IC 95% ) la 100 de femei-ani de utilizare, pe baza a 12 sarcini care au avut loc după începerea tratamentului și în termen de 14 zile de la ultima doză de YAZ la femeile cu vârsta de 35 de ani sau mai tinere, în timpul ciclurilor în care nu a fost utilizată nicio altă formă de contracepție.

Studii clinice privind tulburarea disforică premenstruală

Au fost efectuate două studii multicentrice, dublu-orb, randomizate,controlate cu placebo, pentru a evalua eficacitatea YAZîn tratarea simptomelor de tulburare disforică premenstruală. Au fost înrolate femei cu vârste cuprinse între 18 și 42 de ani care îndeplineau criteriile DSM-IV pentru PMDD, confirmate prin evaluări zilnice prospective ale simptomelor lor.Ambele studii au măsurat efectul tratamentului cu YAZ folosind scala Daily Record ofSeverity of Problems, un instrument evaluat de pacienți care evaluează simptomele care constituie criteriile de diagnosticare DSM-IV. Studiul primar a fost un proiect cu grupuri paralele care a inclus 384 de femei evaluabile de vârstă reproductivă cu PMDD care au fost repartizate aleatoriu pentru a primi tratament cu YAZ sau placebo timp de 3 cicluri menstruale. Studiul de susținere, un design crossover, a fost încheiat prematur înainte de atingerea obiectivelor de recrutare din cauza dificultăților de înscriere. Un total de 64 de femei de vârstă reproductivă cu PMDD au fost tratate inițial cu YAZ sau placebo timp de până la 3 cicluri, urmate de un ciclu de spălare, iar apoi au trecut la medicația alternativă timp de 3 cicluri.

Eficacitatea a fost evaluată în ambele studii prin schimbarea față de valoarea inițială în timpul tratamentului, folosind un sistem de notare bazat pe primii 21 de itemi din Daily Record of Severity of Problems. Fiecare dintre cei 21 de itemi a fost evaluat pe o scară ascendentă de la 1 (deloc) la 6 (extrem); astfel, un scor maxim de 126 a fostposibil. În ambele studii, femeile cărora li s-a administrat YAZ au avut o ameliorare semnificativă din punct de vedere statistic a scorurilor de la Daily Record of Severity of Problemsscores. În studiul primar, scăderea (îmbunătățirea) medie față de valoarea inițială a fost de 37,5 puncte la femeile care au luat YAZ, comparativ cu 30,0 puncte la femeile care au luatplacebo.

Studii clinice privind acneea

În două studii multicentrice, dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo, 889 de subiecți, cu vârste cuprinse între 14 și 45 de ani, cu acnee moderată au primit YAZ sau placebo timp de șase cicluri de 28 de zile. Criteriile primare de eficacitate au fost modificarea procentuală a leziunilor inflamatorii, a leziunilor neinflamatorii, a numărului total de leziuni și a procentului de subiecți cu o evaluare „clară” sau „aproape clară” pe scara Investigator’s Static GlobalAssessment (ISGA) în ziua 15 a ciclului 6, așa cum este prezentat în tabelul 3:

Tabel 3: Rezultatele eficacității studiilor privind acneea*

Studii clinice cu suplimentarea cu folați

Programul de dezvoltare pentruBeyaz a constat în două studii clinice.

Unul dintre studii a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, cu grupuri paralele în SUA. Nivelurile de folat în plasmă și de folat în globulele roșii au fost investigate în timpul unui tratament de 24 de săptămâni cu YAZ + 0,451 mg levomefolat de calciu în comparație cu YAZ singur în cadrul unei populații din SUA cu alimente îmbogățite cu folat. Un total de 379 de femei sănătoasecu vârsta cuprinsă între 18 și 40 de ani, fără restricții privind suplimentarea cu folat, au primit YAZ + levomefolat de calciu (N= 285) sau YAZ (N=94). Concentrațiile plasmatice și de RBCfolat la săptămâna 24 au fost parametrii finali coprincipali. Figurile 3 și 4afișează rezultatele pentru folatul din plasmă și, respectiv, din RBC, în rândul subiecților evaluabili din fiecare ramură a studiului.

Figura 3: Studiul US: Curbele medieconcentrație-timp (și SD) a foliaților plasmatici după administrarea orală zilnică de YAZ + levomefolat de calciu și YAZ

Valorile medii aritmetice bazate pe4-măsurători săptămânale sunt afișate cu abaterile standard aritmetice caresunt afișate doar într-o singură direcție pentru a îmbunătăți lizibilitatea. Datele se bazează pe populațiile analizate perprotocol. Bara SD afișată reprezintă un singur SD.

Figura 4: Studiul US: Curbele medieconcentrație-timp (și SD) a foliaților RBC după administrarea orală zilnică de YAZ + levomefolat de calciu și YAZ

Valorile medii aritmetice bazate pe4-măsurători săptămânale sunt afișate cu abaterile standard aritmetice caresunt afișate doar într-o singură direcție pentru a îmbunătăți lizibilitatea. Datele se bazează pe populațiile analizate perprotocol. Bara SD afișată reprezintă un singur SD.

În cel de-al doilea studiu, efectul farmacodinamic asupra folatului plasmatic, a folatului RBC și a profilului metaboliților folatului circulant a fost evaluat pe parcursul a 24 de săptămâni de tratament cu0.451 mg levomefolat de calciu sau cu 0,4 mg acid folic (doză echimolară la0,451 mg levomefolat de calciu), ambele în asociere cu 3 mg DRSP/0,03 mg EE(Yasmin), urmate de 20 de săptămâni de tratament deschis doar cu Yasmin(faza de eliminare). O sută șaptezeci și două de femei sănătoase cu vârsta cuprinsă între 18 și 40 de ani dintr-o populație germană fără fortificare alimentară cu folat șifără administrarea concomitentă de suplimente de folat au fost repartizate aleatoriu la unul dintre cele două tratamente. Figurile 5 și 6 prezintă rezultatele privind folatul din plasmă și, respectiv, din RBC, în rândul subiecților evaluabili din brațul levomefolat al studiului.

Figura 5: Studiul german: Curba concentrației medii în timp (și SD) a foliaților plasmatici după administrarea orală zilnicăde Yasmin + levomefolat de calciu

Mediile aritmetice bazate pe măsurători bisăptămânale sunt afișate cu deviații standard aritmetice. În faza de tratament, femeileau primit Yasmin + levomefolat de calciu; în faza de eliminare, toate femeileau primit doar Yasmin. Datele se bazează pe populațiile analizate per protocol. BaraSD prezentată reprezintă un singur SD.

Figura 6: Studiul german: Meanconcentration-curbe de timp (și SD) ale folatelor RBC după administrarea orală zilnică de Yasmin + levomefolat de calciu

Sunt afișate valorile medii aritmetice bazate pe măsurători bisăptămânale, cu abateri standard aritmetice. În faza de tratament, femeile au primit Yasmin + levomefolat de calciu; în faza deeliminare, toate femeile au primit doar Yasmin. Datele se bazează pe populațiile analizate perprotocol. Bara SD afișată reprezintă o singură SD.

Potențialul de a reduceincidența defectelor de tub neural (NTD) cu suplimentarea cu folat este bine stabilit pe baza unui corp de dovezi derivate din studii randomizate, controlate, studii de intervenție non-randomizate și studii observaționale care utilizează acid folic. Prin urmare, Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC) și U.S. Preventive Services Task Force recomandă ca femeile de vârstă fertilă să consume acid folic suplimentar într-o doză de cel puțin 0,4 mg (400 mcg)zilnic1,6.

1. US Preventive Services Task Force. Acid folic pentru prevenirea defectelor de tub neural: US Preventive Services Task ForceRecommendation Statement. Ann Intern Med 2009;150:626-631.

.