În iunie 2007 s-au împlinit doi ani de la aprobarea de către Food and Drug Administration (FDA) a BiDil, primul medicament autorizat pentru o anumită populație etnică, și anume negrii autoidentificați. Cu toate acestea, BiDil rămâne împotmolit în controversele legate de medicina bazată pe rasă. Această controversă a avut loc în principal în Statele Unite (SUA), dar are implicații importante la nivel mondial pentru traiectoria medicinei personalizate. Există dovezi convingătoare ale eficacității BiDil. Nicio altă combinație de medicamente nu a demonstrat, în aceleași circumstanțe, un avantaj atât de mare în ceea ce privește supraviețuirea, precum și o îmbunătățire a timpului până la prima spitalizare și a calității vieții la afro-americanii cu insuficiență cardiacă.1 Afro-americanii sunt o minoritate cu un risc deosebit de ridicat de insuficiență cardiacă. Colegiul American al Cardiologilor, Asociația Americană a Inimii și alții2 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/112/12/e154) au acceptat aceste constatări și au făcut recomandări în concordanță cu dovezile. Cu toate acestea, în prezent, doar o proporție foarte mică3 de pacienți afro-americani, care ar putea beneficia de acest medicament, îl primesc în prezent.
Seria de studii științifice și clinice anterioare care au condus la African-American Heart Failure Trial (A-HeFT) și la aprobarea BiDil sunt bine cunoscute.1, 4, 5, 5, 6, 7, 8, 9 Acestea oferă o justificare științifică adecvată pentru ca un studiu clinic să fi recrutat exclusiv persoane de culoare autoidentificate. În urma izbucnirii controversei privind medicina bazată pe rasă, FDA și-a apărat cu tărie decizia.10 Nu există prea multe îndoieli că a acționat în cadrul mandatului său și, în primul rând, cu scopul de a aduce beneficii comunității afro-americane de pacienți cu insuficiență cardiacă care nu prea avea altă opțiune. Pentru a înțelege cazul BiDil și, prin extensie, potențialele oportunități și prejudicii ale comercializării medicamentelor destinate unor populații specifice, am intervievat 18 informatori-cheie, inclusiv oameni de știință, medici implicați în studiul clinic A-HeFT, reprezentanți ai grupurilor care au susținut sau co-sponsorizat studiul, inclusiv Asociația Cardiologilor Negri, autorități de reglementare de la FDA, eticieni și echipa de conducere a NitroMed, compania care a dezvoltat BiDil. Opiniile exprimate aici se bazează pe aceste interviuri, pe literatura de specialitate publicată și pe propria noastră perspectivă de explorare a tehnologiilor emergente pentru a îmbunătăți sănătatea globală.11, 12, 13 Am constatat că o parte foarte substanțială a discursului s-a axat într-adevăr pe riscurile și amenințările medicinei bazate pe rasă. Acest subiect a fost bine abordat în literatura de specialitate14, 15, 16, 17, 17, 18, 19, 19, 20, 21, 22, 22, 23, 23, 24, 25, 25, 26, 27, 27, 28, 29 și am sintetizat preocupările și recomandările din datele noastre în tabelul 1. Am constatat că această preocupare, în unele cazuri, pare să fie concepută în mod foarte îngust și umbrește contextul mai larg în care există cazul BiDil. Concluzionăm că a face din medicina bazată pe rasă problema definitorie a cazului BiDil trece cu vederea alte perspective, mai convingătoare.
- A-HeFT a evidențiat importanța recrutării minorităților în studiile clinice
- Motivația profitului nu ar trebui să fie folosită ca un ciocan împotriva întreprinderilor mici și mijlocii care își asumă riscuri, precum NitroMed
- Controversa rasială este doar una dintre numeroasele probleme care au contribuit la vânzările scăzute ale BiDil
- Procesul de reglementare al FDA a fost testat de BiDil: FDA și-a justificat în mod convingător acțiunile, dar există lacune de reglementare
- BiDil este o etapă necesară pe traiectoria medicinei personalizate
A-HeFT a evidențiat importanța recrutării minorităților în studiile clinice
Medicina bazată pe dovezi și observația empirică sunt standarde în cercetarea clinică. Astfel, stratificarea studiilor clinice pe baza variabilelor critice și îmbogățirea studiilor clinice cu pacienți din subpopulația în care tratamentul a fost observat ca fiind eficient sunt considerate abordări rezonabile.10, 29 Tabelul 2 enumeră o selecție de studii actuale înregistrate la ClinicalTrials.gov care sunt îmbogățite pe baza rasei, sexului sau a ambelor criterii. Ambele abordări sunt încurajate de către FDA din SUA, care, ca parte a s.2.14.50 a unei cereri de medicament nou, solicită o analiză în funcție de vârstă, sex și rasă, precum și de către Institutul Național de Sănătate, a cărui „Declarație de politică privind includerea rasei și a etniei în activitățile de colectare a datelor HHS” solicită beneficiarilor de granturi să își raporteze rezultatele în funcție de vârstă, sex și rasă30, 31 Ele există, de asemenea, ca parte a unui efort mai amplu de a descoperi agenții cauzali care stau la baza disparității crescânde în materie de sănătate între grupurile rasiale și etnice din Statele Unite.29 Cu toate acestea, așa cum am auzit de la Dr. Keith Ferdinand, directorul științific al Asociației Cardiologilor Negri, „Ei bine, studiile anterioare nu s-au concentrat pe grupurile minoritare. Este posibil să existe unele nuanțe în ceea ce privește expunerea, complicațiile, efectele secundare, medicamentele, care nu pot fi prezise atunci când aveți doar un subgrup foarte limitat al diferitelor grupuri rasiale care au participat la studiu’. Din acest punct de vedere, A-HeFT este considerat un studiu de referință, care a evidențiat importanța recrutării minorităților.
NitroMed a crezut că, prin concentrarea asupra afro-americanilor, o populație în mod tradițional insuficient deservită în SUA, ar putea contribui la atenuarea disparităților în materie de sănătate. Într-adevăr, am constatat că multe dintre preocupările etice și sociale ridicate post-A-HeFT au venit ca o surpriză pentru cei a căror muncă era menită să ofere o soluție la o problemă medicală aparent insolubilă. Dr. Anne Taylor, președinta Comitetului director al A-HeFT și autorul principal al articolului din New England Medicine Journal, ne-a declarat: „Nu există nicio controversă cu privire la studierea femeilor evreice Ashkenazi cu gene supresoare ale cancerului de sân. Nu există nicio controversă cu privire la studierea afro-americanilor cu boli de rinichi legate de hipertensiune. Nu există controverse în ceea ce privește studierea diabetului la nativii americani’. Atunci de ce această controversă în jurul BiDil? Ea crede că a fost cel mai probabil legată de sursa de finanțare pentru A-HeFT: ‘și îngrijorarea a fost că, din cauza acestei finanțări din partea industriei, industria ar promova într-un fel sau altul rasismul pentru profit.’
Motivația profitului nu ar trebui să fie folosită ca un ciocan împotriva întreprinderilor mici și mijlocii care își asumă riscuri, precum NitroMed
Potrivit NitroMed, au găsit o nișă în care ar putea dezvolta o piață și îmbunătăți sănătatea. Mike Sabolinski, fost director medical la NitroMed, a declarat: „…când am privit din exterior ceea ce a făcut NitroMed – acum există aproximativ 5 milioane de pacienți cu insuficiență cardiacă în Statele Unite, iar NitroMed, în virtutea modelului lor de afaceri, a decis să se adreseze, practic, la 750 000 dintre acești pacienți”. Mark Pavao, vicepreședinte senior de marketing la Nitromed, ne-a declarat: „Trebuie să ne amintim că vindem pentru 1/10 din oportunitatea din SUA, nu pentru 100% din oportunitatea din SUA.”
A exploatat NitroMed cursa pentru profit? Deși s-a susținut că oportunitatea comercială a condus la dezvoltarea BiDil21 , alții sugerează că aceasta este doar o reflectare a realității fiscale a dezvoltării medicamentelor.15 Industria farmaceutică, mai mult decât alte industrii, este dependentă de protecția proprietății intelectuale.32 NitroMed a acționat în cadrul acestei culturi, în timp ce dezvolta o combinație de medicamente care salvează vieți pentru o populație adesea neglijată. Una dintre cele mai imediate modalități de aplicare a medicinei personalizate este „resuscitarea” medicamentelor retrase anterior de pe piață (sau care nu mai sunt brevetate) pentru a le dezvolta atât pentru populațiile care fie nu sunt predispuse la efectele adverse, fie, ca în acest caz, pentru care eficacitatea poate fi demonstrată într-o măsură mai mare. Fără brevete de „metodă de utilizare” de tipul celor licențiate de NitroMed, ar fi dificil să se încurajeze industria să participe în acest domeniu. Jay Cohn, omul de știință care a stat la baza dezvoltării inițiale a BiDil a declarat: „Nicio corporație cu scop lucrativ nu studiază medicamente ieftine”.
Controversa rasială este doar una dintre numeroasele probleme care au contribuit la vânzările scăzute ale BiDil
Deși, deși previziunile inițiale de vânzări pentru BiDil au fost extrem de optimiste, după cum s-a menționat anterior, aproximativ 3%3 dintre pacienții afro-americani, care ar putea beneficia de acest medicament, îl primesc în prezent. De fapt, este posibil ca eșecul BiDil de a se impune pe piață și de a capta atenția medicilor să fi fost rezultatul mai multor factori, printre care o piață autolimitată, prețurile ridicate, controversa rasială, disponibilitatea medicamentelor generice, excluderea din formulare și polifarmacia în tratamentul insuficienței cardiace. Deși directorii NitroMed citează problemele de marketing ca fiind principalul motiv al vânzărilor scăzute ale BiDil, alții sugerează că este vorba de o combinație de prețuri ridicate și de excluderea de pe formulare. BiDil are un preț ridicat, de 1,80 dolari pe pastilă, cu o prescripție medie de 3,4 pastile pe zi, iar costul mediu anual variază între 1.400 și 2.800 de dolari pe an. NitroMed a fost criticată pentru prețul ridicat pe care l-a stabilit pentru BiDil. Poate ca urmare, organizațiile de asistență medicală administrată nu au inclus BiDil în formularele lor, optând în schimb să ramburseze pacienților componentele generice mai ieftine. În plus, până nu demult, BiDil nu era disponibil pe scară largă în planurile importante de prescriere a medicamentelor pentru persoanele în vârstă din SUA, situație care i-a determinat pe unii să considere acest lucru „atât de contrar medicinei bazate pe dovezi și atât de extraordinar încât trezește suspiciuni de rasism instituțional „33. Ambii factori alimentează dilema etică ridicată de mulți cu privire la asigurarea accesului la produsele de sănătate derivate din farmacogenomică. Orientările politice adecvate privind modul de compensare a segmentării pieței reprezintă o lacună actuală care trebuie abordată pentru a asigura accesul egal la terapeutica bazată pe populație și la terapiile bazate pe genom.
Procesul de reglementare al FDA a fost testat de BiDil: FDA și-a justificat în mod convingător acțiunile, dar există lacune de reglementare
În loc să ne concentrăm în mod îngust asupra rasei, avem nevoie de modalități constructive prin care să avansăm agenda de găsire a unor soluții funcționale la problemele de sănătate ale minorităților. Pe măsură ce secvențierea genomului și scanarea polimorfismelor de un singur nucleotid (și acum a variațiilor numărului de copii și a altor variații structurale pe scară largă) devin mai ieftine, am putea realiza de fapt medicina personalizată, iar problema rasei ar putea deveni discutabilă. Între timp, trebuie abordate lacunele de reglementare pentru a atenua preocupările ridicate în contextul BiDil. De exemplu, cum ne ocupăm de persoanele care nu se încadrează în profilul rasial/etnic indicat pe eticheta unui medicament, dar care totuși răspund la terapie? Ar trebui să solicităm companiilor, cum ar fi NitroMed, să efectueze studii de monitorizare pentru a determina baza biologică a răspunsului la medicament? Gregg Bloche sugerează că „există posibilitatea ca societățile farmaceutice care obțin medicamente aprobate pe baza rasei să se reunească și să spună: „Bine, ne angajăm să alocăm un anumit procent din profitul obținut din vânzarea acestor medicamente pentru cercetări ulterioare, pentru a determina care sunt factorii biologici determinanți ai acestor diferențe rasiale, dacă există”. Și când spun biologice, mă refer la cele de mediu și la cele genetice”. În această ordine de idei, este încurajator faptul că NitroMed finanțează în prezent în mod voluntar un studiu genetic de urmărire în curs de desfășurare, care investighează potențiala bază genetică a răspunsului la BiDil.34 Cu toate acestea, studiile de urmărire voluntare pot avea loc doar atunci când există stimulente: Dr. Howard McLeod, directorul Institutului UNC pentru farmacogenomică și terapie individualizată, afirmă: „dacă NitroMed identifică baza genetică a răspunsului la BiDil, acest lucru ar trebui să extindă piața. Astfel, medicamentul va fi disponibil pentru mai multe persoane, iar NitroMed și-ar putea recupera banii”. Prin urmare, McLeod sugerează că FDA, Agenția Europeană pentru Evaluarea Produselor Medicale și alte organisme de reglementare ar trebui să creeze noi cerințe de reglementare prin crearea unor studii de ‘fază IV’ pentru a identifica biomarkeri.
BiDil este o etapă necesară pe traiectoria medicinei personalizate
BiDil nu va fi ultimul medicament terapeutic dezvoltat care utilizează îmbogățirea pentru o anumită populație. Într-adevăr, nu ar trebui să fie, dacă vrem să urmăm abordări științifice și bazate pe dovezi cu principiul etic al beneficenței. După cum a sugerat Bloche, „Ei bine, cred că în mod inevitabil, deoarece avem diferite distribuții ale bolilor în diferite populații, inevitabil vom vedea mai multe astfel de lucruri”. Acum există și alții. DeCODE Genetics studiază în prezent DG-031 (Veliflapon), care poate preveni insuficiența cardiacă la pacienții afro-americani cu antecedente de infarct miocardic.35 Invocând necesitatea de a reformula DG-031 (Veliflapon), DeCODE Genetics a suspendat temporar studiul clinic de fază III la afro-americanii „autointitulați”, cu planuri de reluare a studiului în cursul anului viitor36, 37 Cu toate acestea, constatarea faptului că o variantă a genei care codifică leucotrienul A4 hidrolază (LTA4H) conferă un risc de trei ori mai mare de infarct miocardic la afro-americanii autoidentificați, în comparație cu cohortele de caucazieni europeni și americani38, 39 , afirmă faptul că clasificarea rasială sau etnică (sau, cum am prefera noi, ascendența geografică) continuă să fie utilă și ar putea duce la descoperiri majore. Acesta este unul dintre modurile în care asistăm la un progres către o abordare genomică pentru a explica diferențele legitime dintre populații, ceea ce va contribui, în cele din urmă, la o înțelegere matură a diversității umane și la renunțarea la rasă ca și concept.40 Acest lucru este reluat într-o declarație a lui Frederico Goodsaid, de la Centrul pentru evaluarea și cercetarea medicamentelor, FDA, care ne-a declarat: „Medicina personalizată de astăzi poate însemna că aveți clasificări în funcție de etnie. Medicina personalizată, pe măsură ce avansezi și știi din ce în ce mai bine care sunt acești markeri, ar trebui să devină treptat independentă de etnie. Dar trebuie să începem cu cunoștințele pe care le avem astăzi despre biomarkerii farmacogenomici. Și acesta este motivul pentru care, în acest moment, clasificările etnice sunt încă importante.”
.