Depășirea rezistenței terapeutice a cancerului mamar triplu pozitiv prin inhibarea CDK4/6

Abstract

Cancerul mamar triplu pozitiv supraexprimă atât receptorul 2 al factorului de creștere epidermal uman (HER2), cât și receptorii hormonali (HR) la estrogen și progesteron. Aceste cancere reprezintă o provocare terapeutică unică din cauza unei interacțiuni încrucișate bidirecționale între căile receptorului de estrogen alfa (ERα) și HER2, care duce la progresia tumorii și rezistența la terapia țintită. Încercările de combinare a medicamentelor standard de îngrijire care vizează HER2 cu agenți antihormonali pentru tratamentul cancerului de sân HR+/HER2+ au dat rezultate încurajatoare în experimentele preclinice, dar nu au îmbunătățit supraviețuirea generală în studiile clinice. În această recenzie, disecăm multiplele mecanisme de rezistență terapeutică tipice cancerului de sân HR+/HER2+, rezumăm studiile clinice anterioare ale agenților țintiți și descriem noi combinații raționale de medicamente care includ agenți antihormonali, medicamente țintite pentru HER2 și inhibitori CDK4/6 pentru tratamentul subtipului de cancer de sân HR+/HER2+.

1. Cancerul de sân triplu pozitiv prezintă o rezistență crescută la terapia țintită

Cancerul de sân este cel mai frecvent diagnosticat cancer, excluzând afecțiunile maligne ale pielii, și o a doua cauză principală de deces prin cancer la femeile din Statele Unite ale Americii . Aproximativ 20% dintre cancerele de sân supraexprimă receptorul 2 al factorului de creștere epidermică umană (HER2), un receptor transmembranar de tip tirozin-kinază care mediază creșterea, diferențierea și supraviețuirea celulelor . Tumorile mamare HER2-pozitive (HER2+) sunt mai agresive și, din punct de vedere istoric, au fost asociate cu rezultate mai slabe în comparație cu tumorile HER2-negative (HER2-), deși introducerea terapiilor care țintesc HER2 a permis îmbunătățiri semnificative ale supraviețuirii pacientelor cu cancer de sân HER2+ .

Aproximativ jumătate din tumorile mamare HER2+ supraexprimă receptorii hormonali (HR) . Aceste cancere reprezintă o provocare terapeutică din cauza unei interacțiuni încrucișate bidirecționale între căile HR și HER2 care duce la progresia tumorii și rezistența la terapiile țintite . Tumorile HR+/HER2+ sunt uneori numite „triplu pozitive”, în cazul în care HER2 și atât receptorul de estrogen (ER), cât și receptorul de progesteron (PR) sunt exprimate. Mai rar, tumorile HR+/HER2+ exprimă doar unul dintre receptorii hormonali (fie ER, fie PR). În baza de date clinice a Universității din Colorado Denver, dintre cele 114 cazuri HR+/HER2+, 71% au fost triplu pozitive, 21% au fost ER+/PR-/HER2+ și 8% au fost ER-/PR+/HER2+. Diferențele de comportament clinic între tumorile cu amplificare HER2 care sunt ER+/PR+, ER+/PR- sau ER-/PR+ nu sunt bine studiate. Se presupune că, chiar dacă doar unul dintre receptorii hormonali este exprimat, proliferarea tumorală este determinată de semnalizarea HR împreună cu calea HER2, ceea ce poate duce la un fenotip rezistent. Un alt factor care complică situația este faptul că tumorile mamare HR+/HER2+ sunt eterogene la nivel molecular, iar statusul HR nu recapitulează complet această eterogenitate: 40-50% din aceste tumori aparțin subtipului molecular PAM50 îmbogățit cu HER2, în timp ce restul sunt clasificate ca subtip luminal A sau B . Subtipurile moleculare intrinseci ale cancerului de sân HR+/HER2+ pot afecta sensibilitatea terapeutică , după cum se discută mai jos.

Multe studii au arătat că expresia HR conferă rezistență la terapiile care vizează HER2 . În liniile celulare de cancer de sân HR+/HER2+, semnalizarea ER și activitatea transcripțională a ER sunt suprareglementate în urma tratamentului cu agenți HER2-targetați trastuzumab și lapatinib, iar ER funcționează ca o cale cheie de supraviețuire care reduce sensibilitatea la blocarea HER2 . Același fenomen este observat la pacientele aflate în tratament neoadjuvant. Mai multe studii clinice prospective au demonstrat că ratele pCR la pacientele cu tumori mamare HR+/HER2+ sunt de 1,5 – 2,5 ori mai mici în comparație cu pacientele cu tumori HR-/HER2+, indiferent de agenții HER2-targetați și de agenții chimioterapici administrați (Tabelul 1). Studiile preclinice și clinice în cazul cancerului de sân metastatic HER2+ au confirmat faptul că expresia HR este asociată cu o reacție redusă la trastuzumab , iar combinațiile de agenți antihormonali și de agenți care țintesc HER2 au condus la beneficii în ceea ce privește supraviețuirea fără progresie (PFS) în unele studii .

Similarly, HER2 overexpression is a major determinant of resistance to endocrine therapy . HR+ breast cancer cell lines that are sensitive to tamoxifen acquire tamoxifen resistance after transfection with the HER2 oncogene . Analiza eșantioanelor tumorale de la pacientele aflate în postmenopauză cu cancer de sân HR+ în stadiile II și III, tratate în cadrul a două studii independente de terapie endocrină neoadjuvantă, a arătat că tumorile HR+/HER2+ au avut un grad histologic și Ki-67 semnificativ mai ridicat și o suprimare semnificativ mai mică a Ki-67 după tratamentul cu tamoxifen sau cu un inhibitor de aromatază (IA), în comparație cu tumorile HR+/HER2-. Aceste tumori prezintă o proliferare continuă independentă de estrogeni în ciuda terapiei endocrine în curs de desfășurare . Rezultatele a două studii clinice de terapie adjuvantă (studiul Breast International Group 1-98 și studiul Arimidex sau Tamoxifen Alone sau în combinație) au demonstrat că statutul HER2+ este asociat cu o rată de recidivă semnificativ mai mare, indiferent dacă terapia antihormonală adjuvantă administrată a fost tamoxifenul sau un IA . În mod similar, studiile privind cancerul de sân metastatic au demonstrat o scădere a răspunsurilor la terapia antihormonală la pacientele cu tumori HR+/HER2+ .

Legitimările NCCN (versiunea 4.2017) sugerează mai multe opțiuni pentru un tratament inițial al bolii metastatice HR+/HER2+. Chimioterapia cu un taxan plus trastuzumab și pertuzumab rămâne un regim de primă linie preferat pe baza studiului clinic CLEOPATRA . NCCN a inclus conjugatul anticorp-medicament TDM-1 ca una dintre opțiunile de primă linie după ce a luat în considerare rezultatele studiului MARIANNE . Alte opțiuni includ terapia endocrină cu un singur agent (pentru pacienții cu metastaze osoase sau ale țesuturilor moi, sau cu boală viscerală minimă asimptomatică), sau combinații duble de agenți antihormonali și agenți care țintesc HER2 . Deși abordarea preferată a chimioterapiei combinate este foarte eficientă, aceasta este asociată cu multiple efecte secundare. Terapia antihormonală cu un singur agent are, în general, o eficacitate slabă la pacientele cu cancer de sân HR+/HER2+, rezultând o SFP de 3-4 luni . Combinațiile duale de agenți HER2-țintă și agenți antihormonali au demonstrat eficacitate în studiile clinice de fază II ; cu toate acestea, nu au îmbunătățit supraviețuirea generală în studiile clinice randomizate de fază III . Prin urmare, există o nevoie clinică nesatisfăcută de a dezvolta abordări mai eficiente fără chimioterapie bazate pe noi combinații de medicamente țintite pentru pacientele cu cancer de sân HR+/HER2+.

În cele ce urmează, rezumăm abordările actuale ale terapiei țintite în cancerul de sân HR+/HER2+, evidențiem mecanismele de rezistență la medicamente și ne concentrăm pe inhibitorii CDK4/6 ca agenți promițători care pot contracara rezistența terapeutică la pacientele cu cancer de sân HR+/HER2+.

2. Blocaj dublu: combinarea agenților antihormonali și a agenților care țintesc HER2

Modelarea preclinică pe linii celulare de tumori mamare și xenogrefe murine a demonstrat sinergia agenților care țintesc HER2, combinată cu terapia endocrină, în suprimarea creșterii tumorilor mamare HR+/HER2+ . Cu toate acestea, transpunerea acestor rezultate preclinice interesante în studii clinice la om nu a fost simplă.

Studiul clinic neoadjuvant randomizat de fază III NSABP B-52 a explorat conceptul de dublă direcționare a căilor HER2 și HR combinată cu chimioterapia, cu scopul de a îmbunătăți ratele pCR la pacientele cu cancer de sân precoce HR+/HER2+. În acest studiu, 308 femei au fost randomizate pentru a primi chimioterapie neoadjuvantă cu docetaxel, carboplatin, trastuzumab și pertuzumab ( = 154) sau aceeași chimioterapie plus terapie endocrină cu deprivare de estrogeni ( = 157). Ratele pCR au fost numeric mai bune în brațul cu deprivare de estrogen în comparație cu cel de control (46% față de 41%); cu toate acestea, diferența nu a atins semnificația statistică (). O analiză a subgrupurilor care a analizat pacientele în funcție de statusul menopauzal nu a arătat nicio diferență semnificativă pentru femeile aflate în premenopauză (46% față de 44%) sau postmenopauză (45% față de 38%) .

Studiul neoadjuvant de fază II PAMELA a înrolat 151 de paciente cu cancer de sân HER2+ în stadiul I-IIIA . Studiul a fost conceput special pentru a testa ipoteza că subtipurile moleculare tumorale PAM50 vor determina răspunsul la terapia țintită. Toate pacientele au primit lapatinib și trastuzumab timp de 18 săptămâni. În plus, pacientele cu boală HR+/HER2+ au primit zilnic letrozol sau tamoxifen. Rata globală de pCR la sân a fost de 30,2% (40,2% în cazul tumorilor îmbogățite cu HER2, indiferent de statutul HR, față de 10,0% în cazul tumorilor care nu sunt îmbogățite cu HER2). Statutul HR și-a pierdut asocierea cu pCR odată ce subtipurile moleculare intrinseci au fost luate în considerare în modelul multivariabil. Prin urmare, acest studiu a sugerat că subtipul îmbogățit în HER2 este un predictor al sensibilității anti-HER2, indiferent de statutul HR . O particularitate izbitoare a rezultatelor studiului a fost rata scăzută de pCR la pacientele cu tumori luminale, în ciuda blocării duble a HR și HER2.

În mediile metastatice, studiul eLEcTRA a comparat eficacitatea letrozolului combinat cu trastuzumab () față de letrozol singur () ca tratament de primă linie . Timpul median până la progresie a fost de 3,3 luni în grupul cu letrozol, comparativ cu 14,1 luni în grupul cu trastuzumab și letrozol. Rata beneficiilor clinice a fost de 39%, comparativ cu 65% în cazul letrozolului cu un singur agent față de combinația dublă. Studiul a arătat că combinația de letrozol și trastuzumab poate fi o opțiune de tratament sigură și eficientă. Cu toate acestea, deși acesta a fost un studiu randomizat, dimensiunea eșantionului a fost destul de mică.

Au fost raportate rezultatele a două studii clinice randomizate mai mari de fază III care combină terapia antihormonală cu agenți care țintesc HER2 pentru cancerul de sân metastatic . Studiul TAnDEM a evaluat beneficiul adăugării trastuzumabului la anastrozol ca terapie de primă linie la 207 paciente cu cancer de sân metastatic HR+/HER2+. Mediana PFS a fost de 4,8 luni pentru grupul de asociere față de 2,4 luni pentru grupul de monoterapie cu anastrozol, cu un raport de risc de 0,63 (; 95% CI, 0,47 – 0,84). La pacientele cu tumori HR+ confirmate la nivel central, mediana PFS a fost de 5,6 versus 3,8 luni în brațele trastuzumab plus anastrozol și, respectiv, anastrozol singur (). Rata globală de răspuns (ORR) a fost semnificativ mai mare în cazul tratamentului combinat comparativ cu anastrozol singur (20,3% față de 6,8%; ). Rata beneficiilor clinice (CBR) a fost, de asemenea, mai mare la pacientele din brațul cu tratament combinat comparativ cu brațul cu anastrozol (42,7% v 27,9%; ). Nu a fost demonstrată nicio îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește supraviețuirea generală (SG) (28,5 v 23,9 luni pentru combinația dublă față de letrozol monoagent; ) .

În mod similar, în studiul EGF30008, inhibitorul de tirozin-kinază anti-HER2 lapatinib a fost combinat cu letrozol și comparat cu letrozol plus placebo la 219 paciente cu cancer de sân metastatic HR+. În subgrupul HER2+, adăugarea lapatinibului a redus riscul de progresie a bolii, cu un raport de risc de 0,71 (; 95% CI, 0,53 până la 0,96) și o durată mediană de supraviețuire în timp util de 8,2 față de 3,0 luni. ORR a fost, de asemenea, mai mare în grupul de terapie combinată (28% v 15%; ). CBR a fost semnificativ mai mare pentru lapatinib plus letrozol (48% v 29%; odds ratio 0,4; 95%CI, 0,2 la 0,8; ). Aceste beneficii nu s-au tradus printr-o îmbunătățire a OS mediană (33,3 v 32,3 luni) .

Efectul blocării combinate a HR și HER2 a fost evaluat în continuare în cadrul studiului clinic randomizat de fază II PERTAIN. În acest studiu, 258 de paciente aflate în postmenopauză cu cancer de sân HR+/HER2+ metastatic, care nu au primit anterior chimioterapie sistemică pentru boala metastatică, au fost randomizate să primească o combinație de trastuzumab și un AI (anastrozol sau letrozol) sau trastuzumab plus pertuzumab și un AI. Cincizeci și șapte la sută dintre pacienți au primit inițial 18-24 de săptămâni de chimioterapie de inducție cu docetaxel sau paclitaxel în combinație cu agenți HER2-targetați. Adăugarea pertuzumabului a condus la o creștere semnificativă din punct de vedere statistic a PFS mediană de la 15,8 luni la 18,9 luni (trastuzumab + AI versus trastuzumab + pertuzumab + AI, HR 0,65, 95%CI 0,48-0,89; = 0,007) . Aceste rezultate sunt drastic diferite de cele din studiul TAnDEM, unde pacientele care au primit trastuzumab și un AI au avut o durată mediană de supraviețuire a vieții de 4,8 luni . O explicație potențială ar putea fi faptul că studiul TAnDEM a înrolat „toți cei care vin” pentru o terapie țintită de primă linie, în timp ce în studiul PERTAIN mai mult de jumătate dintre pacienți, potențial cei cu o boală mai agresivă, au primit chimioterapie de inducție înainte de a trece la terapia țintită de întreținere. Pacientele care nu au primit chimioterapie de inducție au avut rezultate mult mai bune cu blocarea HER2 și HR în comparație cu studiul TAnDEM. Cu toate acestea, nu este clar dacă acești pacienți aveau de fapt o boală mai puțin agresivă, deoarece decizia de a administra sau nu chimioterapie de inducție a fost la discreția medicului curant; prin urmare, este posibil să se fi introdus o prejudecată de selecție. Combinația de pertuzumab, trastuzumab și un AI a fost bine tolerată, ceea ce face ca aceasta să fie o opțiune de tratament atractivă pentru o populație de pacienți selectată. Studiul a demonstrat în mod clar că întreținerea cu pertuzumab și trastuzumab este mai bună decât cea cu trastuzumab singur. Studiul PERTAIN nu a abordat întrebarea dacă adăugarea terapiei endocrine la blocarea HER2 duală îmbunătățește și mai mult eficacitatea, deoarece ambele grupuri de randomizare au primit un AI.

Deși studiile TAnDEM și EGF30008 au arătat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SFP la pacienții cu tumori HR+/HER2+ prin adăugarea de agenți HER2-targetați la terapia endocrină, aceste studii de fază III nu au schimbat practica, deoarece beneficiile SFP au fost mici și nu au fost demonstrate beneficii în ceea ce privește SG. Ceea ce nu se știe este dacă aceste rezultate s-au datorat selecției pacienților, limitărilor agenților specifici care vizează HER2, mecanismelor inerente de rezistență care nu au fost contracarate de terapia antihormonală și de cea care vizează HER2 sau unei combinații a tuturor acestor factori. Studiul PERTAIN a arătat fezabilitatea unei abordări de terapie țintită cu agenți multipli de primă linie la pacienții selectați, deși este posibil ca aceste rezultate să nu fie pe deplin aplicabile la populația generală de pacienți cu boală HR+/HER2+. Sunt justificate noi combinații de agenți țintiți concepute rațional pentru pacientele cu cancer de sân HR+/HER2+.

3. Inhibitorii CDK4/6 sinergizează cu agenții antihormonali și cei țintiți pe HER2

Inhibarea complexului ciclină D1-CDK4/6 a apărut ca o strategie terapeutică promițătoare în cancerul de sân. Într-un studiu esențial al inhibitorului CDK4/6 palbociclib, Finn și colegii săi au comparat profilurile de expresie genetică de bază ale liniilor celulare de cancer mamar foarte sensibile sau rezistente la palbociclib. Liniile celulare HR+, inclusiv cele cu amplificare HER2, au fost cele mai sensibile și a existat o suprapunere semnificativă între profilurile de expresie genetică asociate cu sensibilitatea la palbociclib și cele care distingeau un subtip de cancer mamar luminal . În studiile preclinice, palbociclib a fost activ atât împotriva tumorilor luminale A, cât și a celor luminale B și a sinergizat atât cu tamoxifenul, cât și cu agenții anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib și TDM-1), oferind o completare puternică a terapiilor antihormonale și a celor care țintesc HER2 . În plus, un alt inhibitor CDK4/6, abemaciclib, a prezentat o activitate semnificativă în modelele preclinice HER2+, susținând ipoteza că inhibitorii CDK4/6 pot resensibiliza tumorile rezistente la blocarea HER2 .

Palbociclib a fost aprobat de FDA la pacientele cu cancer de sân metastatic HR+ pe baza rezultatelor studiului clinic randomizat de fază II PALOMA-2, care a arătat o îmbunătățire marcantă a medianei PFS la femeile care au primit palbociclib și letrozol față de letrozol singur (26,1 față de 7,5 luni) . În plus, palbociclib a demonstrat o activitate remarcabilă în contextul metastatic de linia a doua în asociere cu fulvestrant în cadrul studiului clinic PALOMA-3, ceea ce a dus la mai mult decât o dublare a medianei PFS (9,2 luni palbociclib cu fulvestrant față de 3,8 luni placebo cu fulvestrant; HR 0,42; <0,001) . O eficacitate comparabilă la pacientele cu cancer de sân metastatic HR+/HER2 a fost demonstrată pentru combinația ribociclib și letrozol în cadrul studiului MONALEESA-2 și pentru combinația abemaciclib și terapie antihormonală în cadrul studiilor clinice MONARCH-2 și MONARCH-3 . În special, abemaciclib are o activitate remarcabilă ca agent unic și o eficacitate documentată în boala metastatică la nivelul sistemului nervos central .

Luate împreună, aceste date sugerează că este rezonabil să se combine agenții care vizează HER2 cu combinații sinergice de inhibitori CDK4/6 și agenți antihormonali pentru tratamentul pacienților cu cancer de sân HR+/HER2+. Mai multe studii clinice au demonstrat sinergia inhibitorilor CDK4/6 cu terapia endocrină, iar un număr mare de date preclinice susțin sinergia inhibitorilor CDK4/6 cu terapiile care vizează HER2. Tripla direcționare a căilor HR, HER2 și CDK4/6 este o abordare promițătoare care are o justificare preclinică puternică. Această abordare este în prezent testată în studiile clinice.

4. Blocarea triplă a punctelor de control HR, HER2 și a ciclului celular: Signaling Rationale and Ongoing Clinical Trials

Activarea ciclinei D1 și CDK4/6 joacă un rol semnificativ în tumorigeneza cancerului de sân HR+/HER2+ . Semnalizarea mitogenică de la receptorii HER2 și HR converge la punctele de control ale ciclului celular și are ca rezultat creșterea sinergică a expresiei ciclinei D1 (figura 1). În mod specific, semnalizarea kinazei HER2/MAPK activează factorii de transcripție E2F, ceea ce duce la transcrierea genei CCND1 care codifică ciclina D1, în timp ce receptorul de estrogen alfa (ERα) activ în complex cu factorul de transcripție FOXA1 intensifică transcrierea CCND1 prin intermediul unui intensificator sensibil la estradiol . Gena CCND1 localizată pe cromozomul 11q13 este amplificată în ~15% din cancerele mamare . Cu toate acestea, ciclina D1 este supraexprimată la nivel proteic în ~50% din cancerele mamare în prezența sau absența amplificării genei . Diferența în ceea ce privește frecvența amplificării genei CCND1 și a supraexprimării proteice poate fi explicată, cel puțin în parte, prin activarea promotorului CCND1 prin semnalizare mitogenică aberantă în tumorile cu amplificare sau supraexprimare HER2 . În concordanță cu aceste date, frecvența supraexprimării ciclinei D1 este de două ori mai mare în tumorile luminale B față de cele luminale A (58 % față de 29 %) , deoarece multe dintre tumorile luminale B sunt amplificate HER2. Amplificarea sau supraexprimarea ciclinei D1 este puternic asociată cu o supraviețuire scurtă la pacientele cu cancer de sân .

Figura 1

SemnalizareaHR și HER2 converg la punctele de control ale ciclului celular.

Complexul ciclină D1-CDK4/6 fosforilează proteina retinoblastomului (RB). Fosforilarea și dezactivarea controlată a RB este esențială pentru progresia ciclului celular de la G1 la faza S . Activitatea ciclinei D1-CDK4/6 este contracarată de proteina supresoare de tumori p16 și de alte proteine din familia INK. Cu toate acestea, p16 este frecvent inactivată în tumorile mamare . În special, ciclina D1 se asociază cu ERα și cu coactivatorul receptorilor de steroizi, crescând activitatea transcripțională a ERα .

În plus față de faptul că este activ din punct de vedere catalitic, complexul ciclină D1-CDK4/6 sechestrează inhibitorii ciclului celular p21 și p27, promovând astfel activarea unei alte componente cheie a tranziției de la G1 la S: complexul ciclină E-CDK2. Acest complex poate fosforila în continuare RB, ceea ce duce la saturarea completă a tuturor situsurilor de fosforilare. RB hiperfosforilat își pierde efectul inhibitor asupra programului de transcripție E2F, permițând tranziția de la G1 la S . Deoarece ciclina E este ea însăși o genă țintă E2F, ciclina E își poate consolida propria expresie. Odată ce ciclina E-CDK2 devine activă, fosforilarea RB devine parțial independentă de controlul mitogenic care reglează expresia ciclinei D1 . Additionally, CDK2 phosphorylates ERα, providing a positive feedback loop and further increasing ERα transcriptional activity .

Considering the synergistic effects of ERα signaling and HER2 overexpression on cell cycle checkpoints, as well as multiple feedback loops between these pathways, there is a strong signaling rationale to combine CDK4/6 inhibitors with HER2 inhibitors and antihormonal agents for treatment of HR+/HER2+ breast cancer. Multiple clinical trials are ongoing in Europe and the United States to test triple combinations of HR, HER2, and CDK4/6 inhibitors (Table 2).

Clinical trial Therapeutic agents Phase Line of therapy Disease stage Location NCT03054363a (i) Palbociclib (ii) Tucatinib (iii) Letrozole Ib/II line and beyond Stage IV United States ABRCC consortium NCT02947685 (PATINA) (i) Palbociclib (ii) Trastuzumab (iii) Pertuzumab (iv) Any AIb or fulvestrant III line maintenance after cycles of induction chemotherapy Stage IV United States Alliance foundation NCT02907918 (PALTAN) (i) Palbociclib (ii) Trastuzumab (iii) Letrozole II Neo-adjuvant therapy Stage II, III United States NCT02675231 (MonarcHER2) (i) Abemaciclib (ii) Trastuzumab (iii) Fulvestrant II line and beyond Stage IV Worldwide NCT02448420 (PATRICIA) (i) Palbociclib (ii) Trastuzumab (iii) Letrozole II to line of therapy Stage IV Spain SOLTI group NCT02530424 (NA-PHER2) (i) Palbociclib (ii) Trastuzumab (iii) Pertuzumab (iv) Fulvestrant II Neo-adjuvant therapy Stage I-III Italy NCT03304080 (i) Palbocilib (ii) Trastuzumab (iii) Pertuzumab (iv) Anastrozole I/II line Stage IV United States

a: clinical trial number in the US National Institutes of Health clinical trial database; b–AI: aromatase inhibitor.

Tabel 2

Studii clinice în curs de desfășurare care combină inhibitori CDK4/6 cu agenți HER2-targetați și agenți antihormonali la pacientele cu cancer de sân HR+/HER2+.

Obiectivul acestor studii clinice este de a dezvolta un regim eficient și sigur bazat pe terapie țintită, care să depășească multiplele mecanisme de rezistență la medicamente tipice cancerului de sân HR+/HER2+, ceea ce va duce la îmbunătățirea răspunsului la tratamentul neoadjuvant în boala precoce, precum și la prelungirea SFP și îmbunătățirea calității vieții în mediile metastatice. Potențiala suprapunere a efectelor secundare ale medicamentelor în combinație ar putea fi îngrijorătoare, în special diareea, care este un efect secundar al inhibitorilor CDK4/6 și al multor agenți care vizează HER2. Cu toate acestea, profilurile generale de siguranță și toxicitate ale inhibitorilor CDK4/6, ale medicamentelor care vizează HER2 și ale agenților antihormonali sunt favorabile, iar majoritatea efectelor secundare nu se suprapun. Combinațiile de medicamente țintite sunt atractive din perspectiva pacienților, deoarece se așteaptă ca acestea să fie tolerate semnificativ mai bine în comparație cu combinațiile bazate pe chimioterapie.

5. Mecanisme potențiale de rezistență la HR și HER2 și la inhibarea punctului de control al ciclului celular

În proiectarea combinațiilor raționale de medicamente, este esențial să se evalueze căile de rezistență la fiecare agent țintit și să se identifice mecanismele potențiale de rezistență încrucișată. Modelarea matematică a evoluției clonale tumorale a demonstrat că până și o singură alterare genetică care conferă rezistență la doi agenți cu două ținte poate scădea eficacitatea tratamentului cu acești agenți administrați în combinație. În mod similar, odată ce metastazele au fost stabilite cu o încărcătură tumorală semnificativă, probabilitatea ca mutația (mutațiile) care va (vor) conferi rezistență la mai multe medicamente crește, iar tratamentul este condamnat să eșueze . Vor evita această problemă combinațiile de agenți care țintesc HER2 cu medicamente antihormonale și inhibitori CDK4/6? To answer this question, we performed a literature search looking for the mechanisms of resistance to antihormonal agents, HER2 inhibitors, and CDK4/6 inhibitors in published preclinical and clinical studies. Our goal was to identify candidate single mechanism, which could confer resistance to all three drugs in combination. This exploratory analysis was not intended to provide guidance in clinical management, but rather to provide a framework for further studies. The results of our findings are summarized in Table 3.

Mechanisms Resistance to therapy Counteracted by Cell cycle checkpoints pathway Cyclin D1 amplification or overexpression Endocrine therapy (P, C)a CDK4/6 inhibitors CDK4 amplification CDK4/6 inhibitors (P) To be studied CDK6 amplification CDK4/6 inhibitors (P)b To be studied Cyclin E1 amplification or overexpression Endocrine therapy (P, C) HER2 inhibitors (P, C) CDK4/6 inhibitors (P) CDK2 inhibitors Cyclin E2 amplification or overexpression Endocrine therapy (P) CDK2 inhibitors RB loss CDK4/6 inhibitors (P) To be studied p21 loss Endocrine therapy (P, C) CDK4/6 inhibitors (P) To be studied p27 loss Endocrine therapy (P, C) CDK4/6 inhibitors (P) To be studied ESR1 activating mutations Endocrine therapy (P, C) CDK4/6 inhibitors mTOR inhibitors Fulvestrant Novel ER antagonists MAPK kinase pathway HER2 amplification Endocrine therapy (P, C) HER2 inhibitors HER2 truncation (p95HER2) or mutations in the extracellular domain HER2-targeted antibodies (P, C) HER2 small molecule inhibitors HER3 amplification HER2 inhibitors HER3 inhibitors C-MYC overexpression Endocrine therapy (P) CDK1 inhibitors PI3K/AKT/mTOR pathway PI3K pathway activation Endocrine therapy (P, C) HER2 inhibitors (P) PI3K inhibitors mTOR inhibitors CDK4/6 inhibitors

a–P: resistance demonstrated in preclinical studies; C: resistance shown in clinical studies; b: amplification of CDK6 has been linked to both sensitivity and resistance to CDK4/6 inhibitors; additional studies are needed.

Tabel 3

Potențiale căi de rezistență la agenți antihormonali, inhibitori HER2 și inhibitori CDK4/6.

După cum reiese din tabelul 3, există multiple mecanisme potențiale de rezistență la agenți unici și semnificativ mai puține căi de rezistență la combinații de medicamente cu dublă și triplă țintă. Amplificarea sau supraexpresia Cyclin E1 ar putea potențial conferi rezistență la toate cele trei medicamente din combinația noastră de interes (agenți anti-endocrini, medicamente care vizează HER2 și inhibitori CDK4/6). Amplificarea genei CCNE1 care codifică ciclina E1 este neobișnuită în subtipul de cancer HR+/HER2+ , deși supraexpresia ciclinei E1 este un eveniment mai frecvent . S-a demonstrat că amplificarea și supraexpresia ciclinei E1 mediază rezistența la agenții antiendocrini și la agenții care țintesc HER2 la pacienți . Rezistența la inhibitorii CDK4/6 datorată supraexpresiei ciclinei E1 a fost demonstrată în modele preclinice ; cu toate acestea, nu a fost încă confirmată în clinică. Rămâne de stabilit dacă amplificarea sau supraexpresia ciclinei E1 ar putea modula răspunsul pacienților la inhibitorii CDK4/6 . Evaluarea nivelurilor de ciclină E1 în studiile clinice ale inhibitorilor HR, HER2 și CDK4/6 este, cu siguranță, de mare interes.

Inhibitorii CDK2 ar putea oferi capacitatea de a viza tumorile determinate de amplificarea ciclinei E1 . Mai mulți inhibitori CDK neselectivi capabili să vizeze CDK2 au fost testați în studii clinice; cu toate acestea, dezvoltarea clinică a fost oprită din cauza toxicității . Inhibitorii CDK2 selectivi nu sunt încă disponibili din punct de vedere clinic, deși există un mare interes pentru dezvoltarea acestor compuși.

Pe baza mecanismelor de rezistență care nu se suprapun, pot fi sugerate alte combinații raționale de medicamente pentru tratamentul cancerului de sân HR+/HER2+ (de exemplu, o combinație de medicamente antihormonale cu agenți care țintesc HER2 și inhibitori PI3K sau mTOR). Unele dintre aceste combinații sunt în prezent testate în cadrul unor studii clinice, ceea ce nu intră în sfera de aplicare a prezentei lucrări.

În concluzie, terapia prin triplă asociere care vizează (inhibitori HER2 și CDK4/6 combinați cu terapia antihormonală) rămâne promițătoare în cancerul de sân HR+/HER2+, având în vedere mecanismele de rezistență în mare parte necuprinse la agenții din această combinație. Există probabil un mecanism suprapus de rezistență la toate cele trei medicamente (supraexpresia ciclinei E). Evaluarea acestui potențial mecanism de rezistență ar trebui realizată în cadrul studiilor clinice în curs de desfășurare.

6. Concluzii

Tumorile mamare cu expresie HR și amplificare HER2 reprezintă o provocare terapeutică, deoarece acestea utilizează mai mulți factori oncogeni și căi de rezistență terapeutică. Pe baza cantității mari de date preclinice și clinice, conceptul de triplă țintire simultană a căilor HR, HER2 și CDK4/6 reprezintă o abordare logică. Terapia cu o combinație triplă de agenți care blochează HR, HER2 și CDK4/6 este susținută de un raționament puternic de semnalizare și este fezabilă din punct de vedere al toxicității. Având în vedere că majoritatea mecanismelor de rezistență nu se suprapun, această combinație promițătoare are un potențial rezonabil de a fi eficientă și de a depăși rezistența la terapia țintită. Mai multe studii clinice sunt în curs de desfășurare pentru a testa combinații triple de terapie antihormonală cu agenți care țintesc HER2 și CDK4/6 în cancerul de sân HR+/HER2+ local avansat și metastatic, oferind noi speranțe pacientelor cu această boală dificilă.

Conflicte de interese

Autorii declară că nu există conflicte de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.

.