Bart Cobert
Farmacovigilență, Drug Safety and Regulatory Affairs Autor & Expert
FDA a publicat în decembrie 2012 un ghid final privind raportarea IND și BA/BE, împreună cu un scurt Q&A care îl însoțește. A se vedea: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM227351.pdf și, respectiv, www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM332846.pdf.
Q&A este scurt și nu prea util, însă ghidul final are 32 de pagini și este o lectură foarte utilă. Acesta rezumă cerințele și gândirea FDA cu privire la raportarea SAE în studiile clinice. Secțiunea privind raportarea BA/BE se află la sfârșit și este destul de scurtă.
Documentul este în mare parte fără surprize, deși câteva lucruri m-au surprins de fapt. Vom trece în revistă punctele cheie aici și în următoarea postare. Este un document lung (peste 30 de pagini) și sunt prezentate multe puncte valoroase. Cerințele de raportare de rutină privind siguranța pe care vom presupune că le cunoașteți și nu le vom discuta, cu excepția cazului în care există ceva important de remarcat.
FDA notează clar de la început că 21CFR320 (reglementările privind raportarea siguranței IND) au fost modificate pentru a evita raportarea excesivă a cazurilor individuale în care nu există suficiente dovezi pentru a sugera o posibilitate rezonabilă ca medicamentul să fi cauzat EA. FDA remarcă faptul că există adesea o suprainterpretare a frazei de reglementare: „posibilitatea rezonabilă ca EA să fi fost cauzat de medicament”, ceea ce înseamnă asociat cu utilizarea medicamentului. FDA subliniază de mai multe ori că rapoartele de caz unic nu sunt, de obicei, utile și nu ar trebui să fie raportate ca rapoarte de siguranță IND de 15 zile.
Reacții adverse suspectate
Se remarcă mai multe definiții standard. Singura care trebuie subliniată aici este „reacție adversă suspectată”. Aceasta este orice reacție adversă pentru care există o posibilitate rezonabilă ca medicamentul să fi cauzat reacția adversă și unde „posibilitate rezonabilă” înseamnă că există dovezi care să sugereze o relație de cauzalitate între medicamentul & RA. Există, în principiu, trei tipuri de RA suspectate:
- O singură apariție a unui eveniment care este neobișnuit și despre care se știe că este puternic asociat cu expunerea la medicament (de exemplu, angioedem, leziuni hepatice, sindromul Stevens-Johnson).
- Una sau mai multe apariții ale unui eveniment care nu este asociat în mod obișnuit cu expunerea la medicament, dar care este altfel neobișnuit în populația expusă la medicament (de ex, ruptură de tendon).
- O analiză agregată a unor evenimente specifice observate într-un studiu clinic (cum ar fi consecințele cunoscute ale bolii sau afecțiunii subiacente investigate sau alte evenimente care apar în mod obișnuit în populația studiată, independent de terapia medicamentoasă) care indică faptul că aceste evenimente apar mai frecvent în grupul de tratament medicamentos decât în grupul de control concomitent sau istoric.
Iată diagrama FDA din anexa la acest ghid:
Comentariu editorial: Ceea ce FDA spune aici este că nu dorește raportarea excesivă a cazurilor care nu sunt cu adevărat suspectate a fi datorate medicamentului. Ei insinuează (cu blândețe) în mai multe zone că, uneori, companiile fac raportări excesive pentru a se acoperi.
Ei bine, da, într-adevăr. Problema din punctul de vedere al companiei este că, dacă greșesc și nu raportează unele cazuri care se dovedesc a fi legate de medicament și/sau dacă trec peste cauzalitatea unui investigator (a se vedea mai jos), nu vor primi nicio simpatie sau ajutor din partea FDA, a presei, a pacienților sau a avocaților…
După ce am fost ars de mai multe ori de-a lungul anilor, părerea mea este în continuare de a fi conservator și de a raporta excesiv (sau cel puțin de a cere motive și date cu adevărat convingătoare pentru a nu raporta).
Cauzalitate
FDA recunoaște aici că cerințele SUA diferă de ICH E2A. Mai exact, FDA cere sponsorului să determine cauzalitatea (cu luarea în considerare a opiniei investigatorului), în timp ce propunerea E2A este ca atât investigatorul, cât și sponsorul să determine cauzalitatea. În acest din urmă caz, de obicei, se folosește cea mai conservatoare opinie (adică, dacă unul spune că este legat și celălalt că nu este legat, cazul este considerat ca nefiind legat).
Neașteptat
Din nou, FDA notează că EA „anticipate” bazate pe boala sau populația de pacienți în studiu NU sunt folosite pentru a determina caracterul așteptat. Mai degrabă se utilizează AE specifice enumerate în IB observate cu medicamentul.
Serioase
Într-o notă oarecum surprinzătoare, care sunt sigur că a fost ratată de mulți oameni (inclusiv de mine), se clarifică cerința FDA privind „evenimentele medicale importante”: FDA folosește „și” mai degrabă decât „sau” pentru evenimentele medicale importante care pot să nu ducă la deces, să nu pună în pericol viața sau să nu necesite spitalizare pot fi considerate grave atunci când, pe baza unei judecăți medicale adecvate, pot pune în pericol pacientul sau subiectul și pot necesita o intervenție medicală sau chirurgicală pentru a preveni unul dintre rezultatele enumerate în definiție.
FDA acceptă atât definiția ICH („sau”), cât și pe cea a FDA („și”).
Comentariu editorial: Definiția FDA pare mai restrânsă decât definiția ICH care cere ca pacientul să fie pus în pericol ȘI să necesite o intervenție medicală sau chirurgicală. În practică, probabil că acest lucru nu contează, deoarece aproape toți pacienții aflați în astfel de situații ar necesita un fel de intervenție medicală – chiar dacă este vorba doar de observație. De asemenea, nu înseamnă că aceștia vor beneficia efectiv de intervenția respectivă, ci doar că „ar putea avea nevoie” de aceasta.
Revizuirea informațiilor privind siguranța
FDA precizează informațiile care trebuie să fie revizuite. Aceasta nu este o listă exhaustivă, dar mi se pare că acoperă cam tot ceea ce o companie sau un investigator ar putea întâlni cu privire la medicament:
- Studii pe animale sau studii in vitro
- Investigații clinice sau epidemiologice
- Raporturi în literatura științifică
- Articole științifice nepublicate
- Informații prezentate la reuniuni științifice
- Raporturi de la autoritățile de reglementare străine
- Raporturi din experiența de marketing comercial
- Informații de siguranță prezentate în cadrul unei reuniuni profesionale
- Raporturi spontane străine
În ceea ce privește literatura științifică/medicală: „Sponsorul trebuie să efectueze periodic căutări în literatura de specialitate cu o frecvență adecvată medicamentului sau proiectului de studiu pentru a căuta informații privind siguranța”.
Comentariu editorial: Nicio surpriză aici.
Notificarea investigatorilor
Sponsorul trebuie să notifice FDA & „toți investigatorii participanți” cu privire la un raport de siguranță IND (raport de 7 sau 15 zile) nu mai târziu de 15 zile calendaristice. Nicio surpriză.
Se oferă clarificări cu privire la „toți investigatorii participanți”: Toți investigatorii cărora sponsorul le furnizează medicamentul în cadrul oricăruia dintre IND-urile sale sau în cadrul IND-ului unui investigator.
Comentariu editorial: Acest lucru poate fi o surpriză pentru unii cititori, deoarece nu toate companiile trimit rapoartele de 15 zile investigatorilor din TOATE IND-urile lor sau studiilor inițiate de investigatori pentru care compania a furnizat medicamente.
Analiza rapoartelor similare
Această analiză, necesară pentru rapoartele accelerate de 15 zile, ar trebui să se bazeze pe informații din toate celelalte IND deținute de sponsor și pe orice alte informații relevante cunoscute de sponsor. În plus, RA suspectat ar trebui să fie examinat în contextul altor reacții adverse asociate, inclusiv cele din placebo, comparatori și cele din studiile anterioare și ulterioare introducerii pe piață.
Comentariu editorial: FDA pare să dorească un anumit context pentru analiza evenimentelor similare. Dacă există, să zicem, o duzină de alte infarcte miocardice la pacienții care au luat medicamentul studiat în alte IND, dar și la comparatori, acest lucru ar trebui notat.
Revizuirea bazei de date privind siguranța
Sponsorii ar trebui să efectueze evaluări continue ale siguranței, inclusiv revizuirea și analizele periodice ale întregii lor baze de date privind siguranța, nu numai în scopul raportării siguranței IND, ci și pentru a actualiza broșurile, protocoalele și formularele de consimțământ ale investigatorilor cu noi informații privind siguranța.
Comentariu editorial: Numiți-o cum doriți: semnalizare, analiză a tendințelor, managementul riscului pe durata ciclului de viață. Trebuie făcut.
Studii inițiate de investigator (IIS)
Investigatorul este ținut de aceleași reglementări ca și sponsorii corporativi, inclusiv raportarea privind literatura științifică și experiența de marketing comercial din străinătate.
Dar „FDA recunoaște că este posibil ca un sponsor-investigator să nu aibă acces la date complete privind siguranța… dar sponsorii-investigatori sunt responsabili pentru evaluarea tuturor informațiilor privind siguranța de care dispun… Pentru a proteja subiecții umani, recomandăm ca entitățile care furnizează medicamente altor entități sau care primesc medicamente de la alte entități să își împărtășească reciproc informațiile privind siguranța.”
Comentariu editorial: Citind limbajul oarecum obscur din ultima propoziție, aceasta înseamnă că societățile farmaceutice care „ajută” sau sunt implicate în SII ar trebui să furnizeze investigatorului BI, actualizări privind siguranța etc. Nu este clar că toate companiile fac acest lucru și cu siguranță nu este clar că toți investigatorii respectă pe deplin menținerea și raportarea IND.
Serious & Unexpected Suspected ARs
Acest lucru se referă la ceea ce majoritatea celorlalți (și ocazional FDA însăși!) numesc SUSARs (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction). Cu toate acestea, FDA nu utilizează în mod oficial termenul SUSAR.
FDA reiterează faptul că sponsorul trebuie să ia în considerare evaluarea cauzalității efectuată de investigator (care este obligatorie pentru investigator), dar că sponsorul poate trece peste această judecată și ar trebui să prezinte „un raport de siguranță IND numai pentru acele evenimente pentru care sponsorul stabilește că există o posibilitate rezonabilă ca medicamentul să fi cauzat evenimentul, indiferent de evaluarea cauzalității efectuată de investigator”. Evaluarea investigatorului ar trebui să se regăsească în raportul de siguranță, la fel ca și cea a sponsorului. În cazul în care investigatorul nu furnizează o evaluare (chiar dacă aceasta este obligatorie), se utilizează atunci evaluarea sponsorului.
Comentariu editorial: Acest lucru a produs multă consternare în rândul sponsorilor. Multe companii nu consideră că ar trebui să anuleze o evaluare a investigatorului (lipsa de personal instruit, nu au dreptul de a nu fi de acord cu investigatorul, anularea de către sponsor poate părea interesată, poate exista un potențial risc juridic). Nu există un răspuns ușor în această privință. Personal, am un punct de vedere foarte conservator și prefer să supra-raportez decât să subraportez folosind cea mai conservatoare evaluare – nu este poziția pe care o dorește FDA. Rețineți că acest lucru poate produce apoi un raport de siguranță pentru alte regiuni (EMA, Canada etc.), dar nu și pentru FDA din SUA. Acest lucru încalcă una dintre „regulile fundamentale” ale siguranței medicamentelor: Spuneți același lucru tuturor autorităților de reglementare în același timp.
Am parcurs doar aproximativ o treime din ghid. Mai multe în următoarea postare.