În ultima lună, conținutul normal al blogului a trecut în plan secundar în fața pandemiei COVID. Voi continua să actualizez resursele COVID și să scriu despre noile studii pe măsură ce apar, dar cred că este timpul să ne întoarcem la conținutul obișnuit. Să începem cu o postare pe care am scris-o în urmă cu câteva luni despre hipotermia pentru stop cardiac. Anul trecut a apărut un nou și important RCT care a analizat hipotermia pentru stop cardiac. Cu toate acestea, înainte de a aborda acea lucrare, m-am gândit că ar fi util să trec în revistă cele 3 studii anterioare și, poate, să explic scepticismul meu cu privire la ideea că răcirea creierului ar putea salva vieți.
Practica hipotermiei pentru stop cardiac s-a născut în urma a două RCT-uri în 2002. La acel moment, nici măcar nu aplicasem încă pentru școala de medicină, așa că nu mi-am aplicat gândirea sceptică asupra lucrărilor în timp real. Deși gândirea noastră a fost remodelată în mod fundamental de aceste două studii, cred că merită să luăm în considerare rezultatele pe care le-am fi putut prezice în 2001. Se presupune că hipotermia scade cererea cerebrală de oxigen, ceea ce ar trebui să ajute la atenuarea ischemiei care apare după un stop cardiac. Părerea mea este că cea mai mare parte a daunelor se produce în timpul stării de flux scăzut a stopului cardiac în sine, caz în care hipotermia nu ar putea fi de ajutor, dar există un anumit grad de ischemie persistentă în orele de după stop, care este ținta hipotermiei. Din păcate, majoritatea intervențiilor medicale noi nu funcționează. În comparație cu un medicament sau o procedură chirurgicală, eu personal cred că este mai puțin probabil ca hipotermia să funcționeze, astfel încât probabilitatea mea pretest pentru studiile din 2002 ar fi fost probabil destul de scăzută. Cu toate acestea, au existat studii pe animale înainte de 2002 care au sugerat un beneficiu, ceea ce ar trebui probabil să crească probabilitatea noastră pretest, dar nu prea mult, deoarece studiile pe animale adesea nu se traduc în rezultate la om. (Bernard 2002) Una peste alta, dacă mi-ați fi propus un pariu în 2001, aș fi pariat împotriva acestor studii care arată un beneficiu.
Ecoctetul randomizat de Bernard și colegii săi a randomizat 84 de pacienți cu un ritm cardiac inițial de fibrilație ventriculară care obținuseră revenirea circulației spontane (ROSC), dar care erau în comă persistentă. (Bernard 2002) 7 pacienți au fost ulterior excluși, rămânând 77 pentru a fi analizați. Studiul nu a fost cu adevărat randomizat, deoarece pacienții au fost repartizați în funcție de ziua lunii, ceea ce reprezintă o sursă potențială majoră de părtinire. (Dacă sunteți un fan al hipotermiei, ați putea exclude pacienții mai în vârstă, cu multiple comorbidități sau cu alți factori de prognostic nefavorabil, în zilele în care știți că vor fi repartizați să primească hipotermie. Ei nu ne spun câți oameni au fost examinați pentru a-i găsi pe acei 84, astfel încât prejudecata de selecție este, de asemenea, o posibilă problemă semnificativă). Studiul nu este orbit, ceea ce are sens având în vedere intervenția, dar crește, de asemenea, șansele de părtinire. Răcirea în acest studiu a fost realizată prin împachetări cu gheață. Ținta a fost de 33 de grade Celsius, iar pacienții au fost menținuți la 33 de grade până la 12 ore după sosirea în spital, moment în care au fost reîncălziți în mod activ cu ajutorul unei pături cu aer încălzit timp de 6 ore. Rezultatul principal, pacienți cu o funcție neurologică suficient de bună pentru a fi trimiși acasă sau într-un centru de reabilitare, a avut loc la 49% din grupul de hipotermie și la 26% din grupul de normotermie (p=0,046, deși atunci când introduc cifrele într-un calculator de indice de fragilitate, se obține un indice de fragilitate de 0 și o valoare p de 0,06). Mortalitatea nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (51% față de 68%, p=0,16).
Bottom line: Acesta este un studiu mic, cu risc ridicat de părtinire, cu un rezultat semnificativ statistic la limită. Diferența absolută este impresionantă și, cu siguranță, justifică continuarea cercetărilor, dar ar putea fi ușor explicată de părtinirea în proiectarea studiului, mai degrabă decât de o diferență reală.
Celălalt RCT, publicat în aceeași ediție a revistei New England Journal of Medicine de către grupul de studiu Hypothermia After Cardiac Arrest, a randomizat 275 de pacienți adulți în comă (din 3551 selectați) cu ROSC după un stop cardiac la care a asistat un martor, cu un ritm șocabil, o presupusă origine cardiacă a stopului și un timp scurt de imobilizare. (HACA 2002) (De fapt, nu ne spun cum au ajuns la această dimensiune a eșantionului, dar spun că înscrierea a fost mai lentă decât se așteptau și au încheiat studiul pentru că au rămas fără bani, mai degrabă decât pentru că au atins dimensiunea așteptată a eșantionului). Acest studiu a fost randomizat în mod corespunzător. Din nou, medicii și pacienții nu au fost orbiți, dar evaluatorii de rezultate au fost. Grupul de hipotermie a fost răcit cu ajutorul unui dispozitiv extern până la o temperatură țintă între 32 și 34 de grade Celsius și a fost menținut la această temperatură timp de 24 de ore, urmată de o reîncălzire pasivă de 8 ore. Rezultatul primar a fost un rezultat neurologic bun în termen de 6 luni, pe baza unui scor de performanță cerebrală Pittsburgh, și a avut loc la 55% din grupul de hipotermie și la 39% din grupul de normotermie (p=0,009, RR 1,40, IC 95% 1,08-1,81). Mortalitatea la șase luni a fost, de asemenea, îmbunătățită în grupul cu hipotermie (41% față de 55%, p=0,02).
Bottom line: Acest studiu este mai convingător decât studiul Bernard. Este încă un studiu relativ mic, cu unele surse potențiale semnificative de părtinire, dar, pe baza acestor rezultate, pare rezonabil să se adopte intervenția în așteptarea unor cercetări suplimentare.
Acesta a fost momentul în care am intrat în medicină. Hipotermia era la modă. În calitate de funcționar, eram frecvent trimis în grabă după pachete de gheață. Dar, după ce am citit aceste lucrări, am avut îndoieli. Diferența era suficient de mare încât, cu siguranță, am urmat liniile directoare, dar, pe baza acestor studii, am considerat că existau încă șanse foarte mari ca hipotermia să fie ineficientă.
Ceea ce ne aduce la studiul TTM. (Nielson 2013) Acesta este un RCT multicentric din 36 de unități de terapie intensivă din Europa și Australia, care a înrolat 950 de pacienți adulți comatoși la sosirea la spital după un stop cardiac în afara spitalului, indiferent de ritmul prezentat. Pacienții au fost repartizați aleatoriu la o temperatură țintă de 33 sau 36 de grade Celsius timp de 28 de ore, cu sedare obligatorie. Pacienții și medicii curanți nu au fost orbiți, însă medicii care au efectuat prognosticul neurologic și evaluatorii rezultatelor au fost orbiți. Acesta a fost un grup relativ select de pacienți care au suferit un stop cardiac, 90% dintre ei fiind asistați de un martor și 75% primind resuscitare cardio-respiratorie din partea unui spectator, ceea ce contează atunci când se încearcă extrapolarea cifrelor la toți participanții. Au fost incluse toate ritmurile, dar 80% dintre pacienții incluși au avut un ritm șocabil. Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește rezultatul primar al decesului la sfârșitul studiului (50% vs 48%, p=0,51). De asemenea, nu a existat nicio diferență în ceea ce privește rezultatele neurologice. În esență, supraviețuitorii au avut cu toții rezultate neurologice excelente în ambele grupuri, ceea ce pare diferit față de alte cercetări privind stopurile cardiace, cum ar fi PARAMEDIC 2.
Bottom line: În cel mai mare și de cea mai bună calitate RCT de până acum, nu a existat nicio diferență între grupurile cu hipotermie și cele cu normotermie (sau hipotermie foarte ușoară).
Atunci ce înseamnă mai exact studiul TTM? Există câteva interpretări posibile. Poate că îndoielile mele erau corecte: rezultatele studiilor anterioare s-au născut din părtinire sau din întâmplare, iar hipotermia nu a funcționat niciodată. Evident, am fost părtinitor față de această interpretare, dar există alte câteva interpretări posibile ale acestor date. Primele 2 studii au inclus doar pacienți cu ritmuri șocabile, așa că poate că includerea tuturor celor care veneau a fost problema cu TTM. (Acest lucru pare puțin probabil, deoarece 80% dintre pacienți aveau încă ritmuri șocabile.) Cea mai populară interpretare pare a fi teoria evitării febrei. Ambele grupuri din studiul TTM au avut temperaturile foarte bine reglementate. Spre deosebire de primele 2 studii, grupului de normotermie nu i s-a permis să devină febril. Întotdeauna au existat o mulțime de date observaționale care sugerează că febra este dăunătoare la pacienții aflați în stare critică, așa că poate că beneficiul observat în primele studii de hipotermie a fost doar consecința evitării febrei… (Totuși, asocierea nu înseamnă cauzalitate. Din câte știu eu, nu există niciun fel de date RCT care să demonstreze că controlul febrei îmbunătățește efectiv rezultatele. De fapt, există mai multe RCT, iar tratarea febrei în terapie intensivă nu aduce niciun beneficiu – deși tratarea febrei este oarecum diferită de prevenirea ei cu totul). (Young 2019) Ipoteza febrei este o teorie rezonabilă, dar cu siguranță nu este un fapt dovedit.
Pentru a completa analiza dovezilor noastre, există, de asemenea, câteva RCT-uri care analizează hipotermia prespitalicească. Bernard și colegii săi au randomizat 234 de pacienți adulți cu un stop de fibrilație ventriculară în afara spitalului pentru ca răcirea lor să înceapă fie în spital, fie în ambulanță. Răcirea în ambulanță a dus la o răcire mai rapidă a pacienților, dar nu a avut niciun efect asupra rezultatelor, deși studiul a fost întrerupt prematur și este posibil să nu fi fost suficient de puternic. (Bernard 2010) Kim și colegii săi au randomizat 1359 de pacienți adulți prespitalicești cu ROSC după un stop cardiac în afara spitalului la răcire prespitalicească (realizată prin perfuzarea a 2 L de soluție salină de 4 grade) sau la îngrijire standard. (Kim 2014) Deși răcirea prespitalicească a redus temperatura centrală și a dus pacienții mai repede la termeraptura țintă, nu a existat nicio schimbare în ceea ce privește mortalitatea sau rezultatele neurologice. Revenind la raționamentul fiziologic, se presupune că hipotermia ar trebui să ajute la ischemie și ați crede că această perioadă imediat după stop ar fi cea mai importantă. Cu toate acestea, se pare că începerea hipotermiei mai devreme nu aduce niciun beneficiu. Având în vedere că febra se dezvoltă mai târziu după stop, aceste rezultate ar putea fi în concordanță cu teoria evitării febrei, dar sunt, de asemenea, în concordanță cu teoria conform căreia hipotermia pur și simplu nu funcționează.
Ceea ce ne aduce la noul studiu publicat în 2019:
Articolul
The HYPERION Trial: Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Nonshockable Rhythm. The New England journal of medicine. 2019; 381(24):2327-2337. PMID: 31577396 NCT01994772
Metode
Acesta este un RCT deschis, pragmatic, multicentric, desfășurat în 25 de secții de terapie intensivă din Franța.
Pacienți
Pacienți adulți cu stop cardiac (atât în spital, cât și în afara acestuia) cu un stop cardiac neșocabil din orice cauză, care au rămas în comă după ROSC.
- Excluderi: Mai mult de 10 minute fără resuscitare cardio-respiratorie („no flow time”), mai mult de 60 de minute de resuscitare cardio-respiratorie („low flow time”), instabilitate hemodinamică majoră (definită ca un necesar de epinefrină sau noradrenalină mai mare de 1 mcg/kg/min), mai mult de 300 de minute de la stop până la randomizare, stare moribundă, sarcină, alăptare, lipsa unei asigurări de sănătate.
Intervenție
Temperatura țintă de 33 de grade Celsius timp de 24 de ore, apoi reîncălzire lentă, apoi o temperatură țintă de 36,5 până la 37,5 grade Celsius timp de 24 de ore.
Comparare
Normotermie țintă de 36.5 până la 37,5 grade Celsius timp de 48 de ore.
Altfel de tratament
Deși studiul este pragmatic, ei au standardizat tratamentul mai multor variabile, inclusiv sedarea și paralizia.
Rezultate
Rezultatul primar a fost supraviețuirea cu un rezultat neurologic favorabil la 90 de zile (definit ca o categorie de performanță cerebrală (CPC) de 1 sau 2).
Rezultatele
Au înrolat 584 de pacienți, dintre care 581 sunt incluși în analiza finală. Ei au examinat 2723 de pacienți care au îndeplinit criteriile de includere pentru a-i găsi pe cei 584.
Aproximativ 75% dintre arestări au avut loc în afara spitalului, astfel că ceilalți 25% au fost în spital. Cauza stopului a fost noncardiacă la ⅔ dintre pacienți. Cea mai frecventă cauză a decesului a fost retragerea suportului vital (62% în grupul „hipotermie” și 65% în grupul „normotermie”).
Răcirea a funcționat în mod clar, dar, din păcate, un număr mare de pacienți din grupul „normotermie” au dezvoltat de fapt febră.
Rezultatul primar, supraviețuirea cu rezultate neurologice bune, a avut loc la 10,2% din grupurile de hipotermie și la 5,7% din grupul de normotermie (diferența absolută 4.5%, 95% CI 0,1-8,9%, p=0,047, indice de fragilitate = 1).
Mortalitatea nu a fost diferită din punct de vedere statistic (81,3% vs 83,2%).
Gândurile mele
Până la publicarea acestui studiu, nu eram sigur de utilitatea hipotermiei. Au fost reale rezultatele pozitive anterioare? Este evitarea febrei singura intervenție importantă? Acest studiu ne spune că ritmul (șocabil versus neșocabil) este probabil irelevant, dar ne lasă totuși cu multe întrebări.
Ca multe studii, au trebuit să selecteze mult mai mulți pacienți decât au fost incluși efectiv în studiu, ceea ce duce la o potențială părtinire de selecție. Unele dintre criteriile de excludere, cum ar fi „starea moribundă” și „din motive logistice” sunt destul de subiective. Cu toate acestea, disimularea alocării a fost adecvată în acest studiu, astfel încât părtinirea de selecție este mai degrabă o preocupare pentru generalizabilitatea acestor rezultate, decât producerea unui dezechilibru sistemic între cele două grupuri. Includerea pacienților cu stop cardiac în spital afectează, de asemenea, generalizabilitatea la pacienții din departamentul de urgență.
Deși rezultatele sunt semnificative din punct de vedere statistic, este posibil ca acestea să nu poată fi reproduse. Valoarea p pentru rezultatul primar a fost abia sub pragul nostru standard de 0,05. Un singur pacient cu un rezultat diferit ar fi făcut ca rezultatele studiului să fie nesemnificative din punct de vedere statistic. Acest lucru este deosebit de important având în vedere că rezultatele neurologice s-au bazat pe interviuri telefonice, iar pacienții și membrii familiilor lor nu au fost orbiți în ceea ce privește grupul de tratament. După cum s-a discutat în analiza tromboliticelor pentru accidentul vascular cerebral, scorurile de performanță cerebrală nu sunt reproduse în mod fiabil atunci când sunt repetate de intervievatori diferiți. Acest lucru introduce un potențial semnificativ de părtinire și face ca rezultatele să fie mai puțin fiabile.
Cauza decesului la aproape ⅔ dintre pacienți a fost retragerea asistenței vitale. Decizia de retragere a îngrijirii poate avea un impact major în orice proces de stop cardiac. Dacă medicii sunt prea pesimiști, este posibil să retragem îngrijirea înainte de a se putea observa vreun beneficiu al tratamentului. În studiul TTM, au orbit medicul care efectua neuroprognosticarea, ceea ce ar trebui să ajute. În HYPERION, medicii care luau deciziile de sfârșit de viață nu au fost orbiți în ceea ce privește grupul de studiu al pacientului, ceea ce ar fi putut să influențeze rezultatele. De exemplu, după ce a observat că pacientul nu a primit hipotermie, medicul ar fi putut scădea prognosticul, crescând astfel șansele de retragere a suportului vital. Retragerea suportului vital a fost o cauză ușor mai frecventă a decesului în grupul cu normotermie (65,2 % față de 61,9 %), ceea ce, având în vedere indicele de fragilitate de 1, ar fi putut cu ușurință să influențeze rezultatele.
Atunci ce înseamnă rezultatele studiului HYPERION? Având în vedere limitările, este greu de știut cu siguranță. În general, sunt ceva mai puțin sceptic în privința hipotermiei decât eram înainte de publicarea studiului. Acest studiu, ca și cele două studii pozitive dinaintea lui, cu siguranță nu oferă dovezi definitive că hipotermia ajută. Încă nu este clar dacă trebuie să fii de fapt ușor hipotermic sau pur și simplu să eviți febra. Voi continua să urmez protocolul de hipotermie al instituției mele și poate că adăugarea încă unui „studiu pozitiv” mă va face să mă simt marginal mai optimist cu privire la această strategie de management.
Bottom line
Studiul HYPERION se adaugă la dovezile conform cărora controlul strict al temperaturii (și, eventual, hipertermia ușoară) are ca rezultat rezultate mai bune pentru pacienții în comă cu stop cardiac. Este primul studiu care se concentrează în mod specific asupra pacienților cu ritmuri neșocante. Acesta nu ne oferă dovezi definitive, dar până când vom vedea mai multe date, se pare că tuturor pacienților în comă cu stop cardiac cu ROSC ar trebui să li se controleze temperatura și că ținta ar trebui să fie între 33 și 36 de grade Celsius, nu 37.
Alte FOAME
Notul NNT: Mild Therapeutic Hypothermia for Neuroprotection Following Cardiopulmonary Resuscitation (CPR)
EMCrit: The Targeted Temperature Trial Changes Everything și Five Minutes with Jon Rittenberger on the TTM Trial
The SGEM: Baby It’s Cold Outside (Pre-hospital Therapeutic Hypothermia In Out Of Hospital Cardiac Arrest) și Ice, Ice, Baby (Hypothermia Post Cardiac Arrest)
St. Emlyn’s: Care este temperatura-țintă pentru răcirea OOHCA?
REBEL EM: HYPERION: Managementul temperaturii țintite la pacienții cu stop cardiac cu ritmuri non-șocabile și Does Targeted Temperature Management Actually Work?
PulmCrit: Hipotermia pentru stopurile non-șocabile: să nu ne înfierbântăm pe această temă și Top 10 motive pentru a opri răcirea la 33C
Mulțumim masiv susținătorilor noștri pentru că ne ajută să menținem First10EM în funcțiune. Maria Vanessa Serrano Borraz, Andrew Bonnell, André Johansson, Christy McKenzie, David Zira, Michael Hall, Michael Obiako, Peter Tagmose Thomsen, Sarra Keene, Tim LaBelle, Zachary Aust, Carla Sterling, Conal Roche, Craig McLean, Juri Katchanov, Kasemsuk Yothasamutr, Mark Hauswald, Pietro Pettenella, Rebekah, Salil Elias, Simon Olewicz, Thomas Arnold Wade, Tim Kleffner – sunteți cu toții extraordinari! Vă mulțumim!
Bernard SA, Gray TW, Buist MD, et al. Tratamentul supraviețuitorilor comatoși ai stopului cardiac din afara spitalului cu hipotermie indusă. The New England journal of medicine. 2002; 346(8):557-63.
Bernard SA, Smith K, Cameron P, et al. Inducerea hipotermiei terapeutice de către paramedici după resuscitarea de la stop cardiac cu fibrilație ventriculară în afara spitalului: un studiu controlat randomizat. Circulation. 2010; 122(7):737-42.
HACA – Hypothermia After Cardiac Arrest study group. Hipotermie terapeutică ușoară pentru îmbunătățirea rezultatului neurologic după stop cardiac. The New England journal of medicine. 2002; 346(8):549-56.
Kim F, Nichol G, Maynard C, et al. Efectul inducerii pre-spitalicești a hipotermiei ușoare asupra supraviețuirii și stării neurologice în rândul adulților cu stop cardiac: un studiu clinic randomizat. JAMA. 2014; 311(1):45-52.
Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Nonshockable Rhythm. The New England journal of medicine. 2019; 381(24):2327-2337.
Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, et al. Managementul temperaturii targetate la 33°C versus 36°C după stop cardiac. The New England journal of medicine. 2013; 369(23):2197-206.
Young PJ, Bellomo R, Bernard GR, et al. Controlul febrei la adulții aflați în stare critică. O meta-analiză a datelor individuale ale pacienților din studiile randomizate controlate. Medicină de terapie intensivă. 2019; 45(4):468-476. PMID: 30741326
.
Imagine realizată de Pezibear din