Abstract
Am comparat prevalența papilomavirusului uman (HPV) într-un eșantion aleatoriu stratificat în funcție de vârstă al femeilor care au suferit o histerectomie (WH) (n=573) cu prevalența HPV la femeile de aceeași vârstă cu colul uterin intact (femei care nu au suferit o histerectomie ) (n=581) care au participat la un studiu la Kaiser Permanente din Portland, Oregon. Testând fluidele de spălare cervicovaginală pentru >40 de genotipuri HPV utilizând o metodă de reacție în lanț a polimerazei cu primer consensual MY09/11 L1, nu am constatat diferențe statistice în ceea ce privește prevalența HPV (16% pentru WNH vs. 13,9% pentru WH) sau a HPV cancerigen (6,5% pentru WNH vs. 4,5% pentru WH) între cele 2 grupuri de femei. Deși WH au o prevalență similară a infecției cu HPV carcinogen, în comparație cu WNH fără col uterin, acestea prezintă un risc minim de cancer indus de HPV și este puțin probabil să beneficieze de testarea HPV.
Dintre >100 de genotipuri de papilomavirus uman (HPV) (denumite în continuare „tipuri”), >40 pot infecta tractul genital inferior, iar ∼15 tipuri de HPV cancerigene cauzează practic toate tipurile de cancer de col uterin din întreaga lume . HPV se transmite pe cale sexuală, dar cel mai adesea infecțiile sunt tranzitorii, devenind nedetectabile în decurs de un an. O fracțiune dintre aceste infecții persistă; infecția carcinogenă cervicală persistentă cu HPV este cea care este legată de precancer și cancer.
În contrast cu cancerul cervical, cancerul vaginal este rar, dar infecția vaginală cu HPV se pare că nu este. Este dificil de a fi sigur de sediul (sediile) infecției cu HPV prin utilizarea testului ADN, având în vedere sensibilitatea acestuia și posibilitatea de contaminare a probei, deoarece colul uterin și vaginul sunt alăturate. Cu toate acestea, am observat anterior că HPV este foarte răspândit în probele vaginale de la femeile care au suferit o histerectomie (WH) . În acel raport din Guanacaste, Costa Rica (unde ratele de cancer de col uterin au fost ridicate), prevalențele specifice vârstei ale HPV cancerigen în specimenele vaginale de la WH și în specimenele de col uterin de la femeile care nu au suferit histerectomii (WNH) au fost practic identice. Prevalența specifică vârstei a HPV necancerigene, în special a tipurilor necancerigene ale speciilor filogenetice α3/α15 la femeile cu vârsta sub 45 de ani, a fost de fapt mai mare la WH decât la WNH. Există acum dovezi suplimentare care sugerează că aceste tipuri comune α3/α15 infectează în mod preferențial vaginul .
Am colectat probe de lavaj cervicovaginal/vaginal pentru testarea ADN HPV de la aproape 24.000 de femei ca parte a unui studiu de istorie naturală a femeilor care beneficiază de screening citologic în Portland, Oregon . Aproximativ 1400 de WH s-au înscris, ceea ce ne-a oferit posibilitatea de a compara prevalența HPV cancerigen la WH și WNH în această populație cu risc scăzut.
Participante și metode. De la 1 aprilie 1989 până la 2 noiembrie 1990, 23.702 femei care au beneficiat de screening citologic de rutină într-un plan de sănătate preplătit la Kaiser Permanente din Portland au fost recrutate pentru un studiu de cohortă al istoriei naturale a infecției cu HPV . Consimțământul în cunoștință de cauză a fost obținut în conformitate cu liniile directoare predominante ale consiliului de revizuire instituțională la Kaiser și la National Institutes of Health. Această cohortă de femei a inclus 1406 (6%) care au suferit o histerectomie înainte de înscriere; într-un subgrup de 375 de femei cărora li s-a efectuat histerectomia la Kaiser, marea majoritate (98%) au suferit o histerectomie totală (adică le-a fost îndepărtat colul uterin). Cohorta a inclus un eșantion reprezentativ din punct de vedere demografic din Portland: Kaiser a deservit aproximativ un sfert din femeile care locuiau în Portland în această perioadă. Pentru această analiză, eșantioane aleatorii stratificate în funcție de vârstă (16-34 de ani ; 35-44 de ani ; 45-54 de ani ; 55-64 de ani ; ⩾65 de ani ) din 600 de femei WH și 600 de femei cu colul uterin intact (WNH) au fost selectate pentru testarea HPV, indiferent dacă au răspuns sau nu la un chestionar.
În timpul studiului de cohortă, participantele au fost supuse unor examinări pelviene de rutină și a fost pregătit un singur frotiu Papanicolau fixat în etanol pentru fiecare subiect . Apoi, tractul genital superior a fost clătit cu 10 ml de soluție salină sterilă . Lichidul amestecat a fost colectat din fornixul vaginal posterior și procesat pentru testarea HPV, așa cum este descris mai jos. Subiecții doritori au completat un chestionar scris, autoadministrat, cu 12 întrebări despre caracteristicile demografice, obiceiurile de fumat, practicile contraceptive și paritatea. Este mai probabil ca WH să fi răspuns la chestionarul scurt (95,1%) decât WNH (73,0%) (P<.0005), dar răspunsul la chestionar nu a fost asociat cu faptul de a fi HPV pozitiv (P=.6).
Specimenele vaginale au fost refrigerate în termen de 1 h de la colectare și transportate la un laborator pentru procesare. A fost prelevată o alicotă de 1 ml. Proba rămasă a fost împărțită în două și centrifugată pentru aglomerarea celulelor. Atât alicotele de 1 ml, cât și peletele de celule au fost congelate. Am selectat fie alicote congelate de 1-mL cu suspensie celulară (7%), fie peleți de celule (93%) pentru testarea HPV, în funcție de disponibilitate. Nu a existat nicio relație între statutul de histerectomie și tipul de probă (P = 1,0), iar tipul de probă nu a avut nicio legătură cu testarea pozitivă pentru ADN HPV (P = 0,4).
Specimenele, mascate în funcție de statutul de histerectomie, au fost testate pentru ADN HPV printr-o metodă de reacție în lanț a polimerazei (PCR) cu primer consensual MY09/11 L1, așa cum este descrisă în altă parte . Hibridizarea dot blot a produselor PCR cu sonde oligonucleotide specifice tipului de HPV a fost utilizată pentru detectarea următoarelor tipuri de HPV: 2, 6, 11, 13, 16, 18, 26, 31-35, 39, 40, 42-45, 51-59, 61, 62, 64, 66-74, 81-85, 82v și 89. Un specimen a fost considerat HPV pozitiv, dar necaracterizat, în cazul în care a fost testat pozitiv pentru ADN HPV prin hibridare cu amestecul de sonde generice radiomarcate, dar nu a fost pozitiv pentru nicio sondă specifică de tip. Aceste probe pozitive necaracterizate au fost incluse în calculul prevalenței globale a HPV ca infecții HPV necarcinogene, dar nu au fost incluse în evaluarea numărului de tipuri, deoarece nu a existat nicio modalitate de a stabili numărul de tipuri „necaracterizate” prezente. Patruzeci și șase de rezultate (4 %; (27 pentru WH și 19 pentru WNH) au fost excluse deoarece controlul intern al β-globinei umane nu a reușit să se amplifice.
Tipurile HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 și 68 au fost considerate a fi tipurile HPV carcinogene primare pentru această analiză . Am definit grupurile de risc HPV în mod ierarhic în funcție de asocierile lor a priori cu cancerul : HPV-16, altfel HPV-16 negativ, dar pozitiv pentru alte tipuri de HPV carcinogene (HPV carcinogene fără HPV-16), altfel negativ pentru toate tipurile de HPV carcinogene, dar pozitiv pentru tipurile de HPV necarcinogene, și altfel PCR negativ.
S-au calculat estimări de prevalență cu intervale de încredere (IC) exacte binomiale de 95% pentru prevalența globală a HPV, pentru prevalența HPV carcinogen cu și fără HPV-16 și pentru prevalența HPV pe grupe de vârstă. Testele statistice Pearson’s χ2 și Fisher’s exact au fost utilizate pentru a testa diferențele în ceea ce privește rezultatele binare între cele 2 grupuri de femei. Pentru a compara prevalența HPV la WH din această populație cu prevalența HPV la WH din Guanacaste , am calculat prevalența HPV standardizată pe vârstă folosind distribuția pe grupe de vârstă a populației de WH din Costa Rica. A fost utilizată o analiză nonparametrică a testului de varianță pentru a testa diferențele de vârstă în cadrul celui mai tânăr strat de vârstă (<35 ani) între cele 2 grupuri de femei. De asemenea, am comparat, cu ajutorul testelor statistice χ2 de Pearson și Fisher’s Exact, probabilitatea de apariție a unei anomalii citologice în cadrul întregii populații de WH față de un eșantion de WNH, stratificat în funcție de vârstă, subgrupul de femei din ambele grupuri care au fost selectate pentru testarea HPV și subgrupul de femei din ambele grupuri care au fost testate HPV pozitiv. P<.05 a fost considerat semnificativ.
Rezultate. Nu au existat diferențe semnificative între eșantioanele aleatorii stratificate în funcție de vârstă ale WH și WNH în ceea ce privește venitul, rasa, starea civilă, statutul de fumător și numărul de nașteri de-a lungul vieții. WNH au fost mai bine educate (P=.03), mai predispuse să se prezinte la o clinică pentru un control de rutină (față de o problemă de sănătate, control al nașterilor sau cerere de urmărire clinică) (P<.0005) și, bineînțeles, mai predispuse să utilizeze contracepția (P<.0005) decât WH, dar nici educația, nici utilizarea contracepției nu au fost asociate cu faptul de a fi HPV pozitiv. Deși distribuția siturilor clinice din care s-au înscris WH și WNH a fost diferită (P=.004), situl clinic nu a fost asociat cu faptul de a fi HPV pozitiv.
În total, 13,8% (95% CI, 11,1%-16,9%) dintre WH și 16,0% (95% CI, 13,1%-19,2%) dintre WNH au fost testate pozitiv pentru HPV ADN (P=.3) (tabelul 1) (tabel 1). A existat o prevalență nesemnificativ mai mică a tipurilor de HPV carcinogene la WH (4,5% ) decât la WNH (6,5% ) (P=.1). Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește prevalența infecțiilor de tip multiplu (P=,7) sau a genotipurilor α3/α15 (P=,6) sau în funcție de statutul grupului de risc HPV (HPV-16, altfel HPV-16 negativ, dar pozitiv pentru alte tipuri de HPV carcinogene, altfel negativ pentru toate tipurile de HPV carcinogene, dar pozitiv pentru tipurile de HPV necarcinogene, și altfel PCR negativ) (P=,4). Excluderea femeilor care au avut cancer înainte de vizita de referință (2 WNH și 16 WH) sau a femeilor care au avut anterior neoplazie intraepitelială cervicală 2 sau mai rău (19 WNH și 27 WH) nu a schimbat aceste constatări.
Compararea prevalenței papilomavirusului uman (HPV) într-un eșantion aleatoriu stratificat în funcție de vârstă de femei care au suferit (WH) și nu au suferit (WNH) histerectomii.
Compararea prevalenței virusului papiloma uman (HPV) într-un eșantion aleatoriu stratificat în funcție de vârstă de femei care au suferit (WH) și nu au suferit (WNH) histerectomii.
Standardizarea vârstei, utilizând distribuția pe grupe de vârstă a populației de WH din Costa Rica, a arătat că prevalența HPV și prevalența HPV carcinogenă (cu excepția HPV-66) în această populație de WH (13,8% și, respectiv, 4,2%) au fost aproximativ jumătate din prevalența observată în populația de WH (28,6% și, respectiv, 9,7%) din Costa Rica . În mod similar, prevalența HPV standardizată pe vârstă și prevalența HPV carcinogenă în această populație de WNH (14,5% și, respectiv, 4,9%) a fost aproximativ jumătate din prevalența observată în populația de WNH (23,7% și, respectiv, 9,1%) din Costa Rica .
Prevalența HPV pe grupe de vârstă este prezentată în figura 1. Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește prevalența HPV pe grupe de vârstă în funcție de statutul de histerectomie. A existat o tendință slabă spre o prevalență mai mică a HPV cu grupa de vârstă atât pentru WH (Ptrend=.03), cât și pentru WNH (Ptrend=.05). În cel mai tânăr grup de vârstă (<35 de ani), a existat o prevalență nesemnificativ mai mare la WNH (30%) decât la WH (19%) (P=.2). Numărul de infecții a fost insuficient pentru a examina separat prevalența specifică vârstei pentru infecția HPV carcinogenă și pentru cea necarcinogenă.
Prevalența specifică pe grupe de vârstă a papilomavirusului uman (HPV) la femeile care au suferit (WH) și care nu au suferit (WNH) histerectomii. Numerele de WH din fiecare grupă de vârstă au fost 48 (<35 de ani), 119 (35-44 de ani), 118 (45-54 de ani), 123 (55-64 de ani) și 165 (⩾65 de ani), după excluderea femeilor cu rezultate invalide ale reacției în lanț a polimerazei (PCR). Numerele de WNH în fiecare grupă de vârstă au fost de 47 (<35 ani), 118 (35-44 ani), 123 (45-54 ani), 123 (55-64 ani) și 170 (⩾65 ani), după excluderea femeilor cu rezultate invalide ale PCR. Barele indică intervale de încredere exacte binomiale de 95%.
Prevalența papilomavirusului uman (HPV) specifică grupei de vârstă la femeile care au suferit (WH) și care nu au suferit (WNH) histerectomii. Numerele de WH din fiecare grupă de vârstă au fost 48 (<35 de ani), 119 (35-44 de ani), 118 (45-54 de ani), 123 (55-64 de ani) și 165 (⩾65 de ani), după excluderea femeilor cu rezultate invalide ale reacției în lanț a polimerazei (PCR). Numerele de WNH în fiecare grupă de vârstă au fost de 47 (<35 ani), 118 (35-44 ani), 123 (45-54 ani), 123 (55-64 ani) și 170 (⩾65 ani), după excluderea femeilor cu rezultate invalide ale PCR. Barele indică intervalele de încredere exacte binomiale de 95%.
Cele mai frecvente tipuri de HPV (⩾1%) în WH au fost 61 (1,6%), 16 (1,4%), 62 (1,4%), 53 (1,1%), 54 (1,1%) și 70 (1,1%). Cele mai frecvente tipuri de HPV la WNH au fost 16 (1,6%), 53 (1,6%), 51 (1,4%), 81 (1,2%) și 62 (1,0%). HPV-51 a fost marginal mai frecvent la WNH decât la WH (P=.06).
Toate WH care au avut un frotiu Papanicolau (n=1393; 99,1% din toate WH înrolate în studiu) au fost mult mai puțin susceptibile de a avea orice anomalie citologică (celule scuamoase atipice sau mai rău) decât un eșantion de populație aleatorie, stratificată pe vârstă, corespunzător, din WNH (P<.0005). Restrâns la grupurile de femei stratificate în funcție de vârstă care au fost testate pentru HPV, au existat 11 (1,9%) din 581 WNH cu anomalii citologice (2 cu leziuni intraepiteliale scuamoase de grad scăzut și 9 cu ASC), comparativ cu niciuna din 573 WH (P=.001). În cele din urmă, atunci când analiza a fost restrânsă la femeile care au fost testate pozitiv pentru HPV, WNH au avut o probabilitate marginal mai mare de a avea o anomalie citologică (5/93 vs. 0/79; P=.06) decât WH.
Discuție. Am constatat o prevalență similară a HPV în probele de lavaj recoltate de la WH și WNH în această populație. O analiză post hoc a puterii statistice a indicat că am avut o putere de 84% pentru a detecta o prevalență a HPV cu 6% mai mică la WH decât la WNH. Prevalența tipurilor de HPV carcinogene a părut mai mare la femeile cu un col uterin intact decât la cele care au suferit histerectomii, deși diferența nu a atins semnificația statistică. Prevalența HPV în cele 2 grupuri din acest studiu din Portland a fost de aproximativ jumătate din prevalența observată în studiul din Guanacaste , ceea ce este în concordanță cu faptul că femeile din prezentul studiu provin dintr-o populație cu risc mai scăzut decât femeile din Guanacaste .
Spre deosebire de analizele HPV din studiul anterior într-o populație de femei care trăiesc în Guanacaste , nu am observat o prevalență mai mare a infecției HPV necarcinogene la WH cu vârsta sub 45 de ani decât la WNH cu vârsta sub 45 de ani. În acel studiu, WH au fost prelevate probe prin utilizarea unui tampon Dacron din partea superioară a vaginului, în timp ce WNH au fost prelevate probe din osul cervical. În schimb, în studiul de față, probele de lavaj cervicovaginal au fost recoltate de la ambele grupuri și au dus la prelevarea de probe din vaginul WH și atât din vaginul cât și din ectocervixul WNH. Astfel, au fost prelevate probe din partea superioară a vaginelor femeilor din ambele grupuri. Presupunem că prin efectuarea de spălături cervicovaginale la ambele grupuri, mai degrabă decât prelevarea de probe de la colul uterin la WNH și de la bolta vaginală superioară la WH, s-a controlat infecția preferențială a vaginului de către tipurile α3/α15 foarte răspândite .
Anomaliile citologice au fost rare la aceste femei, dar am observat, de asemenea, că este mai puțin probabil ca WH să aibă orice anomalie citologică decât WNH, în ciuda prevalenței similare a infecției cu HPV. Acest lucru este în concordanță cu observația noastră anterioară . Având în vedere că ambele grupuri de femei au fost prelevate în mod identic și că nu a existat nicio diferență în ceea ce privește intensitatea semnalului PCR (măsură calitativă a încărcăturii HPV ) în funcție de statutul de histerectomie (datele nu sunt prezentate), pare probabil ca manifestarea modificărilor citomorfologice să fie în primul rând atribuită și să fie o caracteristică a celulelor din zona de transformare a colului uterin, unde apare marea majoritate a cancerului indus de HPV.
Un punct forte al studiului a fost faptul că am testat pentru aceleași genotipuri HPV folosind același test PCR în același laborator pe care l-am avut pentru analiza din studiul Guanacaste . Astfel, am controlat diferențele dintre teste și dintre laboratoare, permițându-ne să comparăm direct prevalența HPV între cele 2 studii de WH. Au existat mai multe limitări. În primul rând, spre deosebire de studiul Guanacaste , nu am avut date privind numărul de parteneri sexuali în acest studiu (principalul factor de risc pentru depistarea HPV pozitiv) și, prin urmare, nu am putut controla diferențele de comportament sexual între grupuri. În al doilea rând, am avut, de asemenea, un număr relativ mic de infecții, ceea ce a limitat puterea noastră statistică de a analiza diferențele de prevalență a HPV pentru categorii de tipuri de HPV (de exemplu, specii carcinogene vs. necarcinogene și specii filogenetice). În cele din urmă, nu am avut date cu privire la motivele histerectomiei.
Concluzionăm că infecția cu HPV este la fel de frecventă în WH ca și în WNH și, nu în mod surprinzător, că prevalența HPV în fiecare dintre acestea reflectă populația din care sunt prelevate și testate femeile; adică prevalența HPV la femei, independent de statutul de histerectomie, reflectă riscul populației, celălalt factor determinant fiind calitatea screeningului. Women who have undergone a total hysterectomy do not have a cervix and are at low risk of HPV‐induced cancer of the lower genital tract. Vulvar cancer is much less common than cervical cancer, and vaginal cancer is exceedingly rare . HPV testing, like cytological screening, of WH unnecessarily uses resources without benefit and can potentially harm patients by triggering unnecessary follow‐up and anxiety due to a positive test, and, therefore, should not be performed .
Acknowledgments
We thank Julie Buckland, John Schussler, and Jared Hellman of Information Management Services, Inc. (Silver Spring, Maryland), for their assistance in data management and analysis.
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
pg.
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
Potential conflicts of interest: none reported.
Financial support: Intramural Research Program, National Cancer Institute, National Institutes of Health.