Imunologie

Citokinele exercită diverse efecte biologice prin intermediul receptorilor prezenți pe membranele celulelor țintă receptive. Acești receptori au un domeniu extracelular, un domeniu citoplasmatic și un singur domeniu care se întinde pe membrană. În domeniul extracelular există motive de secvențe de aminoacizi conservate, iar aceste motive includ patru reziduuri de cisteină conservate. Există, de asemenea, prezența a două lanțuri polipeptidice. Unul este subunitatea α specifică citokinelor, iar celălalt este o subunitate β transductoare de semnal.

Natura celulei țintă la care se leagă citokinele este determinată de prezența unor receptori membranari specifici. Citokinele și receptorii lor prezintă o afinitate foarte mare una pentru cealaltă și posedă constante de disociere cuprinse între 10-10 și 10-12M și, din acest motiv de afinitate mare, efectele biologice sunt produse de citokine în concentrații picomolare. Ele prezintă acțiuni autocrine, paracrine și endocrine și mediază intercomunicarea celulară . Intensitatea sau durata răspunsului imunitar este reglată fie prin stimularea, fie prin inhibarea activării, proliferării și diferențierii diferitelor celule și astfel se reglează secreția de anticorpi sau alte citokine.

Răspunsurile fiziologice ale citokinelor la legarea la receptori includ dezvoltarea răspunsului imunitar celular și umoral, inducerea răspunsului inflamator, reglarea hematopoiezei, controlul proliferării și diferențierii celulare și inducerea vindecării rănilor. În afară de aceasta, citokinele induc adesea sinteza altor citokine, ceea ce duce la o cascadă de activitate în care ultimele citokine influențează activitatea primelor citokine care le-au secretat. În cele din urmă, ele funcționează pentru o perioadă de timp foarte limitată din cauza timpului lor de înjumătățire scurt în fluxul sanguin și în lichidele extracelulare .

Răspunsul inflamator periferic al citokinelor

Inflamația este un mecanism imunologic de apărare al organismului împotriva leziunilor, infecțiilor și alergiilor, marcat de imigrarea WBC și eliberarea de toxine chimice. Răspunsul inflamator acut este caracterizat de o apariție rapidă și este de scurtă durată. Acesta este însoțit de un răspuns sistemic cunoscut sub numele de răspuns de fază acută, care se caracterizează prin modificări ale nivelurilor mai multor proteine plasmatice. Activarea macrofagelor tisulare cu eliberarea de citokine precum TNF-α, IL-1 și IL-6 are loc în timpul acestui tip de răspuns. Aceste trei citokine acționează asupra fibroblastelor și celulelor endoteliale inducând coagularea și creșterea permeabilității vasculare a celulelor. O expresie crescută a moleculelor de adeziune apare pe celulele endoteliale vasculare prin TNF-α și IL-1. IL-1 stimulează expresia moleculelor de adeziune, ICAM-1 și VCAM-1 care se leagă de limfocite și monocite. Neutrofilele, limfocitele și monocitele circulante recunosc moleculele de adeziune și se deplasează prin pereții vaselor de sânge către spațiile tisulare. TNF-α și IL-1 acționează, de asemenea, asupra macrofagelor și celulelor endoteliale inducând expresia IL-8 care este responsabilă de infiltrarea neutrofilelor și este, de asemenea, un puternic factor chemotactic. TNF-α, IL-1 și IL-6 acționează împreună asupra hipotalamusului din creier inducând răspunsul febril, iar nivelurile cerebrale ale acestor citokine sunt, de asemenea, ridicate. TNF-α acționează, de asemenea, asupra celulelor endoteliale vasculare și a macrofagelor inducând expresia factorilor de stimulare a coloniilor (M-CSF, G-CSF și GM-CSF) și, în cele din urmă, conduce la hematopoieză, ceea ce duce la o expresie crescută a globulelor albe necesare pentru a lupta împotriva acestui tip de infecție. IFN-g și TNF-α sunt produse de celulele Th1 ca urmare a persistenței prelungite a unui antigen și conduc la o reacție inflamatorie cronică. Macrofagele joacă un rol major în reglarea reacției inflamatorii cronice. Activarea macrofagelor de către IFN-g induce o expresie crescută a moleculelor MHC de clasă II, o producție crescută de citokine și o activitate microbicidă crescută. Odată ce macrofagele devin activate, ele servesc ca celule prezentatoare de antigen eficiente și sunt mai eficiente în uciderea agenților patogeni intracelulari. TNF-α este principala citokină produsă de macrofagele activate și au efecte citotoxice directe asupra celulelor tumorale. Atunci când macrofagele sunt activate de IFN-g, acestea stimulează o transcripție crescută a genei TNF-α și cresc stabilitatea ARNm TNF-α. Ambele efecte conduc la o expresie crescută a TNF-α care acționează sinergic cu IFN-g – inițiind astfel acest tip de răspuns. Ca urmare a acestei inițieri, există o expresie crescută a moleculelor de adeziune intercelulară, cum ar fi ICAM-1, ELAM-1 și MHC de clasă I, ceea ce duce la recrutarea unui număr mare de celule în timpul acestui răspuns inflamator cronic.

Rolul citokinelor în boli

Astm bronșic: Astmul bronșic este o boală inflamatorie a căilor respiratorii și este asociat cu hiperreactivitate bronșică și obstrucție reversibilă a căilor respiratorii. Studiile indică faptul că producția de citokine derivate din celulele T, mai degrabă decât afluxul de eozinofile sau sinteza de IgE, este de obicei legată de alterarea comportamentului căilor respiratorii . Există o creștere a numărului de celule Th CD4+ în căile respiratorii, care sunt predominant de subtip Th2. Celulele Th2 se caracterizează prin secreția de IL-4, IL-5, IL-9 și IL-13 . Expresia crescută a citokinei pro-inflamatorii TNF-α, intensifică procesul inflamator și a fost legată de severitatea bolii. IL-4 este citokina cheie în astm și este implicată în diferențierea celulelor Th2 și în producția de IgE. Aceasta stimulează celulele producătoare de mucus și fibroblastele implicând rolul său în patogeneza remodelării căilor respiratorii. La astmaticii atopici, IL-4 induce eozinofilia căilor respiratorii și provoacă hiperreactivitate bronșică. IL-5 este principala citokină implicată în producerea, diferențierea, maturarea și activarea eozinofilelor. Este crucială pentru inducerea infiltrației de eozinofile în căile respiratorii. IL-13 este prezentă în cantități crescute în căile respiratorii astmatice și are activități biologice foarte asemănătoare cu IL-4 . IL-4 induce activarea mastocitelor dependentă de IgE, implicată în reacțiile alergice/de hipersensibilitate de tip imediat. În plămânul astmatic, IL-4 promovează inflamația celulară prin inducerea moleculei de adeziune celulară vasculară (VCAM-1) pe endoteliul vascular .

Studiile la om au arătat, de asemenea, o expresie crescută a IL-9 în proba de biopsie bronșică a astmaticilor. Datele in vitro indică faptul că IL-9 stimulează proliferarea celulelor T activate, sporește producția de IgE din celulele B și promovează proliferarea și diferențierea mastocitelor. TNF-α determină recrutarea leucocitelor, prin reglarea moleculelor de adeziune și prin inducerea sintezei de citokine și chemokine. Niveluri ridicate de TNF-α au fost detectate în sputa și lichidul BAL de la astmatici. Acesta are potențialul de a stimula fibroblastele sau celulele musculare netede – ceea ce indică rolul său în patogeneza remodelării căilor respiratorii . IL-10 este o citokină pleiotropică care reglează expresia citokinei antiinflamatorii IL-1ra și suprimă funcțiile proinflamatorii ale citokinelor precum TNF-α, IL-1b, IL-6 și IL-8 . Așadar, aceasta ar putea avea un fel de efect benefic în timpul remodelării căilor respiratorii, deoarece s-a demonstrat că reduce sinteza colagenului și proliferarea musculaturii netede vasculare. IL-12 este cofactorul necesar pentru dezvoltarea Th1. Aceasta reglează în primul rând diferențierea celulelor Th1, suprimând în același timp expansiunea celulelor Th2. IFN-g, un marker Th1, exercită efecte inhibitoare asupra diferențierii celulelor Th2 .

Activități pleiotropice ale citokinelor Th2 în astmul alergic: Atunci când o celulă T naivă întâlnește un antigen în prezența unor celule prezentatoare de antigen, cum ar fi macrofagele, celulele dendritice etc., acestea induc secreția de celule T-helper de tip 2. Aceste celule T-helper de tip 2 activate influențează producția de citokine precum IL-4, IL-5, IL-9 și IL-13. Dintre aceste citokine, IL-4, IL-9 și IL-13 se leagă de limfocitele B, stimulând exprimarea anticorpilor IgE. Mai mult, acești anticorpi IgE se leagă de receptorul IgE de mare afinitate, adică FcεRI, pe mastocitele țintă. Acest receptor IgE de mare afinitate activează mobilizarea calciului dependentă de sfingosin kinaza în mastocite, ceea ce duce la degranulare cu eliberarea de mediatori inflamatori precum histamina, prostaglandina D2 și leucotrienele care, la rândul lor, acționează asupra celulelor musculare netede pentru a induce bronhoconstricție. Pe de altă parte, IL-5 și IL-9 acționează asupra eozinofilelor, determinând activarea, maturarea și diferențierea acestora și, în cele din urmă, duce la leziuni tisulare.

Boala pulmonară obstructivă cronică: Citokinele eliberate predominant de celulele T orchestrează inflamația. O expresie crescută a IL-4 apare în lichidul BAL de la pacienții cu BPOC. IL-4 este crucială pentru diferențierea celulelor Th2 de celulele Th0 și poate fi importantă în sensibilizarea inițială la alergeni. IFN-g este citokina predominantă în inflamația la pacienți și orchestrează infiltrarea celulelor Th1 și Tc în plămâni prin reglarea în sus a receptorului de chemokine CXCR3 pe aceste celule și prin eliberarea de chemokine care activează CXCR3, cum ar fi CCL9, CCL10 și CCL11. Expresia crescută a IL-18 apare în macrofagele alveolare din căile respiratorii ale pacienților cu BPOC și a fost legată de severitatea bolii. Sputa și lichidul BAL exprimă o cantitate crescută de citokine pro-inflamatorii TNF-α, IL-1b și IL-6. Niveluri ridicate de chemokine, cum ar fi CCL2, apar, de asemenea, în sputa, lichidul BAL și plămânii pacienților cu BPOC și sunt, de asemenea, exprimate de macrofagele alveolare, celulele T și celulele epiteliale .

Infecția cu HIV: Infecția cu HIV determină o dereglare a profilului citokinelor atât in vitro cât și in vivo. Un rol important este jucat de citokine în controlul homeostaziei sistemului imunitar. Secreția de citokine Th1, cum ar fi IL-2 și IFN-g, este diminuată, în timp ce producția de citokine Th2 IL-4, IL-10 și de citokine proinflamatorii precum IL-1, IL-6, IL-8 și TNF-α este crescută în momentul infecției cu HIV. În plus, TNF-α, TNF-b, IL-1 și IL-6 stimulează replicarea HIV în celulele T și în macrofagele derivate din monocite (MDM). Așadar, acest tip de producție anormală de citokine afectează imunitatea mediată de celule, contribuind astfel la patogeneza bolii. IL-2, IL-7 și IL-5 stimulează HIV-1 în celulele T, în timp ce factorul de stimulare a coloniilor de macrofage (M-CSF) stimulează HIV în MDM. IFN-a, IFN-b și IL-16 sunt citokine de suprimare a HIV care inhibă replicarea HIV-1 în celulele T și MDM, în timp ce IL-10 și IL-13 o inhibă doar în MDM. IFN-g, IL-4 și GM-CSF, care sunt citokine bifuncționale, au demonstrat atât efecte inhibitoare, cât și stimulatoare pentru infecția cu HIV.

Artrita reumatoidă: Aceasta este o boală cronică autoimună care se prezintă cu rigiditate, durere și sinovită simetrică a articulațiilor diartrodiale. Multe citokine se implică în evenimentele timpurii din sinoviala reumatoidă. Mecanismul sinovitei reumatoide rămâne neclar, dar pot fi implicate atât mecanismele specifice antigenului, cât și cele nespecifice antigenului. Procesul fiziopatologic poate fi inițiat de celulele T activate, care exprimă HLA-DR4 cu epitopul partajat MHC . Antigenele celulelor T responsabile rămân evazive, iar acestea pot fi multiple, cum ar fi produse virale sau bacteriene. Celulele T stimulate pot avea reacții încrucișate cu autoantigene, ceea ce duce la activarea macrofagelor prin secreția de citokine precum IFN-γ sau prin contact direct de la celulă la celulă. Inițierea sinovitei reumatoide prin mecanisme nespecifice de antigen implică eliberarea episodică de TNF-α și GM-CSF de către fibroblastele sinoviale și macrofage, și poate fi indusă de infecții, traumatisme minore, vaccinări, răspunsuri alergice sau depunerea locală de complexe imune . Celulele dendritice sunt diferențiate de aceste citokine în celule puternic prezentatoare de antigen, care pot prezenta selectiv autoantigene pentru inducerea unor răspunsuri specifice de celule T. Prezența epitopului comun reduce transformarea sinovitei reactive acute în reacție sinovială rapid distructivă prin creșterea prezentării de auto-antigene de către celulele dendritice.

Citokinele sunt implicate în faza următoare a sinovitei reumatoide care poate fi caracterizată prin migrarea celulelor imune și inflamatorii din sânge în spațiul sinovial și în țesut. TNF-α și IL-1, precum și GM-CSF și IL-8, de la macrofagele activate cresc expresia moleculelor de adeziune pe celulele endoteliale din venulele sinoviale post-capilare . Celulele nucleate din sânge se atașează la aceste celule endoteliale stimulate și migrează în sinovială sub influența chemokinelor precum IL-8. IL-8 este o chemokină majoră implicată în poliartrita reumatoidă, dar și alte chemokine sunt prezente în lichidul sinovial al pacienților cu poliartrită reumatoidă, cum ar fi MIP-1α și MCP-1 . Chemokinele din sinoviala reumatoidă sunt derivate în principal din macrofage și fibroblaste. Aceste molecule infiltrează apoi monocitele, celulele T și neutrofilele în sinoviul reumatoid, unde sunt induse de alte citokine.

Citokine în creier: Diferite citokine și receptorii lor sunt exprimate și secretate constitutiv în creierul uman normal, iar nivelurile lor pot varia în astrocite și microglia. Cu toate acestea, la rozătoare, densitatea maximă a receptorilor IL-1, IL-2, IL-6 și TNF-α a fost detectată în hipocampus și hipotalamus . În funcție de vârstă, nivelurile diferitelor citokine cresc în SNC. Expresia crescută a IL-1 și activarea microglială a fost observată odată cu vârsta în creierul pacientului intact din punct de vedere neurologic . O astfel de creștere a nivelului de citokine în funcție de vârstă poate avea ca rezultat un risc crescut de răspunsuri neurodegenerative.

Citokinele, în special cele din familia neuropoieticelor, sau gp130, reglează celulele neuroepiteliale / glia radială și auto-reînnoirea acestora. Aceste citokine din creier funcționează, de asemenea, ca schele pentru neuronii care migrează și ca precursori pentru toate macrogliile, neuronii (astrocite și oligodendrocite) și progenitorii adulți. Celulele gliale radiale dau naștere mai întâi la neuroni și apoi la glia, precum și la alte citokine, inclusiv gp130. Proteinele morfogenetice osoase au un rol major în formarea glia din neuron. Chemokinele dau indicații pentru migrarea neuronilor și a glia nou formate și sunt modulatori ai găsirii traseului axonului. Un studiu recent pe animale a arătat că dereglarea citokinelor materne poate induce deficite comportamentale izbitoare la descendenți .

În neuronii hipocampali, TNFα modulează puterea sinaptică prin promovarea expresiei de suprafață a receptorilor de glutamat de tip AMPA (AMPAR) . Cingolani și colab. au demonstrat că TNFα mediază acest efect printr-un proces care implică reglarea în sus a expresiei integrinei β3 pe AMPARs.

Scleroza multiplă: Scleroza multiplă este o boală neurodegenerativă autoimună a substanței albe a SNC. Neurodegenerarea este o consecință a demielinizării care generează plăcile din substanța albă și este o patologie caracteristică a bolii. IL-6 și IFN-γ declanșează un răspuns inflamator în substanța albă a creierului care duce la dezvoltarea plăcilor. Administrarea de IFN-γ agravează scleroza multiplă. IFN-γ este cel mai popular tratament care are un succes moderat în reducerea ratei de recidivă la pacienții cu scleroză multiplă. IFN-γ, citokina emblematică pentru celulele Th1, este capabilă să inducă o agravare a sclerozei multiple. TGF-β poate fi implicat în suprimarea inflamației la sfârșitul stadiului cronic al bolii. Cu toate acestea, activarea TGF-β1 este asociată cu o inflamație crescută în faza precoce recidivantă remitentă a sclerozei multiple. Blocarea TNF-α este din nou asociată cu înrăutățirea sclerozei multiple. Cercetări recente au demonstrat că IL-17 este prezentă în leziunile de scleroză multiplă. În plus, receptorii pentru IL-17 și IL-22 sunt, de asemenea, prezenți pe celulele endoteliale la bariera hematoencefalică .

Boala Alzheimer: Boala Alzheimer este cea mai frecventă formă de demență care apare la populația vârstnică. Se caracterizează prin deficite progresive de memorie, tulburări cognitive și modificări de personalitate. Cercetările sunt încă în curs de desfășurare în ceea ce privește rolul diferitelor citokine în boala Alzheimer. Citokine pro-inflamatorii, în special IL-1α și IL-1β, au fost găsite în tot creierul persoanelor cu această afecțiune. Modelele animale au arătat că semnalizarea TGF-β este implicată în patogeneza bolii. S-a demonstrat, de asemenea, că inhibarea semnalizării TGF-β a fost asociată cu reducerea inflamației în creier în modelele animale ale bolii Alzheimer .

Fibroza: Fibroza interstițială se caracterizează în mod obișnuit prin activarea anormală a celulelor fibroblastice și acumularea excesivă de matrice extracelulară colagenică nefavorabilă din punct de vedere funcțional. Citokinele stimulează expresia mai multor gene implicate în producția de matrice extracelulară și depunerea de colagen și proteoglicani. Ele afectează proliferarea, migrarea și diferențierea celulelor epiteliale . Factorul de creștere transformant, care este o citokină omniprezentă, contribuie la activarea fibroblastelor, la supraproducția de colagen și la fibroza tisulară . Acest substrat de colagen duce la apoptoza celulelor epiteliale în prezența TGF-β. Așadar, TGF-β are efecte antiproliferative în majoritatea celulelor epiteliale și endoteliale care ar putea promova diferențierea. Prin urmare, TGF-β este un exemplu clasic de factor de creștere profibrotic care este reglementat de matricea extracelulară .

Alte boli: Calea IL-23 și inducerea și reglarea celulelor Th sunt implicate în patogeneza psoriazisului vulgar și a artritei psoriazice. Pielea psoriazică se caracterizează prin inflamație severă și keratinocite hiperproliferative, slab diferențiate. IL-17 și IL-22 pot avea ca rezultat keratinocite și sinoviocite hiperproliferative, ceea ce duce la proliferare celulară și inflamație atât la nivelul pielii, cât și al articulațiilor. Mai mult, citokinele legate de boală în țesutul sinovial ar putea promova, de asemenea, formarea de osteoclaste care are ca rezultat eroziunea osoasă .

TNF-α în monocite este asociat în mod independent cu accidentul vascular cerebral și cu infecția asociată cu accidentul vascular cerebral. Numărul de monocite este ridicat la pacienții cu accident vascular cerebral sever sau infecție asociată accidentului vascular cerebral. Infecția asociată accidentului vascular cerebral poate rezulta din efectele imunosupresoare și antiinflamatorii ale corticoizilor, catecolaminelor, IL-10 și ale monocitelor dezactivate .

Expresia IL-1β de către celulele infectate cu HIV poate fi unul dintre factorii importanți pentru inducerea encefalitei HIV. S-a considerat că citokine precum TNF-α și IL-1β au efecte toxice asupra celulelor SNC și este, de asemenea, implicată în inducerea morții neuronale. Eliberarea de citokine în encefalita HIV este mediată în principal de linia macrofagelor/microgliei. Mai mult, macrofagele/microglia neinfectate, precum și unele astrocite exprimă IL-1β și TNF-α, care ar putea avea un rol în patogeneza complexului de demență SIDA (ADC).

Factorul de creștere endotelială vasculară (VEGF) joacă un rol critic în răspunsul inflamator în ateroscleroză, sepsis și artrită reumatoidă. VEGF, prin intermediul receptorului VEGF2, induce în mod predominant producția de citokine proinflamatorii IL-6, IL-8 și de oncogene legate de creștere-alfa în celulele endoteliale. Astfel, acest lucru explică o nouă perspectivă asupra mecanismului activității proinflamatorii a VEGF în răspunsurile inflamatorii ale gazdei în mai multe stări de boală .

Arsenicoza este o tulburare multisistemică care a fost legată de hiperkeratoză și cancer de piele. Toxicitatea cutanată este un efect legat de diverse citokine precum IL-8, TGF-β, TNF-α și GM-CSF. Arsenicul provoacă apoptoză prin generarea de radicali liberi. Constatările histopatologice de hiperkeratoză și celule displastice în leziunile cutanate de arsenicoză pot fi legate de expresia crescută a citokeratinelor, a keratinei-16 care este un marker pentru hiperproliferare și a keratinei-8 și -18 care sunt markeri pentru celulele epiteliale mai puțin diferențiate .

Stresul psihologic este un inductor puternic al citokinei antiinflamatorii IL-10 și al omologului său IL-19 prin activarea β-adrenoceptorilor și pot fi mediatori cheie ai imunosupresiei induse de stres. Rezultatele cercetărilor sugerează că stresul sporește producția de citokine imunosupresoare care ar putea avea un impact asupra proceselor de boală legate de stres.

Citokinele ca ținte terapeutice

IL-1 și IL-2 au arătat potențial ca imunostimulatori naturali pentru a combate deficiența imunitară a SIDA. Studiile clinice și experimentale au susținut ipoteza că citokinele imunostimulatoare ar putea fi utile în neutralizarea imunodepresiei cancerului și SIDA.

Efecte similare au fost propuse și pentru TNF-α pentru pacienții cu cancer. Cu toate acestea, răspunsul inflamator perturbator al citokinelor precum IL-1, IL-2, IL-3, IL-3, IL-4, IL-6, IL-12 sau TNF-α la om a dus la căptușeala secundară a unei astfel de terapii. Singura citokină care a primit aprobare pentru tratarea cancerului este IL-2, dar efectele sale proinflamatorii nu au fost bine tolerate și, prin urmare, eficacitatea lor în afecțiuni precum melanomul și carcinomul cu celule renale a fost scăzută. IL-10 a fost un bun candidat pentru o varietate de boli autoimune, deoarece a suprimat producția de IFNγ, IL-1, TNF-α și IL-6, precum și pentru că posedă și alte activități antiinflamatorii. Mai multe teste cu IL-10 umană recombinantă au arătat o eficacitate limitată în psoriazis, poliartrită reumatoidă și boala Crohn, dar citokina nu a fost niciodată aprobată pentru utilizare terapeutică. Pe de altă parte, factorii de stimulare a coloniilor, cum ar fi G-CSF sau GM-CSF, sunt utilizați pentru a trata suprimarea măduvei osoase asociată cu radiațiile, chimioterapia sau transplantul. GM-CSF a fost, de asemenea, utilizat pentru a trata boala Crohn. Eritropoietina (EPO) este utilizată în mod obișnuit la un număr mare de pacienți cu anemie și insuficiență medulară osoasă. Mai mult, IFNα este administrat pacienților cu hepatită B și C. IFNβ pentru tratamentul sclerozei multiple este, de asemenea, eficient .

Cum se confirmă din dovezile anterioare că citokinele sunt implicate în fiecare proces biologic important, terapia cu antagoniști de citokine este un domeniu în creștere și avansare rapidă în practica clinică, cu un mare impact farmaceutic. Deoarece citokinele sunt molecule potențiale de limitare a vitezei în diferite boli, prin urmare, acestea sunt ținte excelente pentru produsele biotehnologice, cum ar fi anticorpii monoclonali și receptorii de tip anticorp: proteine de fuziune Fc pentru industria farmaceutică. Una dintre aplicațiile foarte inițiale a arătat că tratamentul cu un blocant TNF-α a suprimat activitatea bolii și a atenuat deformarea și distrugerea articulațiilor în artrita reumatoidă – subliniind importanța antagoniștilor de citokine în boală .

Tratamentul cu Afelimomab, un anticorp anti-TNF-α la pacienții cu sepsis sever a arătat o atenuare semnificativă a nivelurilor IL-6, TNF-α și a severității disfuncției de organ . Tratamentul cu etanercept, un antagonist TNF-α, timp de douăsprezece săptămâni la pacienții cu astm refractar a arătat o îmbunătățire semnificativă a controlului astmului și a inflamației sistemice . Blocarea IL-6 a arătat efecte benefice atât în modelele experimentale, cât și în boala umană, iar inhibarea semnalizării IL-6 cu tocilizumab ar putea inversa sau preveni simptomele asociate în mod obișnuit cu bolile reumatice . Trastuzumab (Herceptin), care este un anticorp monoclonal specific HER2, este utilizat pentru tratamentul adenocarcinomului de stomac sau al joncțiunii gastroesofagiene și, de asemenea, al formei agresive de cancer de sân .

G-CSF este utilizat clinic în neutropenia idiopatică, neutropenia congenitală, neutropenia febrilă, neutropenia leucemică și anemia aplastică pentru a crește numărul de PMNL, ceea ce îmbunătățește calitatea vieții și reduce morbiditatea și mortalitatea la persoanele afectate .

FDA a aprobat utilizarea IFN-γ pentru tratamentul bolii granulomatoase cronice (CGD) . IFN-γ are, de asemenea, un efect imunomodulator în alte sindroame de imunodeficiență specifică. Este un agent terapeutic adjuvant eficient în combinație cu alți agenți antimicrobieni convenționali în leishmanioza cutanată și viscerală, în infecția diseminată cu micobacterii atipice sau la pacienții cu lepră lepromatoasă . De asemenea, activează macrofagele alveolare și joacă un rol eficient în imunitatea gazdei împotriva M. tuberculosis. IFN-γ sub formă de aerosol a fost utilizat la pacienții cu tuberculoză multidrog rezistentă . Anticorpii împotriva citokinelor precum IL-4, IL-5, IL-13 sunt utilizați pentru tratamentul astmului. IL-10, IL-11, anti- IL-12, anti-TNF-α sunt utilizate pentru prevenirea psoriazisului. Citokinele care sunt de natură antiinflamatorie, cum ar fi IL-10 și IL-11, sunt utilizate în boala Crohn și colita ulcerativă . Tratamentul cu altrakincept, un receptor solubil uman recombinant al IL-4, neutralizează IL-4 produsă în mod endogen la pacienții cu astm bronșic . Tratamentul cu anticorp monoclonal împotriva IL-5 a arătat o reducere a numărului de eozinofile din sânge și spută, a hiperreactivității căilor respiratorii și a răspunsului astmatic tardiv la pacienții astmatici . În diverse studii pe animale și in-vitro, administrarea de anticorpi anti-IL-13 previne sau inversează simptomele astmului bronșic .

Citokinele IL-2 și IFN-α sunt aprobate de FDA, IL-2 pentru tratamentul melanomului metastatic și al carcinomului cu celule renale în bolus în doze mari și IFN-α ca terapie adjuvantă a melanomului în stadiul III, a tumorilor hematologice maligne, a sarcomului Kaposi legat de SIDA și cu bevacizumab ca antiangiogen pentru cancerul renal avansat. Recently various cytokines viz. IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 and GM-CSF, are under clinical trials for advanced cancer (Table 1).

Toxicity during cytokine therapy

Therapy with cytokines often leads to dose-dependent side effects. Being pleiotropic in nature, cytokines are able to influence more than a single cell. Because of their short half-life, for better therapeutic effects it requires high doses, which may cause pleiotropic activities and ultimately lead to adverse effects . Administrarea de doze mari de IL-2 pentru imunoterapia împotriva cancerului stimulează proliferarea celulelor T CD8+ citotoxice și a celulelor NK, ceea ce favorizează regresia tumorală la acești pacienți și duce la reacții adverse .

Creșterea IL-8 sau TNF-α în serul matern este asociată cu un risc crescut de schizofrenie la descendenți . Reacțiile adverse frecvente cu G-CSF, manifestate de 20-30% dintre pacienți, sunt durerile osoase și musculo-scheletice ușoare până la moderate . În plus față de aceste efecte, există relativ puține efecte adverse, chiar și după ani de administrare la pacienții cu neutropenie cronică severă . Alte efecte secundare datorate G-CSF sunt cefaleea, splenomegalia, anemia, trombocitopenia, hipersensibilitatea și urticaria la locul de injectare . G-CSF-a indus, de asemenea, toxicitate pulmonară post chimioterapie pentru cancer .

Tratamentul cu G-CSF are o frecvență mai mare a efectelor secundare -cele mai frecvente fiind febra însoțită de sindrom gripal și mialgii . Bufeurile, hipotensiunea, tahicardia, dispneea și durerile musculo-scheletice sunt primele reacții la prima doză datorate administrării GM-CSF. Desaturarea arterială a oxigenului, greața și vărsăturile au apărut la 5% dintre pacienți, iar la doze mari poate apărea sindromul de scurgere capilară generalizată .

Administrarea de IFN-γ poate provoca reacție de hipersensibilitate, frisoane, oboseală, febră, mialgii și cefalee asociate cu simptome ușoare asemănătoare gripei și pot fi tratate cu antipiretice profilactice . Cu toate acestea, administrarea prin inhalare pentru tratamentul infecțiilor pulmonare, este asociată cu efecte secundare mai mici . Tratamentul cu IFN-γ este eficient la pacienții cu poliartrită reumatoidă și scleroză sistemică, dar poate, de asemenea, exacerba scleroza multiplă . Prin urmare, trebuie utilizat cu prudență la astfel de pacienți sau la pacienții cu tulburări inflamatorii.

Toxicitatea indusă de IFN-α este de obicei legată de doză și poate fi gestionată fără întreruperea tratamentului. Reacțiile adverse frecvente sunt cefalee, febră, oboseală, mialgii și tulburări abdominale, care apar la mai mult de 80% dintre pacienți. Puțini pacienți prezintă enzime hepatice crescute în timpul administrării intravenoase în doze mari și, prin urmare, acești pacienți trebuie monitorizați pentru funcția hepatică. Leucopenia, neutropenia și trombocitopenia sunt alte reacții adverse frecvente care pot fi ușor de gestionat prin reducerea dozei. Simptomele centrale includ mania la mai puțin de 1%, confuzie la 10% și depresie la 45% dintre pacienți în timpul tratamentului . Alterări ale sistemului imunitar, care pot persista chiar și după întreruperea terapiei, sunt, de asemenea, observate în puține cazuri. Vitiligo, hipotiroidism, apariția sarcoidozei, lupusului, artritei reumatoide și psoriazisului sunt, de asemenea, observate la acești pacienți .

.