Rezumat și introducere
Rezumat
Leucemia-limfomul cu celule T al adultului (ATL) este o afecțiune malignă cu celule T periferice, strâns asociată cu infecția cu virusul limfotropic cu celule T uman de tip I. Din punct de vedere clinic, ATL este clasificată în patru subtipuri: acută, limfomatoasă, cronică și de tip smoldering. Deși prognosticul LTA cronică și de tip smoldering este relativ bun, cel al pacienților cu LTA acută sau de tip limfom rămâne încă extrem de slab. Terapia cu zidovudină/IFN-α pare a fi promițătoare, deși eficacitatea sa nu a fost încă confirmată în studii prospective bine concepute. Chimioterapia în doze mari cu sprijinul transplantului autolog nu îmbunătățește rezultatul. Transplantul alogenic de celule stem este promițător și se așteaptă ca aproximativ 40% dintre pacienții cu ATL agresivă să supraviețuiască pe termen lung, deși mortalitatea legată de transplant este de până la 40-50%. Transplantul de celule stem care utilizează condiționarea de intensitate redusă este, de asemenea, eficient și mai sigur, cu efecte de grefă contra ATL și grefă contra virusul limfotropic al celulelor T umane de tip I observate după transplant. Sunt, de asemenea, justificate noi abordări, inclusiv noi agenți, cum ar fi inhibitori ai fosforilazei nucleozidice purinice și inhibitori ai deacetilazei histonice, sau imunoterapie țintită prin utilizarea anticorpului receptorului antimokine-4 sau a vaccinului cu celule dendritice/peptide.
Introducere
Leucemia- limfom cu celule T a adultului (ATL) este o tumoră malignă cu celule T periferice asociată cu infecția cu virusul limfotropic al celulelor T umane de tip I (HTLV-1) care se dezvoltă după o perioadă de latență foarte lungă. Leucemia este precedată de expansiuni oligoclonale care apar dintr-un fond policlonal de celule T activate, infectate cu HTLV-1, ca urmare a exprimării proteinei tax, un transactivator viral, care activează diferite gene celulare și creează o buclă autocrină care implică IL-2, IL-15 și receptorii lor cognați. Din punct de vedere clinic, ATL este clasificat în patru subtipuri: acut, limfom, cronic și tip smoldering. Pacienții cu ATL agresivă, fie de tip acut, fie de tip limfom, au, în general, un prognostic slab din cauza chimiorezistenței intrinseci a celulelor maligne, o încărcătură tumorală mare asociată frecvent cu insuficiență multiorganică, hipercalcemie și/sau complicații infecțioase frecvente din cauza imunodeficienței profunde a celulelor T. Se consideră că chimiorezistența se datorează unor factori multipli, inclusiv supraexprimarea proteinei de rezistență la mai multe medicamente, mutațiile TP53 și dereglarea diferitelor oncogene celulare în celulele ATL. Pe de altă parte, pacienții cu LTA indolentă, fie de tip cronic, fie de tip smoldering, au un prognostic mai bun.
În urma celei de-a 13-a Conferințe Internaționale de Retrovirologie Umană de la Hakone, Japonia, în 2007, a fost făcută o propunere de către o reuniune internațională de consens pentru definiția, factorii de prognostic, tratamentele și criteriile de răspuns. Conform acestei propuneri, diagnosticul și subclasificarea LTA ar trebui să se bazeze pe clasificarea OMS și, respectiv, pe criteriile lui Shimoyama (tabelul 1). Pentru a lua decizii cu privire la tratament, ATL este mai întâi împărțită în două grupe: ATL indolent și ATL agresiv. ATL indolent este format din ATL de tip smoldering și de tip cronic „favorabil”, iar ATL agresiv este format din ATL acut, limfom și de tip cronic „nefavorabil”. Trei factori de risc (azot uree în sânge > limită superioară normală, lactat dehidrogenază > limită superioară normală și albumina serică < limită inferioară normală) au fost identificați de către Japan Clinical Oncology Group (JCOG) care indică un pacient cu LTA de tip cronic nefavorabil, al cărui prognostic este la fel de slab ca și cel al altor LTA agresive.
Strategiile de tratament pentru LTA variază între diferite țări. În 1995, două rapoarte au descris pentru prima dată eficacitatea terapiei cu zidovudină/IFN-α (AZT/IFN-α). Rata globală de răspuns a fost de 67% (16 din 24 de pacienți), dar durata mediană de supraviețuire la pacienții cu LTA netratați anterior a fost de numai 4,8 luni, mai scurtă decât cea a pacienților tratați cu chimioterapie în Japonia. Rata de răspuns complet (CR) a fost de 25% la pacienții cu ATL netratați, la fel de scăzută ca și cea a pacienților tratați cu chimioterapie. Cu toate acestea, aceste medicamente nu au fost disponibile pentru tratarea pacienților cu ATL prin sistemul național de asigurări de sănătate din Japonia; astfel, terapia cu AZT/IFN-α nu a fost investigată pe scară largă în Japonia și sunt disponibile foarte puține experiențe cu utilizarea terapiei cu AZT/IFN-α. În schimb, terapia AZT/IFN-α a fost tratamentul de elecție în contexte practice din SUA, Anglia, Franța și Brazilia.
În ciuda acestui context, strategiile de tratament ar trebui să se bazeze pe subclasificarea ATL și pe factorii de prognostic la debut, precum și pe răspunsul la terapia inițială. Factorii de prognostic includ factori clinici, cum ar fi statusul de performanță (PS), lactat dehidrogenază, vârsta, numărul de leziuni implicate și hipercalcemia și factori moleculari, cum ar fi expresia Ki-67, alterarea p53 sau p15INK4B/p16INK4A și supraexpresia factorului de reglare a interferonului 4.