Malarone

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Constituenții MALARONEi, atovaquona și clorhidratul de proguanil, interferează cu 2 căi diferiteimplicate în biosinteza pirimidinelor necesare pentru replicarea acizilor nucleici. Atovaquona este un inhibitor selectiv al transportului mitocondrial de electroni al parazitului. Clorhidratul de proguanil își exercită efectul în principal prin intermediul metabolitului cicloguanil, un inhibitor al dihidrofolat reductazei.Inhibarea dihidrofolat reductazei în parazitul malariei perturbă sinteza dedeoxitimidilat.

Farmacodinamică

Nu au fost efectuate studii de farmacodinamică a MALARONEI.

Farmacocinetică

Absorbție

Atovaquona este un compus foarte lipofil cu o solubilitate apoasă scăzută. Biodisponibilitateaatovaquonei prezintă o variabilitate interindividuală considerabilă.

Grăsimile alimentare administrate împreună cuatovaquona cresc rata și gradul de absorbție, crescând ASC de 2 până la 3 ori și Cmax de 5 ori față de post. Biodisponibilitatea absolută a formulării în comprimate de atovaquonă atunci când este administrată cu alimente este de 23%. Tabletele MALARONE trebuie administrate cu alimente sau cu o băutură lactată.

Distribuție

Atovaquona este puternic legată de proteine ( > 99%) pe intervalul de concentrație de la 1 la 90 mcg/mL. O analiză farmacocinetică populațională a demonstrat că volumul aparent de distribuție a atovaquonei (V/F) la pacienții adulți și pediatrici după administrarea orală este de aproximativ 8,8 L/kg.

Proguanilul este legat în proporție de 75% de proteine. o analiză farmacocinetică populațională a demonstrat că V/F aparent al proguanilului la pacienții adulți și pediatrici > cu vârsta de 15 ani, cu greutăți corporale cuprinse între 31 și 110 kg, a variat între 1,617 și 2,502 L. La pacienții pediatrici cu vârsta ≤ 15 ani cu greutăți corporale cuprinse între 11 și 56 kg,V/F al proguanilului a variat între 462 și 966 L.

În plasma umană, legarea atovaquonei și a proguanilului nu a fost afectată de prezența celeilalte.

Metabolism

Într-un studiu în care atovaquona marcată cu 14C a fost administrată la voluntari sănătoși, mai mult de 94% din doză a fost recuperată ca atovaquonă neschimbată în fecale în decurs de 21 de zile. A existat o cantitate mică sau deloc de atovaquonă în urină (mai puțin de 0,6%). Există dovezi indirecte că atovaquona poate suferi un metabolism limitat; cu toate acestea, nu a fost identificat un metabolit specific. Între 40% și 60% din proguanil este excretat prin rinichi. Proguanilul este metabolizat în cicloguanil (în principal prin intermediul CYP2C19)și 4-clorofenilbiguanidă. Principalele căi de eliminare suntbiotransformarea hepatică și excreția renală.

Eliminare

Via de înjumătățire prin eliminare a atovaquonei este de aproximativ 2 până la 3 zile la pacienții adulți.

Viața de înjumătățire prin eliminare a proguanilului este de 12 până la 21 de ore atât la pacienții adulți, cât și la pacienții pediatrici, dar poate fi mai lungă la indivizii care sunt metabolizatori lenți.

O analiză farmacocinetică populațională la pacienții adulți și pediatrici a arătat că clearance-ul aparent (CL/F) atât al atovaquonei, cât și al proguanilului sunt legate de greutatea corporală. Valorile CL/F atât pentru atovaquone cât și pentru proguanil la subiecții cu greutate corporală ≥ 11 kg sunt prezentate în tabelul 4.

Tabel 4: Clearance-ul aparent pentru atovaquone și proguanil la pacienți în funcție de greutatea corporală

Farmacocinetica atovaquonei și a proguanilului la pacienții cu greutate corporală sub 11 kg nu a fost caracterizată în mod corespunzător.

Pediatrie

Farmacocinetica proguanilului și a cicloguanilului este similară la pacienții adulți și la pacienții pediatrici. cu toate acestea, timpul de înjumătățire prin eliminare a atovaquonei este mai scurt la pacienții pediatrici (1 până la 2 zile) decât la pacienții adulți (2 până la 3 zile). În studiile clinice, concentrațiile plasmatice minime ale atovaquonei și proguanilului la pacienții pediatrici care cântăreau între 5 și 40 kg s-au încadrat în intervalul observat la adulți după dozarea în funcție de greutatea corporală.

Geriatrie

Într-un studiu cu doză unică, farmacocinetica atovaquonei, proguanilului și cicloguanilului a fost comparată la 13 subiecți vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 65 și 79 de ani) cu cea a 13 subiecți mai tineri (cu vârsta cuprinsă între 30 și 45 de ani). La subiecții vârstnici, gradul de expunere sistemică (ASC) a cicloguanilului a crescut (estimare punctuală = 2,36, IC 90% = 1,70, 3,28). Tmax a fost mai mare la subiecții vârstnici (mediana 8 ore) în comparație cu subiecții mai tineri (mediana 4 ore), iar timpul mediu de înjumătățire prin eliminare a fost mai mare la subiecții vârstnici (medie14,9 ore) în comparație cu subiecții mai tineri (medie 8,3 ore).

Insuficiență renală

La pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei între 50 și 80 ml/min), datele privind clearance-ul oral și/sau ASC pentru atovaquonă,proguanil și cicloguanil se încadrează în intervalul de valori observate la paciențiicu funcție renală normală (clearance-ul creatininei > 80 ml/min). La paciențiicu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei între 30 și 50 ml/min), clearance-ul oral mediu pentru proguanil a fost redus cu aproximativ 35% comparativ cupacienții cu funcție renală normală (clearance-ul creatininei > 80 ml/min), iar clearance-ul oral al atovaquonei a fost comparabil între pacienții cu funcție renală normală și cei cu insuficiență renală ușoară. Nu există date privind utilizarea MALARONEi pentru profilaxia pe termen lung (peste 2 luni) la persoanele cu insuficiență renală moderată. La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30mL/min), Cmax și ASC ale atovaquonei sunt reduse, dar timpii de înjumătățire de eliminare pentruproguanil și cicloguanil sunt prelungiți, cu creșteri corespunzătoare ale ASC,rezultând un potențial de acumulare a medicamentului și toxicitate în cazul administrării repetate .

Insuficiență hepatică

Într-un studiu cu doză unică, farmacocineticaatovaquonei, proguanilului și cicloguanilului a fost comparată la 13 subiecți cu insuficiență hepatică (9 ușoară, 4 moderată, așa cum este indicată prin metoda Child-Pugh)cu 13 subiecți cu funcție hepatică normală. La subiecții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată, comparativ cu subiecții sănătoși, nu au existat diferențe marcate ( < 50%) în ceea ce privește rata sau amploarea expunerii sistemice a atovaquonei.Cu toate acestea, la subiecții cu insuficiență hepatică moderată, timpul de înjumătățire prin eliminare a atovaquonei a fost crescut (estimare punctuală = 1,28, IC 90% = 1,00 – 1,63). ASC, Cmax și timpul de înjumătățire prin eliminare a proguanilului au crescut la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară în comparație cu subiecții sănătoși (tabelul 5). De asemenea,ASC a proguanilului și timpul său de înjumătățire prin eliminare au crescut la subiecții cu insuficiență hepatică moderată în comparație cu subiecții sănătoși. În concordanță cu creșterea ASC a proguanilului, au existat scăderi accentuate ale expunerii sistemice a cicloguanilului (Cmax și ASC) și o creștere a timpului de înjumătățire prin eliminare a acestuia la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară în comparație cu voluntarii sănătoși (tabelul 5). Au existat puține concentrații măsurabile de cicloguanil la subiecții cu insuficiență hepatică moderată. Farmacocinetica atovaquonei, proguanilului și cicloguanilului după administrarea de MALARONE nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Tabel 5: Estimări punctuale (IC 90%) pentru parametrii proguanilului și cicloguanilului la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară și moderatăcomparativ cu voluntarii sănătoși

Interacțiuni medicamentoase

Nu există interacțiuni farmacocinetice între atovaquonă și proguanil la doza recomandată.

Atovaquona este puternic legată de proteine ( > 99%), dar nu deplasează alte medicamente puternic legate de proteine invitro.

Proguanilul este metabolizatprincipal de CYP2C19. Potențialele interacțiuni farmacocinetice între proguanil și cicloguanil și alte medicamente care sunt substraturi sau inhibitori ai CYP2C19 sunt necunoscute.

Rifampicină/Rifabutină: Se știe că administrarea concomitentă de rifampicină sau rifabutină reduceeconcentrațiile atovaquonului cu aproximativ 50% și respectiv 34%. Mecanismele acestor interacțiuni sunt necunoscute.

Tetraciclină: Tratamentul concomitent cu tetraciclină a fost asociat cu o reducere de aproximativ 40% a concentrațiilor plasmatice ale atovaquonei.

Metoclopramid: Tratamentul concomitent cu metoclopramid a fost asociat cu scăderea biodisponibilității atovaquonei.

Indinavir: Administrarea concomitentă a atovaquonei (750 mg BID cu alimente timp de 14 zile) și a indinavirului (800 mg TID fără alimente timp de 14 zile) nu a dus la nicio modificare a ASC și Cmax în starea de echilibru a indinavirului, dar a dus la o scădere a Ctrougului de indinavir (scădere de 23% ).

Microbiologie

Activitate In Vitro și In Vivo

Atovaquona și cicloguanilul (metabolitul anactiv al proguanilului) sunt active împotriva stadiilor eritrocitare și exoeritrocitare ale Plasmodium spp. Eficacitatea sporită a combinației în comparație cu atovaquona sau clorhidratul de proguanil singur a fost demonstrată în studiile clinice atât la pacienții imuni, cât și la cei neimuni.

Rezistența la medicamente

Se pot selecta tulpini de P. falciparum cu sensibilitate scăzută la atovaquona sau la proguanil/cicloguanil singur in vitro sau in vivo. Combinația de atovaquonă și clorhidrat de proguanil poate să nu fie eficientă pentru tratamentul malariei recrudescente care se dezvoltă după un tratament anterior cu această combinație.

Toxicologie și/sau farmacologie animală

Proliferare fibrovasculară în atriul drept, pielonefrită, hipocelularitate a măduvei osoase, atrofie limfoidă și gastrită/enterită au fost observate la câinii tratați cu clorhidrat de proguanil timp de 6 luni la o doză de 12 mg/kg/zi (aproximativ de 3,9 ori doza zilnică recomandată la om pentru profilaxia malariei pe bază de mg/m2). Hiperplazia căilor biliare, atrofia mucoasei vezicii biliare și pneumonia interstițială au fostobservate la câinii tratați cu clorhidrat de proguanil timp de 6 luni la o doză de 4 mg/kg/zi (aproximativ de 1,3 ori doza zilnică recomandată la om pentru profilaxia malariei pe bază de mg/m2). Hiperplazia mucoasei cecului și bazofilia tubulară renală au fost observate la șobolanii tratați cu clorhidrat de proguanil timp de 6 luni la o doză de 20 mg/kg/zi (aproximativ de 1,6 oridoza zilnică recomandată la om pentru profilaxia malariei pe bază de mg/m2).Efectele adverse asupra inimii, plămânilor, ficatului și vezicii biliare observate la câini și efectele asupra rinichilor observate la șobolani nu s-au dovedit a fi reversibile.

Studii clinice

Prevenirea malariei P. falciparum

MALARONE a fost evaluată pentru profilaxia malariei P.falciparum în 5 studii clinice în zone endemice de malarie și în 3 studii controlate active la călătorii neimunizați în zone endemice de malarie.

Trei studii controlate cu placebo cu o durată de 10 până la 12 săptămâni au fost efectuate în rândul rezidenților din zonele endemice de malarie din Kenya,Zambia și Gabon. Vârsta medie a subiecților a fost de 30 (interval 17-55), 32 (interval16-64) și, respectiv, 10 (interval 5-16) ani. Dintr-un total de 669 de pacienți randomizați(inclusiv 264 de pacienți pediatrici cu vârsta cuprinsă între 5 și 16 ani), 103 au fost retrași din alte motive decât malaria falciparum sau evenimente adverse legate de medicament (55% dintre aceștia au fost pierduți la urmărire și 45% au fost retrași pentru încălcări ale protocolului). rezultatele sunt prezentate în tabelul 6.

Tabel 6: Prevenirea parazitemieia în studiile clinice controlate la fața locului cu MALARONE pentru profilaxia malariei P.falciparum Malaria in Residents of Malaria-zone endemice

	MALARONE	Placebo
Total number of patients randomized	326	343
Failed to complete study	57	46
Developed parasitemia (P. falciparum)	2	92
aFree of parasitemia during the 10 to 12-week period of prophylactic therapy.

In another study, 330 Gabonesepediatric patients (weighing 13 to 40 kg, and aged 4 to 14 years) who hadreceived successful open-label radical cure treatment with artesunate, wererandomized to receive either MALARONE (dosage based on body weight) or placeboin a double-blind fashion for 12 weeks. Blood smears were obtained weekly andany time malaria was suspected. Nineteen of the 165 children given MALARONE and18 of 165 patients given placebo withdrew from the study for reasons other thanparasitemia (primary reason was lost to follow-up). Unul din 150 de pacienți evaluabili ( < 1%) cărora li s-a administrat MALARONE a dezvoltat parazitemie cu P. falciparum în timp ce primeau profilaxie cu MALARONE, comparativ cu 31 (22%) din cei 144 de pacienți evaluabili care au primit placebo.

În cadrul unui studiu de 10 săptămâni la 175 de subiecți sud-africani care s-au deplasat în zone endemice de malarie și au primit profilaxie cu 1 comprimat MALARONET zilnic, parazitemia s-a dezvoltat la 1 subiect care a omis mai multe doze de medicație. Deoarece nu a fost inclus un control placebo, nu se cunoaște incidența malariei în acest studiu.

Două studii active controlate au fost efectuate la persoane care nu au călătorit și care au vizitat o zonă endemică de malarie. Durata medie a călătoriei a fost de 18 zile (interval de la 2 la 38 de zile). Dintr-un total de 1.998 de pacienți randomizați careau primit MALARONE sau un medicament controlat, 24 au renunțat la studiu înainte de evaluarea de urmărire la 60 de zile după ce au părăsit zona endemică. Nouă dintre aceștia au fost pierduți la urmărire, 2 s-au retras din cauza unei experiențe adverse, iar 13 s-au retras din alte motive. These trials were not large enough to allow forstatements of comparative efficacy. In addition, the true exposure rate to P.falciparum malaria in both trials is unknown. The results are listed inTable 7.

Table 7: Prevention of Parasitemiaa inActive-Controlled Clinical Trials of MALARONE for Prophylaxis of P.falciparumMalaria in Non-Immune Travelers

	MALARONE	Mefloquine	Chloroquine plus Proguanil
Total number of randomized patients who received study drug	1,004	483	511
Failed to complete study	14	6	4
Developed parasitemia (P. falciparum)	0	0	3
aFree of parasitemia during the period of prophylactictherapy.

A fost efectuat un al treilea studiu randomizat, deschis, care a inclus 221 de pacienți pediatrici altfel sănătoși (cântărind ≥ 11 kg și cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani) care prezentau risc de contractare a malariei prin călătoria într-o zonă endemică. durata medie a călătoriei a fost de 15 zile (intervalul 1 – 30 de zile). Profilaxia cu MALARONĂ (n = 110, dozaj în funcție de greutatea corporală) a început cu 1 sau 2 zile înainte de intrarea în zona endemică și a durat până la 7 zile după părăsirea zonei. Un grup de control (n = 111) a primit profilaxie cu clorocaină/proguanil, dozată în conformitate cu orientările OMS. Nu s-a înregistrat niciun caz de malarie în niciunul dintre cele două grupuri de copii. Cu toate acestea, studiul nu a fost suficient de mare pentru a permite formularea unor declarații de eficacitate comparativă. În plus, rata reală de expunere la malaria P. falciparum în acest studiu este necunoscută.

Profilaxie cauzală

În studii separate cu un număr mic de voluntari, s-a demonstrat în mod independent că atovaquona și clorhidratul de proguanil au avut activitate profilactică cauzală îndreptată împotriva paraziților din stadiul hepatic ai P. falciparum. Șase pacienți cărora li s-a administrat o singură doză de atovaquonă 250 mg cu 24 de ore înainte de provocarea malariei au fost protejați de dezvoltarea malariei, în timp ce toți cei 4 pacienți tratați cu placebo au dezvoltat malarie.

În timpul celor 4 săptămâni de la încetarea profilaxiei înclinicilor participanți la studiul clinic care au rămas în zonele endemice de malarie și au fost disponibili pentru evaluare, malaria s-a dezvoltat la 24 din 211 (11,4%) subiecți care au luat placebo și la 9 din 328 (2,7%) care au luat MALARONE. În timp ce noile infecții nu au putut fi deosebite de infecțiile recrudescente, toate infecțiile, cu excepția unei singure infecții la pacienții tratați cu MALARONE, au apărut la mai mult de 15 zile de la oprirea tratamentului. Singurul caz care a apărut în ziua 8 după încetarea tratamentului cu MALARONE reprezintă probabil un eșec al profilaxiei cu MALARONE.

Nu poate fi exclusă posibilitatea ca cazuri întârziate de malarie cu P. falciparum să apară la ceva timp după oprirea profilaxiei cu MALARONE. Prin urmare, călătorii care se întorc în țară și dezvoltă boli febrile trebuie să fieinvestigați pentru malarie.

Tratamentul infecțiilor acute, necomplicate cu malarie P. falciparum

În 3 studii clinice de fază II, atovaquona singură,clorhidratul de proguanil singur și combinația de atovaquona și clorhidratul de proguanil au fost evaluate pentru tratamentul malariei acute, necomplicate cauzate de P. falciparum. Dintre cei 156 de pacienți evaluabili, vindecarea parazitologică (eliminarea parazitemiei fără parazitemie recurentă în timpul urmăririi timp de 28 de zile) a fost de 59/89 (66%) cu atovaquona singură, 1/17 (6%) cu clorhidratul de proguanil singur și 50/50 (100%) cu combinația de atovaquona și clorhidrat de proguanil.

MALARONE a fost evaluat pentru tratamentul malariei acute,necomplicate cauzate de P. falciparum în 8 studii clinice controlate, randomizate, deschise, de fază III (N = 1.030 înrolați în ambele grupe de tratament). Vârsta medie a subiecților a fost de 27 de ani și 16% au fost copii cu vârsta ≤ 12 ani; 74% dintre subiecți au fost de sex masculin. Pacienții evaluabili au fost cei al căror rezultat la 28 de zile era cunoscut. Dintre cei 471 de pacienți evaluabili tratați cuechivalentul a 4 comprimate de MALARONE o dată pe zi timp de 3 zile, 464 au avut un răspuns sensibil (eliminarea parazitemiei fără parazitemie recurentă în timpul urmăririi timp de 28 de zile) (tabelul 8) (tabelul 8). Șapte pacienți au avut un răspuns de RIrezistență (eliminare a parazitemiei, dar cu parazitemie recurentă între 7și 28 de zile de la începerea tratamentului). În aceste studii, răspunsul la tratamentul cu MALARONE a fost similar cu tratamentul cu medicamentul de comparație în 4 studii.

Tabel 8: Răspunsul parazitologic în 8 studii clinice cu MALARONE pentru tratamentul P.falciparum Malaria

Situația studiului	MALARONEa		Comparator
Pacienți evaluabili (n)	% Sensitive Responseb	Drug(s)	Evaluable Patients (n)	% Sensitive Responseb
Brazil	74	98.60%	Quinine and tetracycline	76	100.00%
Thailand	79	100.00%	Mefloquine	79	86.10%
Francec	21	100.00%	Halofantrine	18	100.00%
Kenyac,d	81	93.80%	Halofantrine	83	90.40%
Zambia	80	100.00%	Pyrimethamine/ sulfadoxine (P/S)	80	98.80%
Gabonc	63	98.40%	Amodiaquine	63	81.00%
Philippines	54	100.00%	Chloroquine (Cq) Cq and P/S	23 32	30.4% 87.5% 87.5%
Peru	19	100.00%	Chloroquine P/S	13 7	7.7% 100,0%
a MALARONĂ = 1.000 mg atovaquonă și 400 mg clorhidrat de proguanil (sau echivalent în funcție de greutatea corporală pentru paciențiicu greutate ≤ 40 kg) o dată pe zi, timp de 3 zile. b Eliminarea parazitemiei fără parazitemie recurentă în timpul urmăririi timp de 28 de zile. c Pacienți spitalizați numai pentru îngrijiri acute. Urmărire efectuată la pacienți externi. d Studiu la pacienții pediatrici cu vârsta cuprinsă între 3 și 12 ani.

Când aceste 8 studii au fost reunite și au fost adăugate la analiză 2 studii suplimentare care au utilizat MALARONE singur (fără un braț de comparare), eficacitatea globală (eliminarea parazitemiei fără parazitemie recurentă în timpul urmăririi timp de 28 de zile) la 521 de pacienți evaluabili a fost de 98 de cazuri.7%.

Eficacitatea MALARONE în tratamentul fazei eritrocitare a malariei nonfalciparum a fost evaluată la un număr mic de pacienți. Dintre cei 23 de pacienți din Thailanda infectați cu P. vivax și tratați cu clorhidrat de atovaquone/proguanil 1.000 mg/400 mg zilnic timp de 3 zile, parazitemia a dispărut la 21 (91,3%) la 7 zile. Recidiva parazitară a avut locîn mod frecvent atunci când malaria P. vivax a fost tratată numai cu MALARONE.Malaria recidivantă, inclusiv P. vivax și P. ovale, necesitătratament suplimentar pentru a preveni recidiva.

Eficacitatea MALARONE în tratamentul malariei acute necomplicate cu P.falciparum la copii cu greutatea ≥ 5 și < 11 kgexaminată într-un studiu deschis, randomizat, efectuat în Gabon. Paciențiiau primit fie MALARONE (2 sau 3 comprimate pediatrice MALARONE o dată pe ziîn funcție de greutatea corporală) timp de 3 zile (n = 100), fie amodiachină (10 mg/kg/zi)timp de 3 zile (n = 100). În acest studiu, comprimatele MALARONE au fost zdrobite și amestecate cu lapte condensat chiar înainte de administrare. Un răspuns clinic adecvat (eliminarea parazitemiei fără parazitemie recurentă în timpul urmăririi timp de 28 de zile) a fost obținut la 95% (87/92) dintre pacienții pediatrici evaluabili care au primit MALARONE și la 53% (41/78) dintre cei evaluabili care au primit amodiachină. Un răspuns de rezistență la RI (eliminarea parazitmiei, dar cu parazitemie recurentă între 7 și 28 de zile de la începerea tratamentului)a fost observat la 3% și, respectiv, 40% dintre pacienți. Două cazuri de rezistență RIII (creșterea numărului de paraziți în ciuda tratamentului) au fost raportate la pacienții care au primit MALARONE. S-au înregistrat 4 cazuri de RIII în brațul cu amodiachină.

.