Mielinoliza centrală pontină și extrapontină: sindroamele de demielinizare osmotică | Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

SINDROAME DE DEMIELINARE OSMOTICĂ: CPM ȘI EPM

Manifestări clinice

Mielinoliza pontină centrală (CPM)

Nimic nu a fost adăugat la descrierea clinică a CPM de la raportul original. Pacientul a trecut de obicei printr-o evoluție clinică bifazică, inițial encefalopatic sau prezentând convulsii din cauza hiponatremiei, apoi recuperându-se rapid pe măsură ce se restabilește normonatremia, pentru a se deteriora câteva zile mai târziu. Semnele inițiale ale CPM, care reflectă această a doua fază, includ disartrie și disfagie (secundare afectării fibrelor corticobulbare), o tetrapareză flască (din cauza afectării tractului cortico-spinal) care mai târziu devine spastică, toate din cauza afectării bazei pontice (fig. 1); dacă leziunea se extinde în tegmentul ponsului pupilar, pot apărea anomalii oculomotorii. Poate exista o schimbare aparentă a nivelului de conștiință, reflectând „sindromul de blocare” pe care o leziune mare în acest loc este deosebit de susceptibilă să îl producă. În cazul în care sunt prezente și leziuni ale EPM, tabloul clinic poate fi foarte confuz, deoarece, adăugate la cele de mai sus, sau chiar precedând, pot fi o varietate de modificări aparent psihiatrice și comportamentale și tulburări de mișcare (prezentate mai jos).

Pentru a rezuma: „…ori de câte ori un pacient grav bolnav de alcoolism și malnutriție sau de o boală medicală sistemică dezvoltă confuzie, tetraplegie, paralizie pseudobulbară și pseudocomă („locked-in syndrome”) pe o perioadă de câteva zile, este justificat să se pună diagnosticul de mielinoliză pontină centrală”.2

Mielinoliză extrapontină (EPM)

Celelalte modificări patologice sunt identice cu cele ale CPM. Studiile arată că leziunile pot apărea cu sau fără CPM: într-o serie necropsică de 58 de cazuri, CPM izolată a fost prezentă în aproximativ jumătate, CPM cu EPM în aproximativ trei cincimi și EPM izolată în aproximativ două cincimi din cazuri (fig. 2).3 O varietate de situsuri pot fi implicate (tabelul 1). Leziunile sunt adesea izbitor de simetrice. Vârsta leziunilor în diferitele situsuri în EPM este contemporană. CPM și EPM sunt aceeași boală, împărtășind aceeași patologie, asociații și evoluție în timp, dar diferă în ceea ce privește manifestările clinice.

Tulburări de mișcare în EPM

În timp ce nu s-a făcut niciun progres semnificativ în descrierea caracteristicilor clinice ale CPM de la raportul original, manifestările EPM continuă să atragă publicații, în special în literatura de specialitate privind tulburările de mișcare. Aceasta este o consecință a caracterului larg răspândit al acestor leziuni.

Autismul, parkinsonismul, distonia și catatonia au fost toate descrise. Catatonia a fost raportată în câteva ocazii, o dată ca un episod scurt care a durat câteva zile înainte de a se rezolva și de a fi înlocuit cu trăsături parkinsoniene, și o dată în urma rezolvării tetraparezei spastice, ea însăși instalându-se spontan în decurs de două săptămâni. Cu toate acestea, este posibil ca această manifestare să fie insuficient recunoscută. În EPM se poate observa o varietate de caracteristici clinice care evoluează – de exemplu, un pacient care a progresat de la parapareză spastică cu tremor postural al membrelor și spasme mioclonice la un tablou parkinsonian cu coreoatetoză și, în cele din urmă, la o stare parkinsoniană permanentă cu distonie. Într-un alt caz, parkinsonismul a dominat tabloul clinic cu semne de disfuncție piramidală. Acestea s-au rezolvat apoi în decurs de patru luni, fiind înlocuite de retrocolis tranzitoriu și distonie oromandibulară și o distonie focală permanentă a brațului cu disfonie spasmodică.

Tulburările de mișcare ale EPM reprezintă o manifestare tratabilă a sindromului de demielinizare osmotică, în sensul că o ameliorare simptomatică recompensatoare poate apărea cu tratament dopaminergic la cei cu caracteristici parkinsoniene.

Alte leziuni de demielinizare osmotică

Alte leziuni neurologice au fost legate de CPM și EPM, inclusiv scleroza corticală cerebrală și afectarea coloanelor posterioare. În mod interesant, leziuni în aceste regiuni au fost descrise în rapoartele originale ale CPM/EPM.

Scenarii clinice ale CPM/EPM

Deși inițial a fost descrisă ca apărând la alcoolici (trei din cei patru pacienți originali ai lui Adams) și la cei subnutriți, CPM/EPM a fost, de asemenea, raportată la adulți cu o varietate de boli grave și după anumite proceduri chirurgicale și chiar la copii mici cu polidipsie psihogenă (tabelul 2). Ea apare foarte rar în absența unei alte boli semnificative. Hiponatremia este cea mai frecventă anomalie biochimică în medicină, dar, în ciuda acestui fapt, CPM/EPM este observată într-un număr destul de restrâns de situații clinice și este neobișnuită în unele afecțiuni în care apar modificări mari similare ale osmolalității.

Asociația cu alcoolismul a fost prima care a fost observată și continuă să fie deosebit de frecventă (în până la 40% din cazuri). Autorii inițiali au subliniat similitudinile patologice cu boala Marchiafava-Bignami (demielinizarea corpului calos și a altor sisteme de fibre comisurale), o complicație recunoscută a alcoolismului. Sindromul Wernicke este o însoțire nu puțin frecventă (30% în seriile patologice). Unii subliniază că alcoolul însuși interferează cu reglarea sodiului/apă prin suprimarea hormonului antidiuretic (ADH), iar nutriția inadecvată a alcoolicilor este un acompaniament evident.

CPM este o complicație recunoscută a transplantului hepatic. Într-o serie retrospectivă de 10 ani de 627 de transplanturi, aceasta a apărut în 2% din cazuri (dar a contribuit doar într-o proporție infimă la rata generală a complicațiilor neurologice de 26%); s-a admis că este probabil ca aceasta să fie o subestimare, autorii apreciind că studiile postmortem au arătat o incidență mai mare. Posibilitatea ca EPM să reprezinte o proporție din „encefalopatia acută”, cea mai mare complicație neurologică în urma transplantului de ficat, nu pare să fi fost investigată.

Demielinizarea osmotică, totuși, nu pare să apară cu o frecvență asemănătoare celei la care ne-am aștepta în dializa renală. Se crede că ureea acționează la pacienții cu insuficiență renală ca un „solut ineficient” – adică contribuie la osmolalitatea măsurată, dar, deoarece traversează cu ușurință membranele celulare, nu contribuie la tonicitate, protejându-se astfel de schimbările rapide de sodiu care pot apărea în hemodializă. Lucrările pe animale sugerează că mecanismul ar putea fi mai complex.

În mod similar, este foarte rar în diabet, în ciuda schimbărilor pronunțate de osmolalitate care apar. În literatura de specialitate există doar o mână de cazuri (9 din 757 de cazuri într-o analiză a cazurilor publicate înainte de 2002).

Patologie

Ponsul este împărțit anteroposterior în baza pontică și tegmentum. CPM, cu excepția cazului în care este foarte severă, este predominant o leziune a bazei pontice, economisind tegmentul (figurile 1 și 3). Autorii originali au susținut că procesul patologic a început în ponsul central, în apropierea rafeului median, și că s-a răspândit „ca un foc de perie” în baza pontică din jur. Leziunea se poate extinde până la mezencefal, dar numai foarte rar până la măduvă. În cea mai mare extensie, este limitată în trei dimensiuni la două piramide alăturate, cu bazele lor la originea nervului trigemen. Intrigante sunt forma și localizarea leziunii. Centrul său pare localizat într-un punct echidistant față de spațiile LCR din jurul trunchiului cerebral. Localizarea leziunii în această regiune a ponsului a fost mult timp unul dintre cele mai derutante aspecte ale acestei afecțiuni. O ipoteză se bazează pe faptul că aceasta este o regiune de amestec maxim de elemente de substanță cenușie și albă, ceea ce va fi confirmat prin examinarea oricărui atlas cerebral colorat pentru mielină. În sprijinul acestei ipoteze, leziunile de EPM par să se afle, în mod similar, în regiuni similare de apunere cenușie-albă. Aspectul izbitor al leziunii, care, după cum s-a argumentat, nu putea să nu fi fost observat de către patologii anteriori, a sprijinit opinia conform căreia un nou factor etiologic a fost în acțiune începând cu anii 1950. În cele din urmă, avea să se realizeze că aceasta a fost o consecință a „revoluției plastice” și a introducerii pe scară largă a terapiei cu fluide intravenoase în acea perioadă.

Microscopic, leziunea prezintă degenerare și pierdere de oligodendrocite cu păstrarea axonilor, cu excepția cazului în care leziunea este foarte avansată.

Acest autor nu poate vedea valoarea schimbării terminologiei acestor afecțiuni de la descriptivele „mielinoliză pontină centrală” și „mielinoliză extrapontină” la vagul „sindroame de demielinizare osmotică”. Autorii inițiali Adams, Victor și Mancall1 au inventat termenul de mielinoliză pontină centrală după o reflecție atentă. Este indicată localizarea leziunii principale, din care se pot deduce consecințele neurologice ale leziunii. Bănuiesc că, de mai multe ori, vizualizarea unei leziuni în centrul ponsului a declanșat recunoașterea MPC de către o echipă clinică. Termenul de demielinizare a fost evitat în mod deliberat pentru a distinge această afecțiune, în care pierderea de mielină are loc fără un infiltrat inflamator evident, de natura inflamatorie a sclerozei multiple.

Etiologia CPM/EPM

Adams și colegii1 au argumentat că, deoarece leziunile erau atât simetrice, cât și constante în localizare, ambele fiind mărci ale bolilor toxice sau metabolice, etiologia era în mod fundamental biochimică. Ei nu au putut să aprecieze rolul sodiului (Na+) deoarece atunci când au fost colectați acești pacienți (peste 10 ani, în anii 1950) măsurarea electroliților serici nu era o rutină în managementul clinic. Singura tulburare electrolitică pe care au notat-o în lucrarea lor originală a fost hipokaliemia, detectată la un pacient ca o consecință a unei modificări a ECG.

Tomlinson, în 1976, este în general creditat cu sugestia că rapiditatea corecției Na+ a fost factorul etiologic. Aceasta a fost urmată de lucrările pe animale ale lui Laureno (la câini) și Kleinschmidt-DeMasters și Norenberg (la șobolani), care au demonstrat în mod convingător că viteza de corecție era factorul cauzal cheie.4 Leziunile la câini sunt practic identice cu cele din cazurile umane, iar evoluția și manifestările clinice sunt identice. Lucrările pe animale sunt atât de convingătoare încât se poate considera că factorul etiologic este dincolo de orice îndoială. Pentru a înțelege cum se întâmplă, trebuie să înțelegem ce se întâmplă în hiponatremie.

Modificări fiziologice în hiponatremie și corectarea acesteia

Pentru că apa circulă liber prin bariera hemato-encefalică și prin membranele celulare, o scădere a sodiului seric (în absența unei creșteri compensatorii a altor osmoli) va determina intrarea apei în celulele cerebrale și, în consecință, umflarea creierului. Mecanismele de protecție intră în joc în timpul dezvoltării hipotonicității serice în toate tipurile de celule pentru a menține volumul celular, un proces denumit „scădere regulatoare a volumului”. În creier, primul mecanism de protecție care acționează înaintea acestuia este forțarea lichidului interstițial bogat în sodiu în lichidul cefalorahidian (LCR) ca urmare a presiunii hidrostatice.5,6 La șobolan, acest lucru se produce în câteva minute. În următoarele câteva ore se pierde potasiu, iar această pierdere este maximă după 24 de ore. Pierderea maximă de cationi care are loc este de 18%, dar acest lucru ar plasa o limită teoretică a hiponatremiei supraviețuitoare la 103 mmol/l dacă pierderea de ioni anorganici ar fi singurul mecanism disponibil, iar șobolanii, ca și omul, pot supraviețui la concentrații de Na+ sub această valoare.

S-a realizat că alți soluturi contribuie și aceștia sunt osmoli organici (cum ar fi mioinisotolul, taurina și glutamatul) care sunt pierduți pe parcursul unei zile până la foarte puține zile, ceea ce face ca celula să fie izotonă față de lichidul extracelular și menține volumul celular. Studiile efectuate la șobolani sugerează că acest proces este complet în 48 de ore (și, prin urmare, definiția de lucru a hiponatremiei acute față de cea cronică). Canalele ionice implicate în modificările electrolitice din prima fază a modificării volumului reprezintă un domeniu de cercetare activă.7 Cele implicate în reglarea volumului în stare de echilibru – „mecanismul de echilibrare a pompelor și a scurgerilor” – sunt diferite de cele implicate în „scăderea volumului de reglare” ca răspuns la provocarea hipotonică, precum și de „creșterea volumului de reglare” implicată în provocarea hipertonică.

Au fost calculate proporțiile relative ale contribuției osmolitelor organice și anorganice implicate în scăderea volumului de reglare la șoareci. Cel mai semnificativ este potasiul (29%), urmat de clorură (19%); aminoacizii (dintre care taurina, glutamina, glutamatul, aspartatul și glicina sunt deosebit de semnificative) contribuie cu 15%. Sodiul este doar al patrulea cel mai important (13%). Alți osmoliți organici contribuie cu restul.

Corecția hiponatremiei

Reacumularea electroliților pierduți ca răspuns la un mediu hipertonic nu este același proces „în sens invers” ca și pierderea lor în adaptarea la hiponatremia cronică.

După ce schimburile de ioni anorganici au fost epuizate, dacă rata de creștere a tonicității este mai rapidă decât rata la care osmolele organice pot fi sintetizate și/sau transportate în celulă, aceasta se va micșora. Se pare că oligodendrocitele sunt deosebit de vulnerabile la moarte, probabil din cauza pierderii de volum. Poate că aici își joacă rolul starea de nutriție a pacientului, afectând capacitatea de regenerare a osmolelor organice. În prezent, nu putem evalua această capacitate și, prin urmare, nu este cu adevărat posibil să determinăm o rată limită de modificare care să poată fi garantată ca fiind universal sigură. Recomandările privind ratele sigure de creștere a Na+ se bazează pe modelele animale și pe seriile publicate de CPM.

Cu un sentiment de inevitabilitate se citește că se sugerează un rol al apoptozei în orice boală. Cu toate acestea, este bine stabilit faptul că micșorarea fizică persistentă a celulelor indusă de stresul hipertonic duce la moarte celulară într-o varietate de tipuri de celule. Oligodendrocitele sunt deosebit de vulnerabile la apoptoză într-o serie de stări de boală – un exemplu deosebit de izbitor este reprezentat de leziunile cerebrale hipoxice la sugari. Există, într-adevăr, unele dovezi privind apoptoza în MFC. Într-un studiu de necropsie al raportului dintre markerii pro- și anti-apoptotici, se pare că a avut loc o schimbare în favoarea apoptozei în oligodendrocite (markerii de moarte legați de apoptoză – receptorul de moarte 3, Bax și Bak – au prezentat toți creșteri modeste).8 Este interesant de observat că apoptoza recrutează un anumit canal de potasiu (canalul de potasiu cu doi pori) care este utilizat pentru reglarea homeostatică a volumului. Este posibil ca stresul osmotic prin activarea acestor canale ionice să ducă la declanșarea involuntară a cascadei apoptotice?

Managementul hiponatremiei

„Damned if we do, damned if we don’t” (blestemat dacă o facem, blestemat dacă nu o facem) a fost punctul de vedere al unui autor într-un excelent articol de sinteză privind managementul hiponatremiei, referindu-se la dilema corecției rapide versus lente.5 Alții au discutat despre managementul hiponatremiei într-o analiză critică.9 Aceștia subliniază faptul că nu se poate rezolva această dilemă de management punând în balanță incidența de CPM la cei tratați rapid cu mortalitatea edemului cerebral hiponatremic tratat „prea lent”, deoarece nu se știe dacă acei pacienți din acest din urmă grup ar fi supraviețuit cu un tratament rapid; de fapt, este posibil ca aceștia să fi fost dincolo de salvare. Doar două dintre cele 200 de cazuri de CPM analizate în literatura de specialitate au apărut ca urmare a corecției rapide a unei hiponatremii acute apărute după internarea în spital, ambele la pacienți post-prostatectomie care au avut perfuzie vezicală de glicină și ambele hiperamonemice.

Este o experiență comună a medicilor generaliști faptul că rapiditatea creșterii concentrației de Na+ în prima zi de tratament, chiar și atunci când se evită soluția salină hipertonică și cu toată intenția de a supraveghea o creștere treptată a Na+, poate fi surprinzător de mare: concentrația de Na+ pare să „fugă”. Acest lucru se întâmplă și în modelele animale.

Mortalitatea hiponatremiei severe

În majoritatea seriilor, mortalitatea cauzată de hiponatremia severă este cuprinsă între 40-50%. Câteva serii, în special în subgrupuri selectate, cum ar fi cele din unitatea de terapie intensivă (ITU), au o mortalitate mai mică, dar totuși semnificativă, de aproximativ 10-20%.

Această rată ridicată a mortalității i-a determinat pe unii autori să susțină că mortalitatea este crescută de corecția lentă și că problema este aceea de a „echilibra” această mortalitate în raport cu riscul de inducere a CPM/EPM. Concluziile lor s-au confruntat, totuși, cu o controversă considerabilă.4,6,9 Logica acestui argument a fost contestată, deoarece nu se poate presupune că o corecție rapidă a hiponatremiei simptomatice severe la un pacient va duce la recuperare – mulți dintre acești pacienți sunt deja în moarte cerebrală din cauza edemului cerebral la prezentare și dincolo de salvare, indiferent de modul în care sunt tratați.

Evaluarea cauzei hiponatremiei

Nu este neobișnuit ca cauza hiponatremiei să rămână oarecum neclară în momentul în care se solicită un consult neurologic.

Pseudohiponatremia

Pseudohiponatremia este o problemă care nu a dispărut cu totul în Marea Britanie. Dacă în volumul de ser prelevat este inclusă o fază neacvatică semnificativă, rezultatul Na+ va fi diluat corespunzător. Merită să discutați acest aspect cu MLSO-ul dumneavoastră; în spitalul nostru, analizorul de gaze din sânge are un electrod de măsurare directă a Na+, care poate ocoli problema. Este descrisă în mod clasic în stările hiperlipidemice, hipertrigliceridemia fiind factorul important, și în mielomul multiplu (administrarea de imunoglobulină intravenoasă are potențialul de a mima acest lucru)

Sindromul ADH necorespunzător (SIADH)

Acesta poate fi supradiagnosticat. Într-o serie retrospectivă de pacienți internați cu hiponatremie severă, rareori a fost verificată osmolalitatea urinară sau sodiul urinar și „este dificil de văzut cum ar putea fi stabilită în mod clar cauza hiponatremiei”. Esențial pentru diagnostic este euvolemia, funcția renală normală și absența hipotiroidismului sau a hipoadrenalismului Addison.

Pierderea de sare cerebrală

Aceasta apare cel mai caracteristic în cazul hemoragiei subarahnoide. Existența sa a fost întotdeauna oarecum controversată

Tratamentul hiponatremiei acute

Consecința benignă a corecției rapide a hiponatremiei acute este ilustrată de un raport retrospectiv privind lipsa oricăror sechele ale corecției rapide a hiponatremiei acute simptomatice severe în 27 de episoade la 13 pacienți cu polidipsie psihogenă.10 În ciuda creșterilor rapide și mari ale sodiului seric, niciunul dintre pacienți nu a avut sechele neurologice. Dificultatea în practica clinică constă în faptul că este extrem de dificil de evaluat cronicitatea hiponatremiei la pacientul internat cu hiponatremie severă, astfel încât, dacă există vreun dubiu, trebuie să se presupună că hiponatremia este cronică și nu acută.

Tratamentul hiponatremiei cronice

Majoritatea autorilor par să fie de acord că corecția hiponatremiei acute poate fi rapidă; pentru hiponatremia cronică, recomandările au prezentat o tendință evidentă (tabelele 3 și 4, fig. 4). Discuțiile cu colegii sugerează că cifra de nu mai mult de 10 mmol/l/zi este cifra de „consens” pe care majoritatea neurologilor o poartă în minte. Cea mai recentă recomandare este de nu mai mult de 8 mmol/l/zi. Unii sugerează stabilizarea pacientului într-o stare ușoară de hiponatremie după corecția inițială. Laureno și Karp sugerează că „este posibil să fie imposibil să se definească un nivel de corecție care să fie întotdeauna complet lipsit de riscuri”. This problem is compounded as the treating physician has only indirect control over the rate of Na+ rise which may correct faster despite their best intentions.

There is no better example of the axiom that disorders of a metabolic nature should be treated at a rate commensurate with the rate at which they have developed. One should probably include any potassium (K+) correction in the total daily correction. Corecția în concentrații hipernatremice ar trebui neapărat evitată: de ce să adăugăm insulta la rană?

Alte etiologii metabolice

Hipernatremia a fost deja raportată în asociere cu CPM înainte de un studiu de referință al pacienților cu arsuri cu CPM care a stabilit ferm hipernatremia ca fiind o asociere.

Hipokaliemia a fost raportată ca un posibil factor declanșator. Cu toate acestea, deoarece, a priori, chiar și cel mai scăzut nivel seric de K+ compatibil cu viața nu poate produce o schimbare foarte semnificativă a osmolalității efective, nu a primit atenția pe care ar putea-o merita. O trecere în revistă a cazurilor publicate în 1994, în care au fost date valorile atât ale Na+ cât și ale K+, a constatat că 66 din cele 74 de cazuri raportate erau hipokaliemice.11

Semnificația altor electroliți este mai puțin sigură: au fost propuse asocieri cu hipofosfatemia, magneziul și terapia cu litiu, dar în toate cazurile fie a fost prezentă hiponatremia, fie Na+ nu a fost măsurat la începutul bolii.