PMC

INTRODUCERE

În studiile intervenționale, un subset de participanți nu se conformează adesea protocolului. Aceste „încălcări ale protocolului” pot fi de diferite tipuri: Unul sau mai mulți participanți, dintr-un anumit motiv, nu primesc intervențiile respective la care au fost randomizați, primesc din greșeală o intervenție destinată celuilalt braț al studiului, primesc o intervenție concomitentă interzisă sau nu sunt disponibili pentru evaluarea rezultatului planificat, fie din cauza pierderii monitorizării, fie din alt motiv. În timpul analizei rezultatelor trialului, cercetătorul este tentat să excludă astfel de participanți „neconformi”. Motivația nu este una de înșelăciune, ci de integritate, asigurându-se că se fac comparații între acei participanți din fiecare braț al studiului care au respectat cu strictețe tratamentul planificat, astfel încât să poată fi evaluată adevărata eficacitate a unei intervenții față de cealaltă.

Totuși, în ciuda atractivității aparente de mai sus a acestei abordări, o astfel de excludere ridică multiple probleme. Printre acestea se numără:

1. Încalcă principiul randomizării. Într-un studiu cu 2 brațe, randomizarea asigură comparabilitatea celor două grupuri, adică echilibrate în ceea ce privește factorii de confuzie sau factorii de prognostic cunoscuți și necunoscuți, doar așa cum au fost inițial randomizate. Atunci când unii participanți din unul sau ambele grupuri sunt excluși, participanții rămași în cele două grupuri nu mai pot fi considerați echilibrați. Problema devine mai mare pe măsură ce numărul de excluderi crește

2. Atunci, nerespectarea este legată de o anumită intervenție sau de severitatea bolii. De exemplu, incapacitatea de a finaliza tratamentul programat sau apariția unor efecte secundare inacceptabile poate fi mai frecventă la pacienții cu boală severă. În plus, acestea pot apărea mai des în brațul de tratament activ decât în brațul placebo. Prin urmare, excluderea participanților care nu finalizează tratamentul sau urmărirea conform planificării ar duce la excluderea diferențiată a pacienților cu boală severă din grupul tratat, fiind puțin probabil ca grupul rezidual să semene cu grupul inițial obținut la randomizare. Acest lucru poate face ca tratamentul să pară mai bun decât este în realitate

3. Excluderea participanților din unul sau ambele grupuri, în special dacă numărul lor este mare, poate duce la o reducere semnificativă a dimensiunii eșantionului și, prin urmare, a puterii studiului

4. Excluderile pot introduce o prejudecată. Adesea, decizia de a exclude un anumit participant este controlată, cel puțin într-o anumită măsură, de către investigator, care poate fi tentat să excludă pacienții care nu se descurcă bine într-un anumit braț

5. Scopul unui studiu este de a evalua proporția de persoane dintr-un grup care se poate aștepta să beneficieze de un anumit tratament. Bineînțeles că nu se poate aștepta ca cei care nu finalizează tratamentul să beneficieze de acesta. Proporția celor care răspund în rândul celor care finalizează tratamentul oferă astfel o estimare exagerată a efectului tratamentului – aceasta nu reflectă cu exactitate efectul benefic care ar putea fi așteptat în practica clinică în rândul celor cărora li se prescrie acest anumit tratament.

Pentru a evita (sau minimiza) aceste probleme, se recomandă utilizarea „analizei prin intenție de tratament (ITT)”. Principiul analizei ITT este că toți participanții ar trebui să fie analizați în grupul în care au fost repartizați aleatoriu, adică ca și cum ar fi primit intervenția pe care ar fi trebuit să o primească, indiferent de tratamentul primit efectiv. Fisher definește ITT ca fiind o analiză care „include toți pacienții randomizați în grupurile la care au fost repartizați aleatoriu, indiferent de respectarea criteriilor de intrare, indiferent de tratamentul pe care l-au primit efectiv și indiferent de retragerea ulterioară de la tratament sau de abaterea de la protocol.”

Utilizarea analizei ITT asigură menținerea comparabilității între grupuri, așa cum a fost obținută prin randomizare, menține dimensiunea eșantionului și elimină părtinirea. În plus, rezultatele obținute în cadrul unei astfel de analize reprezintă mai îndeaproape practica clinică, având de-a face cu „eficacitatea” intervenției mai degrabă decât cu „eficiența”. Având în vedere aceste avantaje, ITT este considerat astăzi ca fiind un standard defacto pentru analiza studiilor clinice, deși o școală minoritară de gândire consideră că această abordare este prea conservatoare.

În schimb, analiza per-protocol (PP) se referă la includerea în analiză doar a acelor pacienți care au respectat cu strictețe protocolul. Analiza PP oferă o estimare a eficacității reale a unei intervenții, adică în rândul celor care au finalizat tratamentul așa cum a fost planificat. Cu toate acestea, după cum s-a discutat mai sus, rezultatele sale nu reprezintă situația din viața reală și este probabil să arate un efect exagerat al tratamentului.

Legitimările CONSORT pentru raportarea „studiilor controlate randomizate cu grupuri paralele” recomandă ca atât analizele ITT, cât și cele PP să fie raportate pentru toate rezultatele planificate pentru a permite cititorilor să interpreteze efectul unei intervenții.

Desigur, există unele situații speciale. De exemplu, în studiile de noninferioritate, utilizarea analizei PP este considerată deosebit de importantă. O discuție detaliată a acestui aspect depășește sfera de competență a acestui articol, dar va fi făcută într-un articol ulterior din această serie.

Un studiu randomizat publicat recent în New England Journal of Medicine a comparat introducerea timpurie (brațul de intervenție) față de introducerea întârziată (brațul standard) a alimentelor alergenice în dieta copiilor alăptați la sân. Rezultatul principal a fost dezvoltarea unei alergii la orice aliment între 1 și 3 ani. Rezultatele analizei ITT (1162 de participanți) nu au arătat nicio diferență între grupuri pentru rezultatul primar (brațul de intervenție: 32/567 versus brațul standard: 42/595 ; P = ns). Cu toate acestea, o analiză PP (732 de participanți) a arătat o frecvență semnificativ mai mică a alergiilor alimentare în cadrul brațului de intervenție față de brațul standard (5/208 vs. 38/524 ; P = 0,01). Este interesant de remarcat faptul că doar 32% (208/652) dintre participanții din cadrul brațului de intervenție au respectat protocolul, comparativ cu 88% (524/595) dintre participanții din cadrul brațului standard. The authors have offered several explanations for this lack of compliance. Importantly, and in our opinion rightly, they gave precedence to the results of the ITT analysis over those of the PP analysis, and concluded that „the trial did not show the efficacy of early introduction of allergenic foods.”