Dragă redactor,
Grupul nostru și al altora au folosit modele preclinice in vitro și in vivo care evidențiază potențialul beneficiu terapeutic al PPARβ/δ ca țintă în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP). Agoniștii selectivi ai PPARβ/δ inhibă creșterea fibroblastelor și a celulelor musculare netede vasculare arteriale pulmonare și previn hipertrofia inimii drepte în modelele de HAP la șobolani. Alte lucrări publicate în Pulmonary Circulation au stabilit profilul transcriptomic și căile asociate cu activarea PPARβ/δ într-un model de bandaj al arterei pulmonare și de hipertrofie a inimii drepte.1 Aceste rezultate și faptul că intensificarea PPARβ/δ este legată de creșterea performanțelor la exercițiile de anduranță2 susțin ideea că medicamentele care acționează pe această cale ar putea fi benefice în HTAP. Cu toate acestea, există motive de îngrijorare în ceea ce privește cel puțin un medicament care activează PPARβ/δ, GW501516, dezvoltat de GlaxoSmithKline plc (GSK) la începutul anilor 2000. În ciuda acestor preocupări și, deși nu au fost confirmate la om, în urma publicării unor studii privind exercițiile de anduranță la rozătoare, s-a dezvoltat o piață subterană semnificativă pentru GW501516 (denumit, de asemenea, Endurobol sau Cardarine), fără licență, în încercarea de a îmbunătăți performanța atletică la om.
Agoniștii PPARβ/δ, inclusiv GW501516, au fost dezvoltați pentru tratamentul hiperlipidemiei și al altor boli cardiovasculare; o serie de studii clinice au fost înregistrate pe clinicaltrials.gov (NCT00388180, NCT00318617, NCT00158899, NCT00841217). Deși nu sunt disponibile date clinice pe termen lung, GW501516 a îmbunătățit profilurile lipidice în studiile pe termen scurt la om.3-5 Cu toate acestea, au apărut preocupări legate de siguranța GW501516 și, potențial, a altor medicamente din această clasă. De o relevanță deosebită sunt două rezumate de la GSK care arată că GW501516 provoacă cancer la șobolani6 și șoareci7 după 104 săptămâni de dozare. Deși niciunul dintre aceste studii nu a fost publicat sub forma unor lucrări complete, aceste rezumate au avut o mare influență. Studiul de fază 4 (NCT00841217) a fost oprit și au fost emise avertismente de către Agenția Mondială Antidoping8 , Health Canada9 și, cel mai recent, în aprilie 2018, GW501516 a fost clasificat ca substanță otrăvitoare în Australia.10 Cu toate acestea, rolul precis al PPARβ/δ în cancer, în special la om, rămâne neclar, deoarece continuă să apară rapoarte care arată că agoniștii pot fie să crească, fie să protejeze împotriva diferitelor tipuri de cancer.11
În ciuda acestor controverse, PPARβ/δ rămâne o țintă terapeutică potențial importantă pentru tratamentul viitor al HAP. Acum trebuie efectuate mai multe cercetări pentru a înțelege pe deplin efectele secundare cancerigene (și de altă natură) ale medicamentelor care activează PPARβ/δ înainte ca acestea să poată fi transpuse în terapii pentru tratarea bolilor cronice pe termen lung, cum ar fi HAP. În special, odată ce căile dăunătoare pot fi distinse de căile protectoare, ar fi de mare interes să se investigheze dacă există sau ar putea fi dezvoltați modulatori selectivi care să vizeze în mod specific HAP, evitând în același timp orice activitate pro-carcinogenă.