Prognosticul pe termen lung al suspiciunii de miocardită și cardiomiopatie asociate cu infecția virală a țesutului miocardic: A Meta-Analysis of Cohort Studies

Abstract

Amplasament. Miocardita și cardiomiopatia impun o povară economică substanțială asupra societății. Multe studii au examinat efectele diferiților predictori asupra prognosticului acestor boli, cum ar fi funcția sistolică ventriculară stângă, rata de filtrare glomerulară a New York Heart Association, intervalul QT și prezența virusurilor. În studiul de față, am efectuat o meta-analiză a studiilor de cohortă pentru a investiga semnificația prezenței virușilor în țesutul miocardic asupra prognosticului acestor boli. Metode. Bazele de date Embase, PubMed și biblioteca Cochrane au fost căutate pentru literatura relevantă care a fost publicată între 1 ianuarie 1964 și 14 august 2018. Criteriile de includere au fost: pacienți cu vârsta de peste 18 ani, suspiciune de miocardită sau cardiomiopatie dilatată, biopsie miocardică acceptată și detectarea virusului în țesutul miocardic. Rezultate. În total, 10 studii au îndeplinit criteriile de includere. Aceste studii au inclus 1006 pacienți cu suspiciune de miocardită sau cardiopatie idiopatică pentru care criteriul principal de evaluare a fost decesul din orice cauză, transplantul de cord sau reinternarea din cauza aritmiei fatale și a insuficienței cardiace. Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește prognosticul pacienților virus-pozitivi și virus-negativi cu miocardită sau cardiomiopatie dilatată confirmată prin biopsie endomiocardică (EMB) . Cu toate acestea, pacienții virus-negativi au avut un prognostic mai bun în urma tratamentului nespecific (HR = 1,40, 95% CI = 1,06-1,86, ) și a biopsiei ventriculare drepte (HR = 2,08, 95% CI = 1,07-4,04, ). Concluzii. Prezența unui virus nu a înrăutățit prognosticul pe termen lung al pacienților cu suspiciune de miocardită sau cardiomiopatie dilatată. Cu toate acestea, pacienții cu virus pozitiv care nu au fost supuși unui tratament specific sau care au fost supuși unei biopsii ventriculare drepte au avut un prognostic mai prost. Astfel, diagnosticarea precoce a prezenței infecției virale în miocard va îmbunătăți prognosticul pacienților.

1. Introducere

Aplicația biopsiei endomiocardice (EMB) a arătat că unele insuficiențe cardiace non-ischemice sunt asociate cu boli miocardice, printre care miocardita și cardiomiopatia dilatativă sunt cele mai frecvente. Deși patogeneza cardiomiopatiei non-ischemice rămâne neclară, se știe că aceste boli sunt cel mai frecvent cauzate de infecții microbiene (de exemplu, virusuri) și de boli autoimune , cu factori fizici și chimici (de exemplu, alcoolul) și efectele secundare ale medicamentelor, contribuind, de asemenea, într-o măsură mai mică.

S-a demonstrat recent că populațiile virale din miocard sunt în continuă schimbare, iar înțelegerea noastră a proceselor fiziopatologice care duc la boala miocardică se îmbunătățește treptat. Într-o comparație a pacienților înainte și după tratament prin efectuarea unei a doua biopsii miocardice, Kuhl și colab. au constatat că funcția cardiacă a prezentat o recuperare mai mare la pacienții care au trecut de la virus pozitiv la virus negativ decât la cei care au continuat să fie virus pozitiv, considerând astfel că persistența virusului este un factor predictiv al prognosticului. Cu toate acestea, din câte știm noi, nu a existat nicio meta-analiză sau revizuire sistematică a impactului virusurilor asupra prognosticului bolii miocardice și nicio evaluare a contribuției cardiomiocitelor la evaluarea rezultatelor clinice.

Scopul acestui studiu a fost acela de a examina rolul pe care virusurile îl joacă în miocardită și cardiomiopatie dilatativă și de a evalua dacă prezența sau absența virusurilor are o valoare potențială ca factor de predicție a ratei de supraviețuire fără transplant.

2. Materiale și metode

2.1. Strategie de căutare și criterii de selecție

Studii de cohortă prospective și retrospective referitoare la suspiciunea de miocardită sau cardiomiopatie idiopatică, biopsie miocardică și detectarea virusurilor care au fost publicate între 1 ianuarie 1964 și 14 august 2018 au fost căutate în Embase, PubMed și în biblioteca Cochrane, utilizând cuvintele-cheie de căutare „congestive cardiomyopathy”, „dilated cardiomyopathy”, „cardiomyopathy”, „myocarditis”, „carditis”, „myocardial biopsy”, „endomyocardial biopsy”, „cardiac biopsies” și „heart muscle biopsy”.” Căutarea literaturii de specialitate a fost efectuată în mod independent de către doi dintre autori (Wen-Hao Chen și You-Sheng Guo) și au fost efectuate, de asemenea, căutări de citate în articole conexe pentru a se asigura că a fost efectuată o căutare completă a literaturii de specialitate. Textul integral al fiecărui articol care a fost recuperat a fost examinat de doi recenzenți (Huan-Ji Zhang și Dong-Hui Zhang) pentru a determina dacă studiul îndeplinea criteriile de includere (a se vedea mai jos). Examinarea textului integral și selecția finală a articolelor pentru includerea în acest studiu a fost apoi finalizată de unul dintre autori (Wen-Hao Chen).

2.2. Criterii de includere și excludere

Cercetarea trebuia să îndeplinească următoarele criterii pentru a fi inclusă în acest studiu: (1) studiu de cohortă; (2) pacienți cu vârsta de peste 18 ani cu suspiciune de miocardită sau cardiomiopatie dilatativă; (3) biopsie miocardică acceptată și detectarea unui virus în țesuturile miocardice.

A fost exclus orice studiu care a îndeplinit unul sau mai multe dintre următoarele criterii: (1) literatură non-engleză, rezumat de conferință sau raport de caz; (2) pacienți cu vârsta mai mică de 18 ani, cu boală coronariană (stenoză coronariană > 50%) sau fără biopsie miocardică; (3) transplant de cord sau factori patogenetici clari (de ex, amiloidoză cardiacă, cardiomiopatie peripartum, infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV), lupus eritematos sistemic); (4) lipsa unui grup de control virus-negativ sau imposibilitatea de a extrage datele cheie.

Principalele rezultate au fost decesul, transplantul de cord și spitalizarea din cauza aritmiei fatale sau a insuficienței cardiace. În cazul în care un studiu a raportat atât decese legate de decese cardiovasculare, cât și decese din toate cauzele, a fost preferată prima variantă.

2.3. Evaluarea calității

Scala Newcastle-Ottawa (NOS) a fost aplicată tuturor studiilor care au îndeplinit criteriile de includere. NOS evaluează studiile pe baza a trei elemente majore (selecție, comparabilitate și rezultat), care pot atinge scoruri maxime de 4, 2 și, respectiv, 3 stele, pentru a obține un scor global maxim de 9 stele . Se consideră, în general, că un studiu trebuie să atingă un scor de >6 stele pentru a fi considerat de înaltă calitate. NOS este foarte versatil și fiabil și este adesea recomandat pentru evaluarea calității studiilor de cohortă de către Manualul Cochrane pentru revizuiri sistematice ale intervențiilor, versiunea 5.1.0 . Procesul de notare a fost finalizat de doi dintre autori (Dong-Hui Zhang și Huan-Ji Zhang). Atunci când a existat o inconsecvență în evaluarea calității, un alt autor (Wen-Hao Chen) a decis ce punctaj să adopte.

2.4. Extracția datelor

Au fost extrase următoarele date din fiecare dintre articolele care au fost incluse în acest studiu: numele primului autor, anul publicării, țara, designul studiului, perioada de urmărire, grupurile și numărul de pacienți, vârsta, diagnosticul inițial, metodele de detectare a virusului și tipurile de virus, rezultatele și orice informații despre calitatea articolului. Datele privind supraviețuirea au fost furnizate, de obicei, ca rată de supraviețuire fără transplant cardiac. În plus, raportul de risc (HR), -valoarea, curba de supraviețuire Kaplan-Meier și intervalul de încredere de 95% (IC 95%) au fost obținute din articole conexe. În cazul în care rezultatele aceluiași studiu pentru un anumit factor de risc au fost publicate în mai mult de un manuscris, a fost utilizat articolul cu cele mai complete date sau, în cazul în care datele erau aceleași, au fost utilizate rezultatele din cea mai recentă publicație. Acest proces a fost finalizat de You-Sheng Guo.

2.5. Sinteza datelor

Rezultatele sunt prezentate sub forma raportului de hazard logaritmic (logHR) și a erorii standard (SE), care, în unele cazuri, au putut fi extrase direct din articole. În cazul în care nu au fost furnizate date specifice pentru HR și IC 95 %, logHR și SE au fost calculate prin extragerea curbelor de supraviețuire Kaplan-Meier cu ajutorul Engauge Digitizer versiunea 10.1, urmând îndrumările software-ului Tierney .

Heterogenitatea a fost definită ca fiind sau . Un model cu efecte fixe poate fi utilizat în cazul în care nu se detectează eterogenitate, în timp ce un model cu efecte aleatorii ar trebui utilizat în cazul în care eterogenitatea este semnificativă din punct de vedere statistic. Ponderea fiecărui studiu a fost calculată prin metoda varianței inverse și a fost ajustată în modelul de efecte. Rezultatele pentru grupurile virus-pozitiv și virus-negativ au fost comparate prin examinarea HR și a IC 95%: dacă HR era >1 și IC 95% nu conținea 1, atunci cele două grupuri erau semnificativ diferite, grupul virus-pozitiv având un rezultat mai slab decât grupul virus-negativ. Toate analizele de mai sus au fost prezentate cu ajutorul RevMan5.3. În plus, părtinirea publicației a fost examinată prin efectuarea testului Egger în Stata12.

3. Rezultate

3.1. Caracteristicile studiilor selectate

În total, am scanat 9183 de articole din PubMed, Embase și Biblioteca Cochrane, dintre care 9111 au fost excluse ca urmare a eliminării duplicatelor și a filtrării înregistrărilor (nicio mențiune a unui virus, raport de caz, recenzie, comentariu, rezumat de conferință, publicare în altă limbă decât engleza, legat de copii, transplant de inimă, infecție cu HIV, cardiomiopatie peripartum). Revizuirea textului integral a dus la excluderea a încă 62 de articole din cauza subiectului nepotrivit, a lipsei unui criteriu de evaluare relevant, a lipsei unui grup de control sau a lipsei datelor de supraviețuire sau pentru că erau o revizuire sau proveneau din același studiu cu un alt raport. Astfel, 10 articole care au inclus 1006 pacienți cu miocardită suspectă sau cardiomiopatie dilatativă confirmată prin EMB au fost selectate pentru a fi incluse în metaanaliză: (1) Why et al. , (2) Figulla et al. , (3) Fujioka et al. , (4) Caforio et al. , (5) Kindermann et al. , (6) Nowalany-Kozielska et al. , (7) Tebbe et al. , (8) Karatolios et al. , (9) Kuethe et al. , and (10) Hjalmarsson et al. . The screening process is shown in Figure 1 and the characteristics of the selected studies are provided in Tables 1 and 2.

Figure 1

Process for inclusion of eligible documents.

The quality scores of the 10 studies ranged from 7 to 9 (Table 3), indicating that they were all high-quality studies according to the NOS. Only 3 of the 10 studies provided HR values and 95% CIs. Therefore, we used Tierney’s method (as recommended by the Cochrane Handbook) to extract the number of people, the number of events, and the Kaplan–Meier curve from each article, allowing us to calculate the HR value and its interval. Five of the studies were from Germany, while one was from each of Japan, Italy, the United Kingdom, Poland, and Switzerland, and none of the studies were included in other publications. The sample sizes ranged from 26 to 293 patients, with a total of 440 patients in the virus-positive group and 566 patients in the virus-negative group. The shortest follow-up period was only 6–12 months , while the longest was 112 ± 57 months .

În ceea ce privește datele de bază din cele 10 studii de cohortă, Figulla et al. au raportat că fibrilația atrială a fost mai frecventă în grupul virus-pozitiv decât în grupul virus-negativ (35 % vs. 14 %, respectiv; ) și că fracția de volum miofibrilar a fost, de asemenea, semnificativ diferită între cele două grupuri (57,5 ± 4,3 vs. 55,1 ± 3,1, respectiv; ). Mai mult, Caforio et al. au raportat că insuficiența cardiacă stângă clinică și insuficiența cardiacă dreaptă au fost mai frecvente în grupul virus-pozitiv decât în grupul virus-negativ ( și, respectiv, 0,01). Cu toate acestea, nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic între grupuri în niciunul dintre celelalte studii de cohortă. Doar Kindermann et al. au raportat mortalitatea cardiacă și mortalitatea din toate cauzele ca punct final primar (prioritatea deceselor legate de afecțiuni cardiace), toate celelalte studii raportând mortalitatea din toate cauzele și transplantul de inimă.

3.2. Prognosticul pe termen lung al pacienților pozitivi la virus

Un nivel ridicat de eterogenitate a fost observat în setul de date (, ), astfel încât am utilizat un model cu efecte aleatorii pentru a analiza datele. Acesta a arătat că nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește prognosticul pe termen lung al pacienților cu țesut miocardic virus-pozitiv și virus-negativ (HR = 1,40, 95% CI = 0,93-2,12, ; Figura 2).

Figura 2

Prognosticul la cei cu virusuri pozitive versus cei cu virusuri negative.

3.3. Analiză de sensibilitate

Pentru a examina sursa eterogenității din setul de date, am efectuat o analiză de sensibilitate. Am constatat că eliminarea studiului lui Figulla et al. a făcut ca eterogenitatea să scadă de la () la () și a dus la o diferență semnificativă în ceea ce privește prognosticul pe termen lung al grupurilor cu virus pozitiv și negativ (HR = 1,52, IC 95% = 1,08-2,13, , , ). Prin urmare, am efectuat o analiză pe subgrupuri pentru a explora în continuare sursa de eterogenitate.

3.4. Analiza subgrupurilor

3.4.1. Analiza subgrupurilor. Tratament specific vs. nespecific

În studiul lui Figulla et al. , patru pacienți din grupul virus-pozitiv au prezentat o deteriorare progresivă a funcției cardiace, dar aceasta s-a ameliorat după administrarea de interferon alfa, iar același tratament a fost utilizat și de Karatolios et al. . Prin urmare, s-a efectuat o analiză de subgrup pentru acest tratament. Am constatat că, în absența unui tratament specific, grupul virus-negativ a fost asociat cu un prognostic mai bun decât grupul virus-pozitiv (HR = 1,40, 95% CI = 1.06-1,86, ; Figura 3).

Figura 3

Tratament specific.

3.4.2. Tratamentul specific. Reacția în lanț a polimerazei (PCR) vs. tehnologia nonPCR

Nici Why et al. nici Figulla et al. nu au utilizat tehnologia PCR în detectarea virusurilor în țesutul miocardic, folosind în schimb hibridizarea moleculară și, respectiv, hibridizarea in situ. În schimb, celelalte opt studii au utilizat tehnici PCR mai sensibile pentru a detecta ADN sau ARN viral. Cu toate acestea, am constatat că, deși utilizarea tehnologiei PCR ar putea explica o parte din eterogenitate, aceasta nu a afectat rezultatul general (HR = 1,32, 95% CI = 0,99-1.74, ; Figura 4).

Figura 4

Metode de detectare a virusului.

3.4.3. EMB ventriculară stângă vs. ventriculară dreaptă

Șapte dintre studii au efectuat EMB ventriculară stângă, în timp ce trei au efectuat EMB ventriculară dreaptă. Dintre primele studii, doar Kindermann et al. au efectuat puncția sub imagistică prin rezonanță magnetică cardiovasculară (CMR) și ecocardiografie. Analiza subgrupurilor a indicat că țesutul ventricular drept virus-negativ a fost un factor de protecție pentru un prognostic bun (HR = 2,08, IC 95% = 1,07-4,04, ; Figura 5).

Figura 5

Biopsie miocardică ventriculară stângă și dreaptă.

3.4.4. Miocardita și cardiomiopatia dilatativă

Miocardita este în general considerată a fi una dintre cauzele progresiei către cardiomiopatia dilatativă. Diagnosticul preliminar al populației din acest studiu include miocardită și cardiomiopatie dilatativă. Încercăm să grupăm aceste două diagnostice și să avem o meta-analiză ulterioară pentru a afla relația dintre diferitele prognosticuri și infecția virală miocardică. Rezultatele au arătat că prognosticul nu a fost legat de faptul că miocardul a fost sau nu infectat cu virus nici în grupul de miocardită, nici în grupul de cardiomiopatie dilatativă. (Grup miocardită HR = 1,57, IC 95% = 0,91-2,72, ; Cardiomiopatie dilatată HR = 1,22, IC 95% = 0,60-2,50, ; Figura 6).

Figure 6

Myocarditis and dilated cardiomyopathy.

3.5. Publication Bias

We found that there was no publication bias using Egger’s test (; Figure 7 and Table 4).

Figure 7

Publication bias.

4. Discussion

In this meta-analysis, data from 10 cohort studies that included a total of 1006 patients with suspected myocarditis or dilated cardiomyopathy who underwent EMB were used to compare the long-term prognosis of patients with virus-positive and virus-negative myocardial tissue. The pooled results suggested that virus-positive patients did not have a worse prognosis than virus-negative patients, which is similar to the findings of most cohort studies. However, we believed that these results were not entirely reliable due to the high level of heterogeneity in the dataset (although the random effects model was used). Confirmând acest lucru, o analiză a subgrupurilor a sugerat că pacienții virus-pozitivi cu suspiciune de miocardită și cardiomiopatie pot avea un prognostic mai prost în cazul în care nu se utilizează niciun tratament specific sau se efectuează EMB ventriculară dreaptă.

Figulla et al. și Karatolios et al. au utilizat tratamente specifice pe pacienții lor în timpul studiilor lor . Într-o meta-analiză din 2016 a nouă studii randomizate controlate s-a constatat că pacienții cărora li s-a administrat un tratament specific au prezentat o îmbunătățire semnificativă a funcției cardiace în comparație cu cei cărora li s-a administrat un placebo (diferență = 0,10, IC 95% = 0,00-0,21), dar nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește mortalitatea sau transplantul cardiac între cele două grupuri (odds ratio = 1,33, IC 95% = 0,77-2,31) . Prin urmare, este posibil ca tratamentul specific să fi fost una dintre sursele eterogenității din prezentul studiu.

Analiza subgrupurilor a indicat, de asemenea, că detectarea țesuturilor pozitive la virus într-o biopsie ventriculară dreaptă a fost asociată cu un prognostic mai prost. Yilmaz et al. a constatat anterior că biopsia biventriculară are o valoare diagnostică mai mare pentru miocardită și cardiomiopatie decât o biopsie monoventriculară selectivă () și că, în cazul biopsiei biventriculare, țesutul ventricular stâng pare a fi mai relevant din punct de vedere diagnostic decât țesutul ventricular drept (18,7% vs. 7,9%, respectiv; ). Niciunul dintre studiile care au fost incluse în această metaanaliză nu a întreprins biopsii biventriculare. În plus, trei studii au întreprins biopsii ventriculare drepte și două dintre cele șapte studii care au întreprins biopsii ventriculare stângi au inclus un tratament specific, ceea ce ar fi putut avea efecte de confuzie. Prin urmare, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina dacă biopsia ventriculară dreaptă este mai valoroasă pentru a judeca prognosticul.

Opt dintre studii au utilizat PCR pentru detectarea virusurilor. Cu toate acestea, Why et al. și Figulla et al. au folosit metodele mai puțin sensibile de hibridizare moleculară și hibridizare in situ. Includerea acestor studii în meta-analiză a făcut ca eterogenitatea să ajungă la 47%. Cu toate acestea, nu s-a constatat că metoda de detectare a avut un efect semnificativ asupra rezultatelor în analiza subgrupurilor.

Această meta-analiză a avut următoarele limitări: (1) subiecții care au beneficiat de un transplant de cord sau care aveau mai puțin de 18 ani au fost excluși din analiză; (2) toate studiile incluse în analiză au fost studii de cohortă, unele dimensiuni ale eșantioanelor au fost mici, iar o pierdere de părtinire a fost inevitabilă; (3) supraviețuirea fără transplant a fost utilizată ca rezultat observat, nefiind incluse studiile care au inclus funcția cardiacă și modificările dimensiunii ventriculare ca puncte finale; (4) literatura de specialitate non-engleză a fost exclusă din analiză, iar majoritatea datelor de cercetare au provenit de la populații europene, fiind inclusă doar o singură populație asiatică din Japonia; (5) niciunul dintre studii nu a efectuat o a doua EMB înainte de sfârșitul perioadei de urmărire, astfel încât nu a fost posibil să se știe dacă virusul a persistat în miocard și efectul său asupra funcției; și (6) perioadele de urmărire au variat substanțial între studii. În plus, trebuie remarcat faptul că studiul lui Why et al. a inclus un copil de 6 ani. Cu toate acestea, considerăm că acest lucru nu va fi avut un impact semnificativ asupra rezultatelor studiului și că ar fi putut exista o distorsiune mai mare dacă ar fi fost exclus. În plus, studiile care au implicat amiloidoza cardiacă nu au fost incluse în prezenta analiză din cauza prognosticului slab al acestora și a faptului că sunt predispuse la falsuri pozitive .

Peste puține studii au investigat până în prezent impactul virușilor miocardici asupra prognosticului de supraviețuire. Prin urmare, sunt necesare studii de cohortă mai mari, multicentrice, pentru a obține o mai bună înțelegere a acestui aspect.

5. Concluzii

În concluzie, prezența unui virus în miocard pare să nu aibă niciun efect asupra prognosticului pe termen lung al pacienților cu suspiciune de miocardită sau cardiomiopatie dilatativă. Cu toate acestea, analiza subgrupurilor a arătat că acesta a fost un factor de risc pentru un prognostic nefavorabil la pacienții care nu au primit tratament specific sau care au fost supuși unei biopsii ventriculare drepte, sugerând că terapia antivirală activă poate îmbunătăți prognosticul pacienților cu cardiomiopatie cu virus pozitiv. În același timp, o biopsie miocardică precoce pentru a exclude prezența infecțiilor virale în miocard va ajuta la evaluarea prognosticului și la ajustarea strategiilor de tratament atunci când se ia în considerare miocardită sau cardiomiopatie în cazul insuficienței cardiace inexplicabile.

Date disponibile

Datele utilizate pentru a susține concluziile acestui studiu sunt disponibile la cerere la autorul corespondent.

Conflicte de interese

Autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Finanțare

Acest studiu nu a primit niciun sprijin financiar specific.

Recunoștințe

Suntem foarte recunoscători lui Huan-Ji Zhang, Dong-hui Zhang și You-Sheng Guo de la Centrul cardiovascular al celui de-al optulea spital afiliat, Universitatea Sun Yat-Sen pentru contribuțiile lor la acest articol. Huan-Ji Zhang a oferit un mare ajutor în examinarea și revizuirea articolului.

.