Sinteza piridinelor și a compușilor înrudiți

Hantzsch Dihydropyridine (Pyridine) Synthesis

Recent Literature

Addition of Grignard reagents to pyridine N-oxizi în THF la temperatura camerei și tratarea ulterioară cu anhidridă acetică la 120°C a permis obținerea de piridine 2-substituite în randamente bune. Prin înlocuirea anhidridei acetice cu DMF în a doua etapă, s-au obținut N-oxizi de piridină 2-substituită, permițând sinteza piridinelor 2,6-disubstituite.
H. Andersson, F. Almqvist, R. Olsson, Org. Lett, 2007,9, 1335-1337.

Succesul unei transformări într-o singură etapă a N-oxizilor heterociclici în N-heterocicluri substituite cu 2-alchil, aril și alchenil depinde de combinația dintre cataliza de cupru și activarea cu fluorură de litiu sau clorură de magneziu. Utilitatea pentru decorarea scheletului unei game largi de N-heterocicluri complexe este exemplificată prin sinteza de noi analogi structurali ai mai multor agenți antimalarie, antimicrobieni și fungicide.
O. V. Larionov, D. Stephens, A. Mfuh, G. Chavez, Org. Lett., 2014,16, 864-867.

Aminele primare pot fi transformate în sărurile lor corespunzătoare de piridiniu în prezența glutaconaldehidei în mediu acid, inclusiv acele substraturi care rămân nereactive față de sarea Zincke utilizată în mod obișnuit.
G. Asskar, M. Rivard, T. Martens, J. Org. Chem., 2020, 85, 1232-1239.

Două noi varietăți de reactivi solizi, moderat stabili în aer, de 2-piridilzinc, sunt alternative la reactivii de 2-piridilboron instabili sau nesiguri. Ambii reactivi pot fi manipulați în aer și sunt nucleofili competenți în reacțiile de cuplare încrucișată Negishi.
J. R. Colombe, S. Bernhardt, C. Stathakis, S. L. Buchwald, P. Knochel, Org. Lett., 2013,15, 5754-5757.

Reacțiile Suzuki ale boronaților 2-heterociclici cu deficit de electroni dau, în general, conversii scăzute și rămân o provocare. O cuplare Suzuki cu succes, facilitată de cupru(I), a boronaților 2-eterociclici are un domeniu larg de aplicare și permite randamente mult îmbunătățite ale acestor cuplări notorii și dificile. În plus, investigațiile mecaniciste sugerează un posibil rol al cuprului în ciclul catalitic.
J. Z. Deng, D. V. Paone, A. T. Ginnetti, H. Kurihara, S. D. Dreher, S. A. Weissman, S. R. Stauffer, C. S. Burgey, Org. Lett., 2009,11, 345-347.

Un cuplaj încrucișat Suzuki-Miyaura al sărurilor de 2-piridiltriolborat de tetrabutilamoniu cu diverse cloruri de aril și heteroaril produce produsele de cuplare dorite corespunzătoare cu randamente bune până la excelente în prezența unor cantități catalitice de PdCl2dcpp și CuI/MeNHCH2CH2OH în DMF anhidru fără baze. Sărurile de 2-piridiltriolborat de tetrabutilamoniu sunt mai reactive decât sărurile de litiu corespunzătoare.
S. Sakashita, M. Takizawa, J. Sugai, H. Ito, Y. Yamamoto, Org. Lett., 2013,15, 4308-4311.

Tosilații și fosfații heteromaromatici sunt electrofili adecvați în reacțiile de cuplare încrucișată catalizate de fier cu reactivi alchil Grignard. Aceste reacții se realizează la temperaturi scăzute, permițând o bună toleranță a grupurilor funcționale, cu conversie completă în câteva minute.
T. M. Gøgsig, A. T. Lindhardt, T. Skrydstrup, Org. Lett., 2009,11, 4886-4888.

O ciclicizare eficientă a cetonelor α,β,γ,δ-nesaturate ușor de obținut cu formiatul de amoniu în atmosferă de aer furnizează 2,6-diarilpiridine asimetrice. Reacția este lipsită de metale și convenabilă din punct de vedere operațional.
Y. Gao, R. Chen, Y. Ma, Synthesis, 2019, 51, 3875-3882.

Combinația de iod și trietilamină declanșează o sinteză pe bază de oximă a piridinelor 2-aril-substituite cu o chemo-selectivitate ridicată și o toleranță largă a grupurilor funcționale. O gamă largă de piridine funcționale au fost preparate în randamente bune folosind acest protocol fără metale. În timp ce nici iodul, nici trietilamina nu au putut declanșa această transformare, experimentele mecaniciste au indicat o cale radicalară pentru reacție.
H. Huang, J. Cai, L. Tang, Z. Wang, F. Li, G.-J. Deng, J. Org. Chem., 2016,81, 1499-1505.

O condensare redox-neutră, -tip de O-acetil cetoximă și aldehide α,β-nesaturate, care este catalizată sinergic de o sare de cupru(I) și o sare de amoniu secundară (sau amină), permite sinteza modulară a unei varietăți de piridine substituite în condiții blânde, cu toleranță la o gamă largă de grupe funcționale. Reacția este condusă de o fuziune a catalizei iminiului și a activității redox a catalizatorului de cupru.
Y. Wei, N. Yoshikai, J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 3756-3759.

Catalizatorii cationici de pământuri rare semisandwich oferă o metodă eficientă, generală și economică din punct de vedere atomic pentru sinteza derivaților piridinei 2-alchilate prin adiția C-H la olefine. O gamă largă de substraturi de piridină și olefine, inclusiv α-olefine, stirenuri și diene conjugate, sunt compatibile cu catalizatorii.
B.-T. Guan, Z. Hou, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 133, 18066-18089.

Utilizarea Pd2(dba)3 și X-Phos ca ligand permite o cuplare încrucișată ușoară Negishi a reactivilor organozincici 2-heterociclici și a clorurilor de aril care furnizează piridine și tiofenuri 2-aril-substituite în randamente ridicate. Se demonstrează, de asemenea, o metodă eficientă de generare a reactivilor organozinc la temperatura camerei.
M. R. Luzung, J. S. Patel, J. Yin, J. Org. Chem., 2010,75, 8330-8332.

O secvență eficientă de litiere/izomerizare/carbolitizare intramoleculară oferă o intrare divergentă și directă la o gamă largă de dihidropiridine și piridine polisubstituite pornind de la N-allyl-inamide ușor disponibile.
W. Gati, M. M. M. Rammah, M. B. Rammah, F. Couty, G. Evano, J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 9078-9081.

Reacția de metateză încrucișată a olefinelor oferă o metodă rapidă și eficientă pentru sinteza derivaților 1,5-dicarbonilici α,β-insaturați, care servesc apoi ca precursori eficienți pentru piridine cu o gamă largă de modele de substituție. Nivelurile ridicate de regiocontrol, secvențele scurte de reacție și variația ușoară a substituenților sunt toate aspecte notabile ale acestei metodologii.
T. J. Donohoe, J. A. Basutto, J. F. Bower, A. Rathi, Org. Lett., 2011,13, 1036-1039.

Hidroaminarea regioselectivă a alchenelor cu N-sililamină folosind un precatalizator bis(amidat)bis(amido)titan(IV), adăugarea de carbonili α,β-nesaturați la amestecul brut urmată de oxidare permite obținerea a 47 de exemple de piridine cu randamente bune care conțin modele de substituție variabile, inclusiv piridine 2,4,5-trisubstituite relevante din punct de vedere farmaceutic.
E. K. J. Lui, D. Hergesell, L. L. Schafer, Org. Lett., 2018, 20, 6663-6667.

O reacție convenabilă promovată de baze a 1-ariletilaminelor cu ynonele dă piridine polisubstituite prin funcționalizarea directă β-C(sp3)-H a enaminonelor în condiții fără metale. Această procedură se caracterizează prin regioselectivitate ridicată, eficiență ridicată și respectarea mediului. S-au obținut diverse piridine polisubstituite cu randamente ridicate.
J. Shen, D. Cai, C. Kuai, Y. Liu, M. Wei, G. Cheng, X. Cui, J. Org. Chem., 2015,80, 6584-6589.

O protodecarboxilare simplă și foarte eficientă a diferiților acizi carboxilici heteroaromatici este catalizată de Ag2CO3 și AcOH în DMSO. Această metodologie permite, de asemenea, o monoprotodecarboxilare selectivă a mai multor acizi dicarboxilici aromatici.
P. Lu, C. Sanchez, J. Cornella, I. Larrosa, Org. Lett., 2009,11, 5710-5713.

O cicloadiție formală dehidrativă dehidratantă catalizată cu ruteniu a enamidelor și alchinelor permite o construcție blândă și economică a unei game largi de piridine puternic substituite. Reacția tolerează multe grupări funcționale și oferă regioselectivități excelente.
J. Wu, W. Xu, Z.-X. Yu, J. Wang, J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 9489-9495.

O reacție fără metale promovată de DBU a 2-allyl-2H-azirinelor oferă 1-azatriene care se electrociclează in situ la piridine în randamente foarte bune. Reacția prezintă o gamă largă de substraturi și tolerează diverși substituenți. În plus, s-a realizat sinteza într-un singur vas a piridinelor din oximă prin formarea in situ de 2H-azirine.
Y. Jiang, C.-M. Park, T.-P. Loh, Org. Lett., 2014,16, 3432-3435.

Reacțiile secvențiale oxidative one-pot de cetone saturate inactivate cu enamine cu deficit de electroni permit o sinteză eficientă a 3-acetilpiridinelor și piridinelor-3-carboxilați. Reacția implică dehidrogenarea oxidativă a substratului cetonic saturat, urmată de anularea cu β-enaminonă sau β-enaminoester prin intermediul unui proces în cascadă, incluzând adiția Michael, condensarea de tip aldol și aromatizarea oxidativă.
G. Chen, Z. Wang, X. Zhang, X. Fan, J. Org. Chem., 2017, 82, 11230-11237.

O sinteză one-pot de piridine substituite prin intermediul unei abordări de domino ciclizare-aramatizare oxidativă se bazează pe utilizarea unui nou catalizator bifuncțional metal nobil-acid solid, Pd/C/K-10 montmorillonită și iradiere cu microunde. Ciclizarea are loc cu ușurință pe acidul solid puternic, în timp ce paladiul dehidrogenă intermediarul dihidropiridină.
O. De Paolis, J. Baffoe, S. M. Landge, B. Török, Synthesis, 2008, 3423-3428.

O metodă simplă și modulară de preparare a piridinelor înalt substituite în randamente izolate bune utilizează o reacție în cascadă care cuprinde o nouă reacție de cuplare încrucișată catalizată cu Cu a acizilor alchenilboronici cu ketoxime O-pentafluorobenzoați α,β-insaturați, electrociclarea 3-azatrienei rezultate și oxidarea în aer.
S. Liu, L. S. Liebeskind, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 6918-6919.

O conversie într-o singură etapă a diferitelor amide N-vinilice și N-arilice în derivații corespunzători de piridină și chinolină implică activarea amidelor cu anhidridă trifluorometan-sulfonică în prezența 2-cloropiridinei, urmată de adiția de π-nucleofil la intermediarul activat și anularea. Compatibilitatea acestei chimii cu diverse grupe funcționale este demnă de remarcat.
M. Movassaghi, M. D. Hill, O. K. Ahmad, J. Am. Chem. Soc., 2007,129, 10096-10097.

DABCO promovează o reacție domino eficientă, fără solvenți și ecologică a diverselor α-cetocarbonili β,γ-insaturați cu sulfamidați imine ciclice sulfamidate cu 5/6 membri în condiții de puritate, sub iradiere MW, pentru a obține picolinate dens funcționalizate în timpi de reacție scurți.
S. Biswas, D. Majee, S. Guin, S. Samanta, J. Org. Chem., 2017, 82, 10928-10938.

O reacție domino a iminelor sulfamidate ciclice cu 5 membri cu diverse acetați Morita-Baylis-Hillman de nitroolefine/nitrodiene oferă o serie de 4,6-diarylpicolinați în randamente excelente în prezența DABCO ca bază organică la 55 ° C.
D. Majee, S. Biswas, S. M. Mobin, S. Samanta, J. Org. Chem., 2016,81, 4378-4385.

O serie de piridine înalt funcționalizate se prepară din enamino și alchinone într-o singură etapă de sinteză prin utilizarea acidului acetic sau a rășinii schimbătoare de ioni amberlyst 15 la 50°C.
M. C. Bagley, J. W. Dale, J. Bower, Synlett, 2001,1149-1151.

N-Propargylic β-enaminonele sunt intermediari obișnuiți pentru sinteza de pirrole și piridine polisubstituite. În prezența Cs2CO3N-propargilice β-enaminone sunt ciclate la pirrole în randamente bune până la ridicate, în timp ce CuBr conduce la piridine.
S. Cacchi, G. Fabrizi, E. Filisti, Org. Lett., 2008,10, 2629-2632.

Piridinele polisubstituite se prepară cu randament bun și cu regiocontrol total prin reacția one-pot a unei alchinone, a unui compus 1,3-dicarbonil și a acetatului de amoniu în solvenți alcoolici. Această nouă reacție de heteroanulare cu trei componente are loc în condiții blânde, în absența unui catalizator acid suplimentar.
X. Xiong, M. C. Bagley, K. Chapaneri, Tetrahedron Lett., 2004,45, 6121-6124.

Piridinele tri- sau tetrasubstituite sunt preparate prin iradierea cu microunde a β-aminocrotonatului de etil și a diferitelor alchinone într-o singură etapă de sinteză și cu un control total al regiochimiei. Acest nou procedeu Bohlmann-Rahtz într-un singur vas, efectuat la 170°C, oferă randamente superioare experimentelor similare efectuate cu ajutorul tehnicilor de încălzire prin conducție într-un tub închis.
M. C. Bagley, R. Lunn, X. Xiong, Tetrahedron Lett., 2002,43, 8331-8334.

Conversia directă a amidelor, inclusiv a N-vinilamidelor sensibile, în trimetilsililil alchilimine corespunzătoare, urmată de o protodezilare și cicloizomerizare catalizată cu ruteniu, dă diverse piridine și chinoline substituite.
M. Movassaghi, M. D. Hill, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 4592-4593.

O secvență convenabilă de alceniilare C-H/electrociclizare/aromatizare într-un singur vas permite sinteza de derivați de piridină foarte substituiți din alchine și N-benzil aldimine și cetimine α,β-nesaturate. Reacția se desfășoară prin intermediari de dihidropiridină.
D. A. Colby, R. G. Berman, J. A. Ellman, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 3645-3651.

O sinteză concisă, într-un singur vas, a piridinelor înalt funcționalizate implică o inserție formală a vinilcarbenoizilor de rodiu derivați din compuși diazoici prin legătura N-O a izoxazolilor. La încălzire, produsele de inserție suferă o rearanjare pentru a da 1,4-dihidropiridine. Oxidarea DDQ permite apoi obținerea piridinelor corespunzătoare cu un randament bun.
J. R. Manning, H. M. L. Davies, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8602-8603.

Conversia cetonelor și aldehidelor nesaturate derivate din cicloizomerizarea diinolilor propargili primari și secundari în prezența PF6 în 1-azatriene și o electrociclizare-dehidratare ulterioară oferă piridine cu un regiocontrol excelent.
B. M. Trost, A. C. Gutierrez, Org. Lett., 2007,9, 1473-1476.

Cuplarea acetilenei, a nitrilului și a unui reactiv de titan a generat noi azatitanaciclopentadiene într-o manieră foarte regioselectivă. Reacția ulterioară cu sulfonilacetilenă și electrofile a dat piridine substituite practic sub forma unui singur izomer. Alternativ, reacția azatitanaciclopentadienilor cu o aldehidă sau cu un alt nitril a dat furani sau pirroli cu patru substituenți diferiți, din nou într-o manieră regioselectivă.
D. Suzuki, Y. Nobe, R. Tanaka, Y. Takayama, F. Sato, H. Urabe, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 7474-7479.

În prezența carbonului activat, 1,4-dihidropiridinele Hantzsch și pirazolinele 1,3,5-trisubstituite au fost aromatizate cu oxigen molecular la piridinele și pirazolii corespunzători în randamente excelente.
N. Nakamichi, Y. Kawashita, M. Hayashi, Synthesis, 2004, 1015-1020.

1,4-dihidropiridinele 4-substituite sunt ușor și eficient aromatizate în doar un minut folosind dioxid de mangan comercial în absența unui suport anorganic la 100 °C sub iradiere cu microunde. Această procedură rapidă dă produsul dehidrogenat sau 4-dealchilat cu un randament excelent.
M. C. Bagley, M. C. Lubinu, Synthesis, 2006, 1283-1288.

Hantzsch 1,4-dihidropiridinele suferă o aromatizare lină catalizată de acidul iodoxibenzoic (IBX) pentru a obține derivații de piridină corespunzători cu randamente ridicate. Toate reacțiile au fost efectuate în solvent DMSO la 80-85 °C pentru o perioadă de două până la patru ore pentru conversia completă a substraturilor.
J. S. Yadav, B. V. S. Reddy, A. K. Basak, G. Baishya, A. V. Narsaiah, Synthesis, 2006, 451-454.

O ciclizare intermoleculară, catalizată de Rh(III), a omezelor și a compușilor diazoici care implică etape de activare C-H, ciclizare și condensare în tandem, dă N-oxizi de izochinolină și piridină multisubstituiți în condiții blânde. Reacția evită nevoia de oxidanți, eliberează N2 și H2O ca produse secundare și prezintă o gamă largă de substituenți.
Z. Shi, D. C. Koester, M. Boultadakis-Arapinis, F. Glorius, J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 12204-12205.

Tratarea intermediarului activ intermediar 1,4-oxazepine generat in situ, format din reacția de ciclizare 7-exo-dig promovată de baze a N-propargil enaminonelor, cu alcooli/tioli și aldehide oferă 2-alcoxi/2-sulfenilpiridine și dihidrofuropiridine în randamente bune în 30 min la temperatura camerei. Această reacție în cascadă generează 1 echiv. de H2O ca unic produs secundar.
G. Cheng, L. Xue, Y. Weng, X. Cui, J. Org. Chem., 2017, 82, 9515-9524.

O ciclizare și rearanjare mediată de K2CO3 a γ,δ-alchinil oximelor pentru sinteza piridolilor utilizează materiale de plecare ușor accesibile, tolerează o gamă largă de grupe funcționale și dă diverși piridoli dificili din punct de vedere sintetic în randamente bune. Reacția are loc printr-o rearanjare eficientă a unui intermediar O-vinil oximă care este generat in situ prin adiția nucleofilă intramoleculară a γ,δ-alchinil oximelor.
S. Wang, Y.-Q. Guo, Z.-H. Ren, Y.-Y. Wang, Z.-H. Guan, Org. Lett., 2017, 19, 1574-1577.

Într-o reacție de aminare catalizată de crom (II) fără ligand a diferitelor cloruri N-heterociclice, CrCl2 catalizează regioselectiv reacția cloropiridinelor, clorochinolinelor, cloroizochinolinelor și clorochinoxalinelor cu o gamă largă de amide de magneziu în prezența clorurii de litiu ca aditiv. Reacția permite obținerea produselor aminate dorite cu randament bun.
A. K. Steib, S. Fernandez, O. M. Kuzmina, M. Corpet, C. Gosmini, P. Knochel, Synlett, 2015, 26, 1049-1054.

Utilizarea N-fluorobenzensulfonimidei (NFSI) disponibilă în comerț ca reactiv de aminare permite o aza-anulare aminativă catalizată cu cupru a eninil azidei pentru a obține derivați nicotinici amino-substituiți într-o singură etapă cu randament bun.
C. R. Reddy, S. K. Prajapti, R. Ranjan, Org. Lett., 2018, 20, 3128-3131.

.