Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru bolile obstructive ale căilor respiratorii, inhalante, anticolinergice
Codul ATC: R03B B04
Mecanism de acțiune
Bromura de tiotropiu este un antagonist al receptorilor muscarinici, cu acțiune prelungită, specific, antagonist al receptorilor muscarinici, în medicina clinică numit adesea anticolinergic. Prin legarea la receptorii muscarinici din musculatura netedă bronșică, bromura de tiotropiu inhibă efectele colinergice (bronhoconstrictoare) ale acetilcolinei, eliberată de terminațiile nervoase parasimpatice. Are o afinitate similară pentru subtipurile de receptori muscarinici, de la M1 la M5. În căile respiratorii, bromura de tiotropiu antagonizează în mod competitiv și reversibil receptorii M3, ceea ce duce la relaxare. Efectul a fost dependent de doză și a durat mai mult de 24 de ore. Durata lungă se datorează probabil disocierii foarte lente de la receptorul M3, prezentând un timp de înjumătățire de disociere semnificativ mai lung decât ipratropiul. Ca anticolinergic N-quaternar, bromura de tiotropiu este selectivă la nivel topic (bronho-) atunci când este administrată prin inhalare, demonstrând un interval terapeutic acceptabil înainte ca efectele anticolinergice sistemice să apară.
Efecte farmacodinamice
Bronhodilatația este în primul rând un efect local (asupra căilor respiratorii), nu unul sistemic. Disocierea de la receptorii M2 este mai rapidă decât de la M3, ceea ce, în studiile funcționale in vitro, a determinat o selectivitate (controlată cinetic) a subtipului de receptor M3 față de M2. Potența ridicată și disocierea lentă a receptorilor și-a găsit corelația clinică în bronhodilatația semnificativă și cu acțiune îndelungată la pacienții cu BPOC.
Electrofiziologie cardiacă
Electrofiziologie: Într-un studiu dedicat QT la care au participat 53 de voluntari sănătoși, SPIRIVA 18 mcg și 54 mcg (adică de trei ori doza terapeutică) timp de 12 zile nu a prelungit semnificativ intervalele QT ale ECG.
Eficacitatea și siguranța clinică
Programul de dezvoltare clinică a inclus patru studii randomizate, dublu-orb, cu durata de un an și două studii randomizate, dublu-orb, cu durata de șase luni, la 2663 de pacienți (1308 care au primit bromură de tiotropiu). Programul de un an a constat în două studii controlate cu placebo și două studii cu un control activ (ipratropium). Cele două studii cu durata de șase luni au fost ambele controlate cu salmeterol și placebo. Aceste studii au inclus măsurarea funcției pulmonare și a rezultatelor în materie de sănătate privind dispneea, exacerbările și calitatea vieții legate de sănătate.
Funcția pulmonară
Bromura de tiotropium, administrată o dată pe zi, a asigurat o îmbunătățire semnificativă a funcției pulmonare (volumul expirator forțat într-o secundă, VEF1 și capacitatea vitală forțată, CVF) în primele 30 de minute după prima doză, care s-a menținut timp de 24 de ore. Starea de echilibru farmacodinamic a fost atinsă în decurs de o săptămână, cea mai mare parte a bronhodilatației fiind observată în a treia zi. Bromura de tiotropiu a îmbunătățit semnificativ PEFR (debitul expirator de vârf) dimineața și seara, măsurat prin înregistrările zilnice ale pacientului. Efectele bronhodilatatoare ale bromurii de tiotropiu s-au menținut pe parcursul perioadei de administrare de un an, fără semne de toleranță.
Un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo la 105 pacienți cu BPOC a demonstrat că bronhodilatația s-a menținut pe parcursul intervalului de administrare de 24 de ore în comparație cu placebo, indiferent dacă medicamentul a fost administrat dimineața sau seara.
Studii clinice (până la 12 luni)
Dispnee, Toleranță la efort
Bromura de tiotropiu a îmbunătățit semnificativ dispneea (evaluată cu ajutorul Indexului de dispnee de tranziție.). Această ameliorare s-a menținut pe toată perioada de tratament.
Impactul îmbunătățirii dispneei asupra toleranței la efort a fost investigat în două studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo la 433 de pacienți cu BPOC moderată până la severă. În aceste studii, șase săptămâni de tratament cu SPIRIVA au îmbunătățit semnificativ timpul de rezistență la efort limitat de simptome în timpul ciclului ergometric la 75 % din capacitatea maximă de muncă cu 19,7 % (Studiu A) și 28,3 % (Studiu B) comparativ cu placebo.
Calitatea vieții legate de sănătate
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 9 luni, efectuat la 492 de pacienți, SPIRIVA a îmbunătățit calitatea vieții legate de sănătate, așa cum a fost determinată de scorul total al chestionarului St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Proporția de pacienți tratați cu SPIRIVA care au obținut o îmbunătățire semnificativă a scorului total SGRQ (adică > 4 unități) a fost cu 10,9% mai mare comparativ cu placebo (59,1% în grupurile SPIRIVA față de 48,2% în grupul placebo (p=0,029). Diferența medie între grupuri a fost de 4,19 unități (p=0,001; interval de încredere: 1,69 – 6,68). Îmbunătățirile subdomeniilor scorului SGRQ-score au fost de 8,19 unități pentru „simptome”, 3,91 unități pentru „activitate” și 3,61 unități pentru „impactul asupra vieții de zi cu zi”. Îmbunătățirile tuturor acestor subdomenii separate au fost semnificative din punct de vedere statistic.
Exacerbări ale BPOC
În cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat pe 1.829 de pacienți cu BPOC moderată până la foarte severă, bromura de tiotropium a redus semnificativ din punct de vedere statistic proporția pacienților care au prezentat exacerbări ale BPOC (de la 32,2 % la 27,8 %) și a redus semnificativ din punct de vedere statistic numărul de exacerbări cu 19 % (de la 1,05 la 0,85 evenimente per pacient/an de expunere). În plus, 7,0% dintre pacienții din grupul cu bromură de tiotropiu și 9,5% dintre pacienții din grupul placebo au fost spitalizați din cauza unei exacerbări a BPOC (p=0,056). Numărul de spitalizări din cauza BPOC a fost redus cu 30% (de la 0,25 la 0,18 evenimente per pacient/an de expunere).
Un studiu randomizat, dublu-orb, dublu-domiciliu, cu grupuri paralele, cu durata de un an, a comparat efectul tratamentului cu 18 micrograme de SPIRIVA o dată pe zi cu cel al tratamentului cu 50 micrograme de salmeterol HFA pMDI de două ori pe zi asupra incidenței exacerbărilor moderate și severe la 7.376 de pacienți cu BPOC și antecedente de exacerbări în anul precedent.
Tabel 1: Rezumatul criteriilor de evaluare a exacerbărilor
† Timpul se referă la prima cuartilă de pacienți. Analiza timpului până la eveniment a fost efectuată cu ajutorul modelului de regresie cu hazard proporțional al lui Cox cu centrul și tratamentul (cumulat) ca și covariate; raportul se referă la raportul de risc.
§ Analiza timpului până la eveniment a fost efectuată cu ajutorul modelului de regresie cu hazard proporțional al lui Cox cu centrul și tratamentul (cumulat) ca și covariate; raportul se referă la raportul de risc. Timpul pentru prima cuartilă de pacienți nu poate fi calculat, deoarece proporția de pacienți cu exacerbare severă este prea mică.
* Numărul de pacienți cu eveniment a fost analizat utilizând testul Cochran-Mantel-Haenszel stratificat în funcție de centrul pus în comun; raportul se referă la raportul de risc.
Studii clinice pe termen lung (mai mult de 1 an, până la 4 ani)
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată de 4 ani, la care au participat 5.993 de pacienți randomizați (3.006 care au primit placebo și 2.987 care au primit Spiriva), îmbunătățirea VEMS rezultată din Spiriva, comparativ cu placebo, a rămas constantă pe parcursul celor 4 ani. O proporție mai mare de pacienți au finalizat ≥ 45 de luni de tratament în grupul Spiriva, comparativ cu grupul placebo (63,8% față de 55,4%, p<0,001). Rata anualizată de scădere a VEMS comparativ cu placebo a fost similară între Spiriva și placebo. În timpul tratamentului, s-a înregistrat o reducere cu 16% a riscului de deces. Rata de incidență a decesului a fost de 4,79 la 100 de ani-pacient în grupul placebo față de 4,10 la 100 de ani-pacient în grupul tiotropium (raportul de risc (tiotropium/placebo) = 0,84, IC 95% = 0,73, 0,97). Tratamentul cu tiotropium a redus riscul de insuficiență respiratorie (așa cum a fost înregistrat prin raportarea evenimentelor adverse) cu 19% (2,09 vs. 1,68 cazuri la 100 de pacienți ani, risc relativ (tiotropium/placebo) = 0,81, IC 95% = 0,65, 0,999).
Studiu controlat activ cu tiotropium
S-a efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ, pe termen lung, la scară largă, cu o perioadă de observație de până la 3 ani, pentru a compara eficacitatea și siguranța Spiriva HandiHaler și Spiriva Respimat (5.694 de pacienți care au primit Spiriva HandiHaler; 5.711 pacienți care au primit Spiriva Respimat). Criteriile principale de evaluare au fost timpul până la prima exacerbare a BPOC, timpul până la mortalitatea din toate cauzele și, într-un studiu secundar (906 pacienți), VEMS minim (înainte de doză).
Timpul până la prima exacerbare a BPOC a fost similar din punct de vedere numeric pe parcursul studiului cu Spiriva HandiHaler și Spiriva Respimat (raportul de risc (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,02 cu un IC 95% de 0,97 până la 1,08). Numărul median de zile până la prima exacerbare a BPOC a fost de 719 zile pentru Spiriva HandiHaler și de 756 de zile pentru Spiriva Respimat.
Efectul bronhodilatator al Spiriva HandiHaler a fost susținut timp de 120 de săptămâni și a fost similar cu cel al Spiriva Respimat. Diferența medie a VEMS minim pentru Spiriva HandiHaler față de Spiriva Respimat a fost de 0,010 L (IC 95% -0,018 până la 0,038 L).
În studiul TIOSPIR postcomercializare care a comparat Spiriva Respimat și Spiriva HandiHaler, mortalitatea din toate cauzele, inclusiv urmărirea stării vitale, a fost similară pe parcursul studiului cu Spiriva HandiHaler și Spiriva Respimat (raportul de risc (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1.04 cu un IC 95% de la 0,91 la 1,19).
Populația pediatrică
Agenția Europeană pentru Medicamente a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu Spiriva în toate subgrupele de populație pediatrică în BPOC și fibroză chistică (vezi secțiunea 4.2 pentru informații privind utilizarea pediatrică).