Transplantul de măduvă osoasă alogenă pentru tumori hematologice maligne

Ce trebuie să știe fiecare medic despre transplantul de măduvă osoasă alogenă pentru tumori hematologice maligne:

Transplantul alogenic de sânge și măduvă osoasă

Transplantul alogenic de sânge și măduvă osoasă (BMT) (denumit adesea și transplant de celule stem sau transplant de celule hematopoietice) este tratamentul de elecție pentru multe boli ale sângelui, atât maligne, cât și nemaligne.

Implică administrarea de celule limfohematopoietice după chimioterapie imunosupresoare sau radiochimioterapie, pentru a stabili noi funcții imunitare și de măduvă osoasă derivate de la donator. Limfocitele sunt componente de importanță critică ale grefei, atât din punct de vedere al eficacității, cât și al toxicității, astfel încât transplantul de „celule stem” și de „celule hematopoietice” sunt de fapt denumiri greșite. Deși sunt utilizate mai frecvent pentru tratarea cancerelor hematologice, primele transplanturi alogenetice de succes au fost pentru afecțiuni nemaligne (imunodeficiențe ereditare și anemie aplastică).

BMT face parte din paradigma de tratament a majorității afecțiunilor hematologice maligne. Pentru acele boli vindecabile cu terapia cu doze convenționale, cum ar fi limfoamele agresive și multe leucemii acute, TMO alogenic este rezervat și este adesea tratamentul de elecție, la recidiva inițială.

TMO autolog (folosind propriile celule stem crioconservate ale pacientului) are, de asemenea, un potențial curativ pentru acest grup de tumori hematologice maligne, dar datele recente sugerează că eficacitatea este în scădere, pe măsură ce mai mulți pacienți sunt vindecați cu terapia cu doze convenționale; este probabil ca acei pacienți care recidivează acum să aibă o boală mai gravă din punct de vedere biologic.

Pentru tumorile hematologice maligne incurabile cu chimioterapie în doze convenționale, cum ar fi limfoamele de grad scăzut, mielomul multiplu, sindroamele mielodisplazice și leucemiile acute cu risc scăzut, TMO alogenă devine, de obicei, tratamentul de elecție în momentul în care se consideră că durata de supraviețuire este relativ scurtă. TMO alogenic este, de asemenea, o terapie curabilă pentru bolile nemaligne care afectează celulele sanguine, inclusiv anemia aplastică și alte afecțiuni autoimune, precum și bolile ereditare, cum ar fi hemoglobinopatiile și imunodeficiențele. Atât regimentul de condiționare pretransplant, care asigură întregul beneficiu al TMO autolog, cât și efectul grefă versus leucemie (sau tumoră) alogenă (GVL) sunt responsabile pentru activitatea antitumorală a TMO alogenă .

Noul sistem imunitar provenit de la donator nu numai că joacă un rol important în realizarea grefei și eliminarea tumorii maligne, dar este, de asemenea, principala cauză a toxicității (boala grefă contra gazdă , vezi mai jos).

Tipuri de TMO alogenă

TMO alogenă poate fi clasificată în funcție de faptul că celulele donatorului au fost recoltate din măduva osoasă sau obținute prin afereză din sângele periferic. În timp ce grefele de sânge periferic pot părea mai ușor de recoltat din punct de vedere logistic, deoarece o recoltare de măduvă osoasă necesită mai multe puncții cu acul în osul pelvian într-o sală de operație sub anestezie, necesită cinci zile de injecții cu factori de creștere și 6-12 ore pe un aparat de afereză. Deoarece cu sângele periferic se recoltează mai multe celule T de la donator decât cu măduva osoasă, majoritatea studiilor au arătat că GVHD este mai mare. În general, supraviețuirea este probabil similară atât cu grefele de măduvă osoasă, cât și cu cele de sânge periferic, toxicitatea mai mare și controlul îmbunătățit al tumorii asociate cu GVHD compensându-se reciproc.

TMO alogenă poate fi clasificată, de asemenea, în funcție de intensitatea regimului utilizat pentru a condiționa pacientul pentru procedură. Din punct de vedere istoric, majoritatea pacienților au primit doze mari de terapie citotoxică, a cărei intensitate a fost atinsă prin determinarea toxicității organelor terminale non-hematopoietice, adică cea mai mare doză non-letală care ar putea fi salvată cu celulele stem hematopoietice transplantate.

Aceste așa-numite regimuri de condiționare mieloablativă utilizează cel mai frecvent agenții toxici pentru măduvă, busulfan sau iradierea totală a corpului (TBI), de obicei în combinație cu doze mari de ciclofosfamidă. Cu timpul, devine clar că mai multe medicamente imunosupresoare, cum ar fi ciclofosfamida și fludarabina, ar permite grefarea grefelor alogene în absența mieloablației.

Aceste transplanturi nemieloblative (numite și de intensitate redusă sau „mini”) pot fi utilizate la pacienții mai în vârstă și mai puțin apți care nu sunt candidați pentru condiționarea mieloablativă în doze mari. Deși toxicitatea transplanturilor mieloablative este mai mare decât cea a transplanturilor nemiloablative, acestea sunt, de asemenea, asociate cu mai puține recidive. În prezent, nu există dovezi clare că transplanturile mieloablative sau nonmieloablative sunt superioare în ceea ce privește supraviețuirea generală fără boală, studiile clinice în curs de desfășurare explorând această chestiune.

Selecția donatorului și pregătirea transplantului de măduvă osoasă

După ce a fost luată decizia de a proceda la un TMO alogen, trebuie găsit un donator. Primul pas este de a grupa celulele sanguine ale pacientului în funcție de expresia antigenului de histocompatibilitate (HLA). Antigenii HLA sunt codificați de un complex de gene legate pe cromozomul 6p, astfel încât un pacient va moșteni un set de antigeni de clasa I (loci A, B și C) și antigeni de clasa II (DR, DP și DQ) de la fiecare părinte.

TMB de frați donatori compatibili HLA a fost asociat, din punct de vedere istoric, cu cele mai mici rate de GHVD, deoarece donatorul și primitorul moștenesc același haplotip HLA major de la fiecare părinte. GVHD apare încă în cazul transplanturilor de frați compatibili, din cauza diferențelor minore de antigen HLA (orice polimorfism genetic care poate duce la o proteină antigenică). Posibilitatea de a găsi un frate compatibil HLA poate fi calculată prin funcția 1 – (0,75)n, unde „n” este egal cu numărul de frați. Astfel, dacă pacientul are un singur frate sau o soră completă, posibilitatea de a găsi un donator compatibil este de 25%, în timp ce este de 68% dacă pacientul are patru.

Donatorii neafiliați compatibili au, de asemenea, toate antigenele HLA majore în comun cu primitorul (din întâmplare), dar, din punct de vedere istoric, sunt asociați cu rate mai mari de GVHD decât donatorii de frați compatibili, deoarece persoanele neafiliate vor avea mai multe diferențe antigenice HLA minore decât membrii familiei. Este important de reținut faptul că căutările unui donator neînrudit prin intermediul registrelor naționale și internaționale pot dura mai multe luni. Donatorii înrudiți parțial compatibili sau haploidentici sunt orice rudă de gradul întâi (părinte, frate, soră sau copil) care împărtășește un haplotip HLA major cu pacientul.

Istoric, astfel de transplanturi au fost asociate cu rate inacceptabil de ridicate de GVHD. Celulele din sângele din cordonul ombilical parțial potrivite provoacă mai puțină GVHD decât măduva adultă la fel de nepotrivită, deoarece sistemul imunitar este mai puțin experimentat. Cu toate acestea, progresele majore recente în prevenirea și tratamentul GVHD au făcut ca transplantul alogen parțial compatibil să fie sigur și fezabil. TMO de la un geamăn identic (sau TMO singeneic) se comportă ca majoritatea TMO autologe, în sensul că nu există GVL sau GVHD.

După ce donatorul a fost identificat, atât donatorul, cât și pacientul sunt supuși unor evaluări pentru a determina dacă sunt apți să doneze și, respectiv, să fie supuși TMO. Amândoi vor fi evaluați pentru funcția adecvată a organelor. În plus, ei vor fi evaluați pentru agenți infecțioși transmisibili (de exemplu, HIV) la care sunt supuși donatorii de sânge de rutină. Evaluarea pacientului va include, de asemenea, evaluarea bolii, deoarece este avantajos ca boala pacientului să fie liniștită în momentul BMT.

Toxicități ale transplantului de măduvă osoasă și boala grefă contra gazdă

Toxicitățile potențiale ale BMT sunt oarecum dependente de tipul specific de condiționare. Greața, vărsăturile, alopecia și aplasia măduvei osoase (cu riscuri de infecție) sunt universale în cazul regimului de condiționare mieloablativă. Complicații mai grave, inclusiv mucozita, sindromul de obstrucție sinusoidală (numit și boala veno-ocluzivă a ficatului) și fibroza pulmonară, sunt observate la 10 până la 30% dintre pacienții care primesc condiționare mieloablativă și pot fi fatale. Efectele tardive ale regimului de condiționare BMT includ cataracta, sterilitatea, hipotiroidismul și întârzierea creșterii la copii.

Incidența acestor toxicități ale regimului de condiționare este mult mai mică în cazul regimurilor de condiționare nemieloablative. Indiferent de intensitatea regimului de condiționare, toți destinatarii de TMO alogenic se confruntă cu perioade prelungite de imunosupresie din cauza regimului de condiționare și a profilaxiei GVHD post-TMB. Astfel, pacienții sunt expuși riscului de infecții oportuniste, inclusiv pneumonită cu citomegalovirus, herpes zoster, cistită hemoragică virală și infecții fungice. Utilizarea antibioticelor profilactice menite să limiteze fiecare dintre aceste infecții oportuniste este de rutină.

Mortalitatea cauzată de complicațiile regimului de condiționare variază între 5 și 10% în cazul condiționării mieloablative și între 0 și 5% în cazul condiționării nonmieloablative. Pacienții cu boală avansată și cu o formă medicală mai slabă în momentul transplantului prezintă cele mai mari riscuri de toxicitate a regimului de condiționare.

GVHD este cea mai frecventă cauză a complicațiilor grave, inclusiv a mortalității, legate de TMO alogenic. Este rezultatul diferențelor de antigeni HLA dintre pacient și donator, care duc la recunoașterea și atacarea de către sistemul imunitar transplantat a celulelor care exprimă antigene HLA neîmpărtășite. Din punct de vedere istoric, au fost observate rate de GVHD de 30 până la 60% după un BMT alogenic HLA-matched. Sistemul imunitar al primitorului poate, de asemenea, să atace antigenii HLA ai celulelor donatorului, ceea ce duce la eșecul grefei (similar cu respingerea transplanturilor de organe solide), dar acest lucru se întâmplă mult mai rar decât GVHD, din cauza imunosupresiei administrate pacientului. Insuficiența grefei este rară în cazul condiționării mieloablative și la donatorii HLA compatibili, dar poate fi observată la 5 până la 10% dintre primitorii de grefe parțial compatibile.

Clasic, GVHD se împarte în forme acute și cronice ale bolii. GVHD acută afectează cel mai frecvent pielea, intestinul și ficatul, prezentându-se cu o erupție cutanată, greață, vărsături, diaree și anomalii ale testelor hepatice. Se poate prezenta oricând după grefa inițială, dar rareori după ziua 100. Această constelație de țesuturi afectate corespunde celor care adăpostesc un număr mare de celule prezentatoare de antigen, cel mai probabil ca urmare a contactului acestora cu antigene străine din mediul înconjurător. GVHD cronică se prezintă de obicei pentru prima dată între 4 și 24 de luni după TMO și seamănă adesea cu o boală „autoimună”, afectând ochii, mucoasa orală, plămânii și ficatul.

Tratamentul primar al GVHD (fie acută, fie cronică) implică corticosteroizi și alți agenți imunosupresori. În timp ce rata de răspuns inițial la steroizi este ridicată (în cazul GVHD acută, până la 90%), nu este neobișnuit ca GVHD să se acutizeze în timpul reducerii treptate a steroizilor; controlul pe termen lung al GVHD fără steroizi este obținut la aproximativ 50% dintre pacienți. În plus, imunosupresia este asociată cu infecții oportuniste, hiperglicemie, anomalii psihiatrice, insuficiență renală și osteoporoză. GVHD acută este clasificată (I-IV) în funcție de gradul de afectare a pielii, de hiperbilirubinemie și de volumul scaunelor, existând o corelație inversă între grad și supraviețuire. Cu toate acestea, pacienții cu GVHD acută de gradele I-II au o supraviețuire mai bună decât cei fără GVHD; acest lucru se datorează ratelor mai mici de recidivă legate de efectele GVL alogenice. GVHD cronică severă are, de asemenea, un impact asupra supraviețuirii, dar nu există un sistem de clasificare asupra căruia să se fi căzut de acord.

Din cauza incidenței ridicate a GVHD, a toxicităților asociate acesteia și a tratamentului relativ ineficient, strategiile de profilaxie sunt utilizate în mod universal. Deoarece o strategie care previne complet GVHD va abroga probabil și activitatea GVL (așa cum s-a observat în cazul depleției stricte a celulelor T din alogrefe), este importantă modularea severității. Din punct de vedere istoric, cea mai frecvent utilizată intervenție pentru a limita GVHD în mod profilactic este combinația de metotrexat și un inhibitor de calcineurină, cum ar fi tacrolimusul sau ciclosporina. Cu toate acestea, această combinație nu a permis un TMO alogenic parțial compatibil sigur și eficient și sunt în curs de testare alte regimuri promițătoare care includ ciclofosfamidă în doze mari, sirolimus, globulină antitimocitară (ATG) sau micofenolat mofeil.

Infuzie de limfocite de la donator

Deși se poate spune că TMO alogenic generează cea mai mare activitate antitumorală împotriva tumorilor hematologice maligne dintre toate tratamentele, mulți pacienți încă recidivează și mor din cauza bolii lor de bază. Cu toate acestea, noul sistem imunitar transplantat oferă posibilitatea unor manipulări imunitare suplimentare care pot produce remisiuni după recidivă. Rari pacienți vor intra din nou în remisiune prin simpla întrerupere a profilaxiei GVHD, crescând astfel GVL. O altă alternativă este utilizarea infuziilor de limfocite de la donator sau transfuzia de celule T de la donatorul inițial. Pacienții cu leucemii mieloide și limfoame de grad scăzut tind să răspundă cel mai bine la aceste manipulări, în timp ce pacienții cu limfoame agresive și leucemie acută limfoblastică au foarte rar răspunsuri semnificative și de lungă durată.

Ce caracteristici ale prezentării mă vor ghida către posibilele cauze și următorii pași de tratament:

N/A

Ce studii de laborator ar trebui să comandați pentru a ajuta la stabilirea diagnosticului și cum ar trebui să interpretați rezultatele?

N/A

Ce afecțiuni pot sta la baza transplantului de măduvă osoasă alogenă pentru tumori hematologice maligne:

N/A

Când trebuie să obțineți teste mai agresive:

N/A

Ce studii imagistice (dacă există) vor fi de ajutor?

N/A

What therapies should you initiate immediately and under what circumstances – even if root cause is unidentified?

N/A

What other therapies are helpful for reducing complications?

N/A

What should you tell the patient and the family about prognosis?

N/A

„What if” scenarios.

N/A

Pathophysiology

N/A

What other clinical manifestations may help me to diagnose allogeneic bone marrow transplantation for hematologic malignancies?

N/A

What other additional laboratory studies may be ordered?

N/A

What’s the evidence?

Cutler, C, Giri, S, Jeyapalan, S. „Acute and chronic graft-versus-host disease after allogeneic peripheral-blood stem-cell and bone marrow transplantation: a meta-analysis”. . vol. 19. 2001. pp. 3685-3691. (Această lucrare descrie diferitele rate și caracteristici ale bolii grefă contra gazdă după transplanturile alogenetice, folosind cele mai comune tipuri de grefe: măduvă osoasă și celule stem din sângele periferic.)

Luznik, L, O’Donnell, PV, Symons, HJ. „HLA-haploidentical bone marrow transplant for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide”. . vol. 14. 2008. pp. 641-650. (Studiu foarte interesant privind fezabilitatea transplanturilor de măduvă osoasă haploidentică pentru pacienții cu tumori maligne hematologice, utilizând doze mari de ciclofosfamidă post-transplant pentru profilaxia bolii grefă contra gazdă.)

Luznik, L, Bolaños-Meade, J, Zahurak, M. „Ciclofosfamida în doze mari ca agent unic, profilaxie de scurtă durată a bolii grefă contra gazdă”. . vol. 115. 2010. pp. 3224-3230. (Acest studiu a stabilit utilizarea unei doze mari de ciclofosfamidă post-transplant ca agent unic pentru prevenirea bolii grefă contra gazdă. Această strategie elimină expunerea prelungită la imunosupresoare, cu riscurile și efectele secundare asociate.)

Ratanatharathorn, V, Nash, RA, Przepiorka, D. „Phase III study comparing methotrexate and tacrolimus (prograf, FK506) with methotrexate and cyclosporine for graft-versus-host disease prophylaxis after HLA-identical sibling bone marrow transplant”. . vol. 92. 1998. pp. 2303-2314. (Ratanatharathorn et al. au stabilit că atât metotrexatul și tacrolimusul, cât și metotrexatul și ciclosporina sunt alternative valide pentru pacienți pentru a preveni boala grefă contra gazdă.)

Nash, RA, Antin, JH, Karanes, C. „Studiu de fază 3 care compară metotrexatul și tacrolimusul cu metotrexatul și ciclosporina pentru profilaxia bolii acute grefă contra gazdă după transplantul de măduvă de la donatori neînrudiți”. . vol. 96. 2000. pp. 2062-2068. (Nash și colab. au stabilit că atât metotrexatul și tacrolimusul, cât și metotrexatul și ciclosporina sunt alternative valide pentru pacienți pentru a preveni boala grefă contra gazdă)

Koreth, J, Schlenk, R, Kopecky, KJ. „Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials”. JAMA. vol. 301. 2009. pp. 2349-2361. (Un studiu interesant privind rolul transplantului de măduvă osoasă alogenă la pacienții cu leucemie mieloidă acută în prima remisiune.)

Anasetti, C, Logan, BR, Lee, SJ, Waller, EK. „Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network. Peripheral-blood stem cells versus bone marrow from unrelated donors”. N Engl J Med. vol. 367. 2012 Oct 18. pp. 1487-96. (Acest studiu a stabilit că grefele de măduvă osoasă reprezintă sursa preferată de celule pentru pacienții supuși unui transplant de celule stem neînrudite față de celulele stem din sângele periferic, având în vedere incidența redusă a bolii cronice grefă versus gazdă.)

Copelan, EA, Hamilton, BK, Avalos, B, Ahn, KW. „Supraviețuire mai bună fără leucemie și supraviețuire generală în LMA în prima remisiune după ciclofosfamidă în combinație cu busulfan în comparație cu TBI”. Blood. vol. 122. 2013 Dec 5. pp. 3863-70. (Acest studiu cu o mare bază de date de registru a stabilit că combinația de busulfan și ciclofosfamidă este superioară ciclofosfamidei și iradierii corporale totale pentru pacienții supuși transplantului mieloablativ de măduvă osoasă în prima remisiune completă, având în vedere mortalitatea superioară fără recidivă.)

.