Uloric

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

ULORIC, un inhibitor al xantin oxidazei, își obține efectul terapeutic prin scăderea acidului uric seric.Nu este de așteptat ca ULORIC să inhibe alte enzime implicate în sinteza și metabolismul purinelor și pirimidinelor la concentrații terapeutice.

Farmacodinamică

Efectul asupra concentrațiilor de acid uric și xantină

La pacienții sănătoși, ULORICa determinat o scădere dependentă de doză a concentrațiilor medii de acid uric seric pe 24 de ore și o creștere a concentrațiilor medii de xantină serică pe 24 de ore. în plus, a existat o scădere a excreției zilnice totale de acid uric uric. De asemenea, s-a înregistrat o creștere a excreției urinare zilnice totale de xantină. Reducerea procentuală a concentrațiilor medii de acid uric seric pe 24 de ore a fostîntre 40% și 55% la nivelurile de expunere de 40 mg și 80 mg doze zilnice.

Efectul asupra repolarizării cardiace

Efectul ULORIC asupra repolarizării cardiace, evaluat prin intervalul QTc, a fost evaluat la pacienți sănătoși normali și la pacienți cu gută. ULORIC în doze de până la 300 mg pe zi (de 3,75 ori doza zilnică maximă recomandată), la starea de echilibru, nu a demonstrat un efect asupra intervalului QTc.

Farmacocinetică

La pacienții sănătoși, concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) și ASC ale febuxostatului au crescut într-o manieră proporțională cu doza în urma administrării unor doze unice și multiple de 10 mg (de 0,25 ori cea mai mică doză recomandată) până la 120 mg (de 1,5 ori doza maximă recomandată). Nu există acumulare atunci cânddozele terapeutice sunt administrate la fiecare 24 de ore. Febuxostat are un timp de înjumătățire terminală medie aparentă de eliminare (t½) de aproximativ 5 până la 8 ore.Parametrii farmacocinetici ai febuxostatului pentru pacienții cu hiperuricemie și gutăestimați prin analize farmacocinetice de populație au fost similari cu cei estimați la pacienții sănătoși.

Absorbția

Absorbția febuxostatului radiomarcat în urma administrării unei doze orale a fost estimată a fi de cel puțin 49% (pe baza radioactivității totale recuperate în urină). Concentrațiile plasmatice maxime de febuxostato au avut loc între 1 și 1,5 ore după administrarea dozei. După doze orale multiple de 40 mg și 80 mgo o dată pe zi, Cmax este de aproximativ 1,6 ± 0,6 mcg/mL (N=30), respectiv 2,6 ± 1,7mcg/mL (N=227). Biodisponibilitatea absolută a tabletei de febuxostat nu a fost studiată.

În urma administrării de doze multiple de 80 mg o dată pe zi cu o masă bogată în grăsimi, s-a înregistrat o scădere de 49% a Cmax și, respectiv, o scădere de 18% a ASC,respectiv o scădere de 18% a ASC. Cu toate acestea, nu a fost observată nicio modificare semnificativă din punct de vedere clinic în ceea ce privește scăderea procentuală a concentrației serice de acid uric (58% la alimentație vs 51% la post). Astfel,ULORIC poate fi administrat fără a se ține cont de alimentație.

S-a demonstrat că ingestia concomitentă a unui antiacid care conține hidroxid de magneziu și hidroxid de aluminiu cu o doză unică de 80 mg de ULORIC întârzie absorbția febuxostatului (aproximativ o oră) și determină o scădere de 31% a Cmax și o scădere de 15% a ASC∞. Deoarece ASC mai degrabă decât Cmax a fost legată de efectul medicamentului, modificarea observată în ASC nu a fost considerată semnificativă din punct de vedere clinic. Prin urmare, ULORIC poate fi administrat fără a ține cont de utilizarea antiacidelor.

Distribuție

Volumul mediu aparent de distribuție în stare de echilibru (Vss/F)al febuxostatului a fost de aproximativ 50 L (CV ~40%). Legarea de proteinele plasmatice a febuxostatului este de aproximativ 99,2% (în principal la albumină) și este constantă în intervalul de concentrație obținut cu doze de 40 mg și 80 mg.

Metabolism

Febuxostat este metabolizat extensiv atât prin conjugareprin enzimele uridin difosfat glucuronosiltransferazei (UGT), inclusiv UGT1A1,UGT1A3, UGT1A9 și UGT2B7, cât și prin oxidare prin enzimele citocromului P450 (CYP)inclusiv CYP1A2, 2C8 și 2C9 și enzimele non-P450. Contribuția relativă a fiecărei izoforme enzimatice în metabolismul febuxostatului nu este clară. Oxidarea lanțului lateral izobutil duce la formarea a patru metaboliți hidroxilici activi din punct de vedere farmacologic, toți aceștia fiind prezenți în plasma oamenilor într-o măsură mult mai mică decât febuxostatul.

Eliminare

Febuxostatul este eliminat atât pe cale hepatică cât și pe cale renală. În urma administrării unei doze orale de 80 mg de febuxostat marcat cu 14C, aproximativ 49% din doză a fost recuperată în urină sub formă de febuxostat neschimbat (3%), acilglucuronida medicamentului (30%), metaboliții oxidativi cunoscuți ai acestuia și conjugații lor (13%) și alți metaboliți necunoscuți (3%). În plus față de excreția urinară, aproximativ 45% din doză a fost recuperată în fecale sub formă de febuxostat neschimbat (12%), acil glucuronida medicamentului (1%), metaboliții săi oxidativi cunoscuți și conjugații lor (25%) și alți metaboliți necunoscuți (7%).

Via de înjumătățire medie aparentă de eliminare terminală (t½)a febuxostatului a fost de aproximativ 5 până la 8 ore.

Populații specifice

Pacienți geriatrici

Cmax și ASC ale febuxostatului și ale metaboliților săiîn urma administrării de doze orale multiple de ULORIC la pacienții geriatrici (≥65 ani)au fost similare cu cele de la pacienții mai tineri (18 până la 40 ani). În plus, scăderea procentuală a concentrației de acid uric seric a fost similară între pacienții vârstniciși cei mai tineri. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții geriatrici .

Pacienți cu insuficiență renală

Într-un studiu dedicat de farmacocinetică de fază I, în urma unor doze multiple de 80 mg de ULORIC la pacienți sănătoși cu insuficiență renală ușoară (Clcr 50 până la 80mL/min), moderată (Clcr 30 până la 49 mL/min) sau severă (Clcr 10 până la29 mL/min), Cmax de febuxostat nu s-a modificat în raport cu pacienții cufuncție renală normală (Clcr mai mare de 80 mL/min). ASC și timpul de înjumătățire a febuxostatului au crescut la pacienții cu insuficiență renală în comparație cu pacienții cu funcție renală normală, dar valorile au fost similare între cele trei grupe de insuficiență renală. Valorile AUC medii ale febuxostatului au fost de până la 1,8 ori mai mari la pacienții cu insuficiență renală în comparație cu cei cu funcție renală normală. valorile medii ale Cmax și AUC pentru trei metaboliți activi au crescut de până la două și, respectiv, patru ori. Cu toate acestea, scăderea procentuală a concentrației acidului uric seric la pacienții cu insuficiență renală a fost comparabilă cu cea a celor cufuncție renală normală (58% în grupul cu funcție renală normală și 55% în grupul cu funcție renală severă).

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, după administrarea mai multor doze de 40 mg sau 80 mg de ULORIC, valorile clearance-ului oral mediu (CL/F) al febuxostatului la pacienții cu gută și insuficiență renală ușoară (n=334), moderată (n=232) sau severă (n=34) au fost reduse cu 14%, 34% și, respectiv, 48%, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (n=89). Valorile corespunzătoare ale ASC mediane ale febuxostatului la starea de echilibru la pacienții cu insuficiență renală au fost crescute cu 18%, 49% și 96% după doza de 40 mg și, respectiv, cu 7%,45% și 98% după doza de 80 mg, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală.

ULORIC nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală în stadiu terminal care fac dializă.

Pacienți cu insuficiență hepatică

În urma administrării unor doze multiple de 80 mg de ULORIC la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A) sau moderată (Child-Pugh clasa B),s-a observat o creștere medie de 20% până la 30% atât pentru Cmax cât și pentru ASC24 (totalăși nelegată) în grupurile cu insuficiență hepatică, comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală. În plus, scăderea procentuală aconcentrației acidului uric seric a fost comparabilă între diferitele grupe hepatice (62% în grupa sănătoasă, 49% în grupa cu insuficiență hepatică ușoară și 48% în grupa cu insuficiență hepatică moderată). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară saumoderată. Nu au fost efectuate studii la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C); trebuie să se manifeste prudență la acești pacienți.

Pacienți de sex masculin și feminin

În urma administrării de doze orale multiple de ULORIC, Cmax și ASC24de febuxostat au fost cu 30% și, respectiv, 14% mai mari la femei decât la bărbați.Cu toate acestea, Cmax și ASC corectate în funcție de greutate au fost similare între sexe. În plus, scăderea procentuală a concentrațiilor de acid uric seric a fost similarăîntre sexe. Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sex.

Grupuri rasiale

Nu a fost efectuat niciun studiu farmacocinetic specific pentru a investigaefectele rasei.

Studii de interacțiune cu alte medicamente

Efectul ULORIC asupra altor medicamente

Medicamente substrat al oxidazei xantinice – azatioprină, mercaptopurină și teofilină

Febuxostatul este un inhibitor al XO. Un studiu de interacțiune medicamentoasă care a evaluat efectul ULORIC asupra farmacocineticii teofilinei (un substrat al XO) la pacienți sănătoși a arătat că administrarea concomitentă afebuxostatului cu teofilina a dus la o creștere de aproximativ 400 de ori a cantității de 1-metilxantină, unul dintre principalii metaboliți ai teofilinei, excretată în urină. Deoarece nu se cunoaște siguranța pe termen lung a expunerii la1-metilxantină la om, se recomandă utilizarea cu prudență în cazul coadministrăriifebuxostatului cu teofilina.

Nu au fost efectuate studii de interacțiune a ULORIC cu alte medicamente care sunt metabolizate de XO (de exemplu, mercaptopurină și azatioprină). Inhibarea XO de către ULORIC poate determina creșterea concentrației plasmatice a acestor medicamente ducând la toxicitate. ULORIC este contraindicat la pacienții care sunt tratați cu azatioprină sau mercaptopurină .

Azatioprina și mercaptopurina sunt supuse metabolizării pe trei căi metabolice majore, dintre care una este mediată de XO. Deși nu au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă ULORICu azatioprina și mercaptopurina, s-a raportat că administrarea concomitentă de alopurinol cu azatioprină sau mercaptopurină crește substanțial concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente. Deoarece ULORIC esteun inhibitor al xantin oxidazei, ar putea inhiba metabolismul mediat de XO al azatioprinei și mercaptopurinei, ceea ce ar putea duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de azatioprină sau mercaptopurină care ar putea duce la toxicitate severă.

Medicamente cu substrat P450

Studiile in vitro au arătat că febuxostatul nuinhibă enzimele P450 CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4 și, de asemenea, nu induce CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 sau 3A4 la concentrații relevante din punct de vedere clinic. Ca atare,interacțiunile farmacocinetice dintre ULORIC și medicamentele metabolizate de aceste CYPenzime sunt puțin probabile.

Efectul altor medicamente asupra ULORIC

Febuxostat este metabolizat prin conjugare și oxidareprin intermediul mai multor enzime metabolizatoare. Contribuția relativă a fiecărei enzimeizoforme nu este clară. Interacțiunile medicamentoase între ULORIC și un medicament care inhibăsau induce o anumită izoformă enzimatică nu este în general de așteptat.

Studii de interacțiune medicamentoasă in vivo

Teofilina

Nu este necesară ajustarea dozei pentru teofilină atunci cândeste administrată cu ULORIC. Administrarea ULORIC (80 mg o dată pe zi) cu teofilină a determinat o creștere de 6% a Cmax și de 6,5% a ASC a teofilinei. Aceste modificări nu au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic. cu toate acestea, studiul a arătat, de asemenea, o creștere de aproximativ 400 de ori a cantității de 1-metilxantină (unul dintre principalii metaboliți ai teofilinei) excretată în urină ca urmare a inhibării XO de către ULORIC. Siguranța expunerii pe termen lung la 1-metilxantină nu a fost evaluată. Acest aspect trebuie luat în considerare atunci când se decide administrarea concomitentă a ULORIC și a teofilinei.

Colchicina

Nu este necesară ajustarea dozei nici pentru ULORIC, nici pentru colchicina atunci când cele două medicamente sunt administrate concomitent. Administrarea ULORIC (40 mg o dată pe zi) cu colchicină (0,6 mg de două ori pe zi) a dus la o creștere de12% a Cmax și de 7% a ASC24 a febuxostatului. În plus, administrarea de colchicină (0,6 mg de două ori pe zi) cu ULORIC (120 mg pe zi) a determinat o modificare cu mai puțin de 11% a Cmax sau AUC a colchicinei, atât pentru dozele AM cât și pentru cele PM. Acestemodificări nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic.

Naproxen

Nu este necesară ajustarea dozei de ULORIC sau naproxen atunci când cele două medicamente sunt administrate împreună. Administrarea ULORIC (80 mg o dată pe zi) cu naproxen (500 mg de două ori pe zi) a determinat o creștere cu 28% a Cmax și o creștere cu 40% a ASC a febuxostatului. Creșterile nu au fost considerate semnificative din punct de vedereclinic. În plus, nu au existat modificări semnificative ale Cmaxsau ASC ale naproxenului (mai puțin de 2%).

Indometacin

Nu este necesară ajustarea dozei nici pentru ULORIC, nici pentruindometacin atunci când aceste două medicamente sunt coadministrate. Administrarea ULORIC(80 mg o dată pe zi) cu indometacin (50 mg de două ori pe zi) nu a determinat modificări semnificative ale Cmax sau ASC ale febuxostatului sau indometacinului (mai puțin de7%).

Hidroclorotiazidă

Nu este necesară ajustarea dozei pentru ULORIC atunci când este administrat împreună cu hidroclorotiazidă. Administrarea ULORIC (80 mg) cuhidroclorotiazidă (50 mg) nu a determinat modificări semnificative din punct de vedere clinic ale Cmax sau ASC ale febuxostatului (mai puțin de 4%), iar concentrațiile acidului uric seric nu au fost afectate în mod substanțial.

Warfarină

Nu este necesară ajustarea dozei pentru warfarină atunci când se administrează cu ULORIC. Administrarea ULORIC (80 mg o dată pe zi) cuwarfarină nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii warfarinei la pacienții sănătoși.INR și activitatea factorului VII nu au fost, de asemenea, afectate de coadministrarea ULORIC.

Desipramina

Nu se așteaptă ca administrarea concomitentă a medicamentelor care sunt substraturi ale CYP2D6 (cum ar fi desipramina) cu ULORIC să necesite ajustarea dozei. febuxostat s-a dovedit a fi un inhibitor slab al CYP2D6 in vitro și in vivo.Administrarea ULORIC (120 mg o dată pe zi) cu desipramină (25 mg) a avut ca rezultat o creștere a Cmax (16%) și a ASC (22%) a desipraminei, care a fost asociatăcu o scădere cu 17% a raportului metabolic 2-hidroxidedesipramină la desipramină(pe baza ASC).

Toxicologie animală

Un studiu de toxicitate de 12 luni la câinii beagle a arătatdepunerea de cristale de xantină și calculi în rinichi la o doză de 15 mg/kg(de aproximativ 4 ori mai mare decât MRHD pe baza AUC). Un efect similar de formare de calculi a fost observat la șobolani într-un studiu de șase luni din cauza depunerii de cristale de xantină la 48 mg/kg (de aproximativ 31 și 40 de ori mai mare decât MRHD pe baza AUC la masculi și respectiv femele).

Studii clinice

Un nivel al acidului uric seric mai mic de 6 mg/dL este obiectivul terapiei antihiperuricemice și a fost stabilit ca fiind adecvat pentru tratamentul gutei.

Managementul hiperuricemiei în cazul gutei

Eficacitatea ULORIC a fost demonstrată în trei studii controlate, dublu-orb, tripartite, randomizate, la pacienții cu hiperuricemie și gută. Hiperuricemia a fost definită ca fiind un nivel de bază al acidului uric seric ≥8mg/dL.

Studiul 1 (identificatorul ClinicalTrials.gov NCT00430248)a randomizat pacienții la: ULORIC 40 mg pe zi, ULORIC 80 mg pe zi sau alopurinol(300 mg pe zi pentru pacienții cu clearance-ul estimat al creatininei (Clcr) ≥60mL/min sau 200 mg pe zi pentru pacienții cu Clcr estimat ≥30 ml/min și≤59 ml/min). Durata studiului 1 a fost de șase luni.

Studiul 2 (identificatorul ClinicalTrials.gov NCT00174915)a randomizat pacienții la: placebo, ULORIC 80 mg pe zi, ULORIC 120 mg pe zi,ULORIC 240 mg pe zi sau alopurinol (300 mg pe zi pentru pacienții cu o creatinină serică de bază ≤1,5 mg/dL sau 100 mg pe zi pentru pacienții cu o creatinină serică de bază mai mare de 1,5 mg/dL și ≤2 mg/dL). DurataStudiului 2 a fost de șase luni.

Studiul 3 (ClinicalTrials.gov identificatorul NCT00102440), un studiu cu durata de un an, a randomizat pacienții la: ULORIC 80 mg pe zi, ULORIC 120 mgpe zi sau alopurinol 300 mg pe zi. Pacienții care au finalizat Studiul 2 și Studiul 3au fost eligibili pentru a se înscrie într-un studiu de prelungire pe termen lung de fază 3, în care pacienții au primit tratament cu ULORIC timp de peste trei ani.

În toate cele trei studii, pacienții au primit naproxen 250 mgde două ori pe zi sau colchicină 0,6 mg o dată sau de două ori pe zi pentru profilaxia crizelor de gută. În Studiul 1, durata profilaxiei a fost de șase luni; în Studiul 2și Studiul 3, durata profilaxiei a fost de opt săptămâni.

Eficacitatea ULORIC a fost, de asemenea, evaluată într-un studiu de patru săptămâni în care pacienții au fost repartizați aleatoriu la: placebo, ULORIC 40 mg pe zi,ULORIC 80 mg pe zi sau ULORIC 120 mg pe zi. Pacienții care au finalizat acest studiuau fost eligibili pentru a se înscrie într-un studiu de prelungire pe termen lung în care paciențiiau primit tratament cu ULORIC timp de până la cinci ani.

Pacienții din aceste studii au fost reprezentativi pentru populația de pacienți pentru care este destinată utilizarea ULORIC. Tabelul 2 rezumă datele demografice și caracteristicile de bază pentru pacienții înrolați în aceste studii.

Tabel 2: Datele demografice și caracteristicile de bază ale pacienților din Studiul 1, Studiul 2, și Studiul 3

Bărbat	95%
Rasă: Caucasian	80%
African American	10%
Ethnicity: Hispanic or Latino	7%
Alcohol User	67%
Mild to Moderate Renal Insufficiency (percent with estimated Clcr less than 90 mL/min)	59%
History of Hypertension	49%
History of Hyperlipidemia	38%
BMI ≥30 kg/m²	63%
Mean BMI	33 kg/m²
Baseline sUA ≥10 mg/dL	36%
Mean baseline sUA	9.7 mg/dL
Experienced a gout flare in previous year	85%

Serum Uric Acid Level Less Than 6 mg/dL At Final Visit

ULORIC 80 mg was superior to allopurinol in loweringserum uric acid to less than 6 mg/dL at the final visit. ULORIC 40 mg zilnic,deși nu a fost superior alopurinolului, a fost eficient în scăderea acidului uric seric la mai puțin de 6 mg/dL la vizita finală (tabelul 3).

Tabel 3: Proporția de pacienți cu niveluri ale acidului uric seric mai mici de 6 mg/dL la vizita finală

La 76% dintre pacienții cu ULORIC 80 mg, s-a observat o reducere a nivelului acidului uric seric la mai puțin de 6 mg/dL până la vizita din săptămâna 2. Nivelurile medii ale acidului uric seric au fost menținute la 6 mg/dL sau sub 6 mg/dL pe toată durata tratamentului la 83% dintre acești pacienți.

În toate grupele de tratament, mai puținipacienți cu niveluri inițiale mai ridicate ale acidului uric seric (≥10 mg/dL) și/sau cu tofii au atins obiectivul de reducere a acidului uric seric la mai puțin de 6 mg/dL la vizita finală; cu toate acestea, o proporție mai mare a atins un acid uric seric mai mic de 6mg/dL cu ULORIC 80 mg decât cu ULORIC 40 mg sau alopurinol.

Studiul 1 a evaluat eficacitatea la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (de ex, Clcr estimat inițial mai mic de 90 ml/min). Rezultatele la acest subgrup de pacienți sunt prezentate în tabelul 4.

Tabel 4: Proporția de pacienți cu niveluri ale acidului uric seric mai mici de 6 mg/dL la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată la vizita finală

Studiul de siguranță cardiovasculară

S-a efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu alopurinol privind rezultatele CV (CARES) pentru a evalua riscul CV al ULORIC. Studiul a comparat riscul de MACE între pacienții tratațicu ULORIC (N=3098) și pacienții tratați cu alopurinol (N=3092). Criteriul principal de evaluare a fost timpul până la prima apariție a unui MACE definit ca fiind compusul de decesCV, infarct miocardic nonfatal, accident vascular cerebral nonfatal sau angină instabilă cu revascularizare coronariană urgentă. Studiul a fost conceput pentru a exclude o marjă de risc prespecificată de 1,3 pentru raportul de risc al MACE. Un comitet independent a efectuat o evaluare nevăzută a evenimentelor adverse CV grave în conformitate cu criterii predefinite (adjudecare) pentru determinarea MACE. Studiul a fost bazat pe evenimente și pacienții au fost urmăriți până când s-a acumulat un număr suficient de evenimente de rezultat primar. Durata mediană de urmărire în cadrul studiului a fost de 2,6 ani,

Pacienții randomizați la ULORICau primit inițial 40 mg o dată pe zi, care a fost crescută la 80 mg o dată pe zi, dacă sUA a fost ≥6mg/dL în săptămâna 2. Pentru pacienții randomizați la alopurinol,cei care au avut o funcție renală normală sau o insuficiență renală ușoară (clearance-ul estimat al creatininei (eClcr) ≥60 până la <90 ml/minut) au primit inițial 300 mg o dată pe zi cu creșteri lunare ale dozei de 100 mg/zi până când s-a ajuns la o doză de sUA <6mg/dL sau la o doză de alopurinol de 600 mg o dată pe zi;cei care aveau insuficiență renală moderată (eClcr ≥30 până la <60 ml/minut)au primit inițial 200 mg o dată pe zi, cu creșteri lunare ale dozei de 100 mg/zi până când s-a obținut fie o sUA <6 mg/dL, fie o doză de alopurinol de 400 mg o dată pe zi.

Tabelul 5 prezintă rezultatele studiuluipentru criteriul principal de evaluare compozit MACE și componentele sale individuale. Pentrupunctul final primar compozit, grupul ULORIC a fost non-inferior în comparație cu grupul cu alopurinol. Ratele de infarct miocardic nonfatal, accident vascular cerebral și angină instabilă cu revascularizare coronariană urgentă au fost similare. A existat o rată mai mare a deceselor CV la pacienții tratați cu ULORIC (134 decese CV; 1,5 la 100 de ani) decât la pacienții tratați cu inallopurinol (100 decese CV; 1,1 la 100 de ani). Moartea cardiacă subită a fost cea mai frecventă cauză a deceselor CV adjudecate în grupul ULORIC(83 din 3.098; 2,7%), comparativ cu grupul alopurinol (56 din 3.092; 1,8%).Plauzibilitatea biologică a deceselor CV asociate cu ULORIC este neclară.

Tabelul 5: Pacienți cu MACE în CARES (CardiovascularOutcomes Study in Patients with Gout)