Cea mai importantă realizare în tratamentul cancerului din ultimul deceniu a fost, fără îndoială, introducerea imunomodulatoarelor care au ca țintă celulele T și care blochează punctele de control imunitar CTLA-4 și PD1 sau PDL1. În 2011, a fost autorizat ipilimumab, primul anticorp care blochează un punct de control imunitar (CTLA4). Acesta a fost urmat rapid de dezvoltarea anticorpilor monoclonali care țintesc PD1 (pembrolizumab și nivolumab) și PDL1 (atezolizumab și durvalumab). Anticorpii anti-PD1/PDL1 au devenit unele dintre cele mai prescrise terapii anticancerigene. Imunomodulatorii care țintesc celulele T sunt utilizați în prezent ca agenți unici sau în combinație cu chimioterapiile ca prima sau a doua linie de tratament pentru aproximativ 50 de tipuri de cancer. Există peste 3 000 de studii clinice active care evaluează modulatorii celulelor T, reprezentând aproximativ 2/3 din toate studiile oncologice1.
Cu toate acestea, în urmă cu zece ani, chiar înainte de era inhibitorilor de puncte de control imunitar (ICI), imunoterapia tumorilor solide se afla într-o situație sumbră. Aceasta se baza pe imunocitocine, cum ar fi interleukina-2 sau alfa-interferonul, care erau puțin eficiente și foarte toxice. În cadrul testelor de cercetare clinică fuseseră testate diverse forme de vaccinuri împotriva cancerului, care au fost în mare parte ineficiente2. Imunoterapia avea o audiență mică și în scădere la reuniunile internaționale de oncologie, în timp ce sesiunile legate de noul domeniu în plină expansiune al terapiei țintite erau debordante. Cu toate acestea, după primul succes al imunoterapiei bazate pe ICI și până în prezent, situația s-a inversat, imunoterapia conduce domeniul, iar imunologii au recâștigat o influență majoră în cercetarea în domeniul cancerului, după cum ilustrează atribuirea Premiului Nobel pentru Medicină din 2018 celor doi imunologi care au fost la originea conceptului de imunoterapie bazată pe ICI, James Allison și Tasuku Honjo3.
O viziune radical nouă asupra gestionării cancerului
Acest loc de onoare în arena tratamentului cancerului este, fără îndoială, binemeritat datorită progreselor clinice imense pe care ICI le-a adus în tratamentul anumitor cancere agresive, cum ar fi melanomul metastatic, prima boală în care a fost demonstrată eficacitatea ICI4,5. Mult dincolo de eficacitatea sa remarcabilă la unii pacienți, imunoterapia ICI a revoluționat domeniul oncologic în mai multe moduri. Ea a schimbat modul în care medicii evaluează eficacitatea tratamentului sau gestionează evenimentele adverse. De asemenea, a dus la o viziune mai holistică asupra pacienților cu cancer, dincolo de simplele celule canceroase, și a creat interacțiuni noi și fructuoase între imunologi, oncologi și alți specialiști din alte organe.
Într-adevăr, succesul imunoterapiei care se bazează pe distrugerea cancerului prin activarea sistemului imunitar al gazdei a dus la o viziune mai completă asupra cancerului. Aceasta ia acum în considerare nu numai celulele canceroase care trebuie vizate și distruse, ci și mediul imunitar al cancerului. În prezent, suntem pe deplin conștienți de puțina relevanță a testelor preclinice obișnuite ale medicamentelor împotriva cancerului, efectuate pe linii de celule canceroase cultivate și pe animale imunocompromise. Acestea din urmă ignoră complet sistemul imunitar. Modele preclinice noi și mai fiabile care utilizează animale imunocompetente sunt acum utilizate pe scară mai largă.
Noi instrumente pentru cercetarea translațională și clinică includ acum parametri imunitari, cum ar fi prezența și starea de activare a celulelor T infiltrate în tumori, expresia punctului de control imunitar PDL1 sau evaluarea încărcăturii mutaționale tumorale (TMB)6 . În mod interesant, TMB, care reprezintă raportul dintre mutațiile somatice nesinonime pe megabază de ADN tumoral, a fost istoric asociat în principal cu rezistența la terapia citotoxică sau țintită. Pe de altă parte, în cazul imunoterapiei ICI, potențialul de neoantigeni multipli proveniți din tumori puternic mutate apare ca un factor favorabil pentru răspuns7. Acesta este motivul pentru care cancerele pulmonare ale fumătorilor, caracterizate de un nivel ridicat de mutații genetice somatice induse de tutun, răspund mai bine la imunoterapie decât cancerele pulmonare asociate cu un nivel mai scăzut de TMB de la pacienți nefumători7. Corelația dintre un TMB ridicat și răspunsul la imunoterapie a dus la autorizarea medicamentelor anti-PD1 pentru cancerele cu mutații înalte legate de o deficiență de reparare a ADN-ului (instabilitatea microsateliților)8. Acesta este un exemplu rar în istoria terapiei împotriva cancerului în care un medicament a fost autorizat pe baza unui mecanism oncologic biologic, indiferent de tipul de tumoră de bază.
Imunoterapia cu TDI poate induce răspunsuri tumorale întârziate chiar și după o creștere inițială a dimensiunii metastazelor. Astfel de pseudo-progresiuni s-ar putea datora unei eficacități întârziate a imunoterapiei sau unei recrutări inițiale de celule imune care a dus la o creștere tranzitorie a dimensiunii tumorii. Astfel, criteriile obișnuite de evaluare radiologică standard (RECIST-1.1), aplicate în mod obișnuit pentru a monitoriza răspunsurile la chimioterapii sau terapii țintite, nu au fost adaptate la această nouă cinetică a răspunsurilor. Noile orientări privind criteriile de evaluare, inclusiv o întârziere prelungită pentru a confirma sau infirma creșterea tumorii, au fost încorporate în sistemul de evaluare iRECIST (RECIST imun).9.
De asemenea, trebuie să modificăm principalii indicatori finali ai studiilor clinice care evaluează ICI. Beneficiul ICI nu este surprins în mod corespunzător de punctele finale clasice, cum ar fi mediana supraviețuirii fără progresie, ratele de răspuns sau raportul de risc (HR), deoarece ICI poate avea un efect întârziat, cu o proporție variabilă de supraviețuitori pe termen lung (platou sau coada curbei). Analizele proporției de pacienți care sunt în viață sau liberi de progresie la momente târzii (analize de reper) sau ale duratei medii restrânse de supraviețuire (care măsoară supraviețuirea medie de la momentul 0 până la un moment specificat), sunt mai adaptate la imunoterapia ICI10.
O altă schimbare profundă este legată de tipul de evenimente adverse asociate cu imunoterapia11. În mod nesurprinzător, acestea sunt radical diferite de cele asociate cu tratamentele anterioare, cu terapii citotoxice sau țintite. Deoarece mecanismul de acțiune al ICI se bazează pe inhibarea frânei fiziologice a activării imunitare, acestea au adesea efecte în afara țintei, având ca rezultat inflamația mediată de imunitate a diverselor organe sau țesuturi. Un registru larg și complet nou de efecte iatrogene, denumite imuno-mediate sau legate de imunitate, poate avea aspectul unor boli autoimune, cum ar fi tiroidita autoimună, care poate duce în cele din urmă la hipotiroidism permanent sau la boli inflamatorii intestinale. Acestea pot fi uneori severe, în special atunci când se utilizează anti-CTLA și anti-PD1 în combinație, cu până la 60% din evenimentele adverse de gradul 3-5. Deși rare, decesele legate de ICI pot apărea atunci când un eveniment iatrogen grav, cum ar fi miocardita, encefalita sau hipofizita acută, nu sunt diagnosticate rapid și tratate cu doze mari de steroizi și imunosupresoare mai puternice12. Acest nou spectru de evenimente adverse a necesitat interacțiuni rapide și eficiente între oncologii curanți și diverși specialiști de organe, precum și interniști, pentru a optimiza gestionarea gamei largi de evenimente adverse legate de imunitate.
O speranță de vindecare, dar pentru o minoritate de pacienți
Unul dintre cele mai impresionante succese ale ICI a fost remisiunea pe termen lung, în ciuda întreruperii tratamentului, ceea ce a ridicat o speranță substanțială de vindecare pentru unii pacienți13. Acest lucru este deosebit de bine documentat în cazul pacienților cu melanom care obțin un răspuns complet, ceea ce înseamnă o dispariție completă a tuturor metastazelor vizibile. Acesta este cazul a aproximativ 20% dintre pacienții cu melanom tratați cu anti-PD1 cu sau fără anti-CTLA-4. În prezent, se acceptă pe scară largă faptul că tratamentul poate fi întrerupt pentru astfel de pacienți, după cel puțin 6 luni de tratament, deoarece riscul de recidivă al acestora este estimat la mai puțin de 10 % pe parcursul celor 5 ani de urmărire de care dispunem în prezent13. O remisiune completă atât de îndelungată a bolii era total de neimaginat înainte de era ICI. Cu toate acestea, nu toate tipurile de cancer răspund la fel de bine ca melanomul, iar datele privind posibilitatea de a întrerupe terapia nu sunt la fel de mature pentru alte tipuri de cancer.
Încă în cazul melanomului, care conduce domeniul de dezvoltare a ICI, s-a demonstrat că un an de tratament adjuvant cu anti-PD1 scade riscul de recidivă după rezecția chirurgicală a metastazelor ganglionare regionale (stadiul III)14,15. În alte tipuri de cancer, cum ar fi cancerele pulmonare, ICI sunt în prezent evaluate ca terapii adjuvante. O schimbare majoră pentru pacienți și medici provine din faptul că impactul evenimentelor adverse nu este similar la pacienții cu cancere metastatice sau la cei care primesc un tratament adjuvant în scopul diminuării riscului de recidivă. În această din urmă situație, posibilitatea de a induce un efect advers sever sau permanent trebuie să fie evaluată cu prudență. De exemplu, riscul de hipotiroidism care apare la până la 10% dintre pacienții tratați cu anti PD1 este considerat acceptabil în contextul unei boli metastatice. Într-o situație adjuvantă, acest risc de 10% de a fi nevoit să urmeze un tratament hormonal substitutiv până la sfârșitul vieții trebuie să fie pus în balanță cu beneficiul așteptat al tratamentului.
Atitudinea pacienților față de imunoterapia împotriva cancerului este, de obicei, mai degrabă pozitivă. Pacienții apreciază adesea ideea de a lupta împotriva cancerului prin mobilizarea propriului lor sistem imunitar. Datorită acestei adeziuni frecvente la strategia de tratament, este probabil ca pacienții să se poată implica mai activ în tratamentul lor și ca interacțiunea dintre pacienți și medici să poată fi facilitată cel puțin în faza de inițiere a tratamentului.
Un efect contrar este că imunoterapia este oarecum victima propriului său succes. Atractivitatea acestei strategii de tratament în rândul pacienților și al publicului larg, întărită de mediatizarea simplificată și înfrumusețată, a creat așteptări foarte mari și este o sursă de dezamăgire profundă la pacienții pentru care tratamentul cu ICI nu își îndeplinește promisiunile, iar aceștia sunt încă o majoritate.
.