Karsh a plănuit inițial să devină medic în noua sa patrie, dar după ce a lucrat pentru unchiul său a descoperit că era interesat de fotografie. El a făcut cadou una dintre fotografiile sale unui prieten care a înscris-o în secret la un concurs. Aceasta a câștigat premiul întâi. Recunoscându-i talentele, unchiul său l-a trimis pe Karsh să facă ucenicie la fotograful John H. Garo din Boston, a cărui clientelă includea muzicieni, artiști, jurnaliști și oameni de stat celebri. Acolo, Karsh s-a hotărât să îi fotografieze pe „acei bărbați și acele femei care își lasă amprenta asupra lumii”.
Karsh s-a întors în Canada și și-a deschis propriul studio în 1931. A dobândit o reputație relativ bună, stabilindu-și o clientelă impresionantă și a avut fotografii publicate în ziarele din toată Canada. Cu toate acestea, abia în 1941, Karsh a făcut o fotografie care avea să-i schimbe viața. Karsh l-a fotografiat pe un Winston Churchill încruntat și sfidător. Imaginea a devenit un simbol al spiritului Marii Britanii și unul dintre cele mai faimoase portrete fotografice din lume. Karsh a început să îi fotografieze pe Albert Einstein, Papa Ioan al XXIII-lea, Regina Elisabeta, Pablo Picasso, Helen Keller, Ernest Hemmingway, Joan Miro, Anna Magnani, Elizabeth Taylor și alte mii de persoane. Lucrările sale se află în colecțiile permanente ale International Photography Hall of Fame and Museum, ale Muzeului de Artă Modernă, ale Metropolitan Museum of Art din New York, ale Institutului de Artă din Chicago și multe altele. Cea mai mare parte a operei sale, inclusiv peste 260.000 de negative și transparențe și 50.000 de printuri originale, a fost vândută în 1987 către Arhivele Naționale ale Canadei. A deținut mai mult de două duzini de diplome onorifice. Karsh a fost autorul și subiectul a numeroase cărți, printre care The Faces of Destiny, (1946) In Search of Greatness: Reflections of Yousuf Karsh (1962), Karsh Portfolio (1967), Karsh Portraits (1976) și Karsh: A Fifty-Year Retrospective (1983).
.