Joe Jackson begann seine professionelle Baseball-Karriere 1908 bei den Philadelphia Athletics. In den ersten beiden Jahren pendelte Jackson zwischen der Minor und der Major League hin und her, wobei er nur zehn Spiele für die Athletics bestritt. Da er immer unglücklicher wurde, wechselte er 1911 zu den Cleveland Naps, wo er seine erste volle Saison spielte. Die Cleveland-Organisation wurde 1915 schließlich in Indians umbenannt. In diesem Jahr erzielte Jackson einen Schlagdurchschnitt von .408, ein Rekord, der bis heute für Rookie-Saisons gilt. In der Blütezeit seiner Karriere schlug Jackson .395 und führte 1912 die American League bei den Triples an. Im folgenden Jahr führte Jackson die Liga mit 197 Hits und einem Schlagdurchschnitt von .551 an.
Im August 1915 wurde Jackson zu den Chicago White Sox gehandelt. Auch in seiner neuen Umgebung ging seine großartige Karriere weiter. Im Jahr 1917 gelang Jackson und den White Sox das größte Kunststück im gesamten Baseball: der Gewinn der World Series. Während der Serie schlug Jackson .307 und führte die White Sox zum Sieg über die New York Giants.
Im Jahr 1919 befanden sich Jackson und die White Sox wieder im Rennen um einen weiteren World Series Ring. Jackson schlug .351 während der regulären Saison und .375 mit perfekter Feldarbeit in der World Series. Die stark favorisierten Sox verloren jedoch gegen die Cincinnati Reds. Im darauffolgenden Jahr wurde Jackson, der zwar .385 Schläge erzielte und die amerikanische Liga bei den Triples anführte, suspendiert, nachdem acht Mitglieder der White Sox beschuldigt wurden, die vorangegangene World Series geworfen zu haben. 1921 wurde Jackson von einem Chicagoer Geschworenengericht von dem Vorwurf freigesprochen, an der Manipulation der World Series 1919 beteiligt gewesen zu sein. Kenesaw Mountain Landis, der erste Kommissar der Baseball-Liga, widersetzte sich jedoch dem Urteil und verbannte alle acht Spieler, darunter auch Joe Jackson, auf Lebenszeit aus dem Baseball.