Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Arzneimittel gegen obstruktive Atemwegserkrankungen, Inhalationsmittel, Anticholinergika
ATC-Code: R03B B04
Wirkmechanismus
Tiotropiumbromid ist ein lang wirksamer, spezifischer Muskarinrezeptor-Antagonist, der in der klinischen Medizin oft als Anticholinergikum bezeichnet wird. Durch Bindung an die Muskarinrezeptoren in der glatten Bronchialmuskulatur hemmt Tiotropiumbromid die cholinergen (bronchokonstriktorischen) Wirkungen von Acetylcholin, das von parasympathischen Nervenendigungen freigesetzt wird. Es hat eine ähnliche Affinität zu den Subtypen der Muskarinrezeptoren, M1 bis M5. In den Atemwegen antagonisiert Tiotropiumbromid konkurrierend und reversibel die M3-Rezeptoren, was zu einer Entspannung führt. Die Wirkung war dosisabhängig und hielt länger als 24 Stunden an. Die lange Wirkungsdauer ist wahrscheinlich auf die sehr langsame Dissoziation vom M3-Rezeptor zurückzuführen, die eine deutlich längere Dissoziationshalbwertszeit aufweist als bei Ipratropium. Als N-quaternäres Anticholinergikum ist Tiotropiumbromid bei inhalativer Verabreichung topisch (broncho-) selektiv und weist eine akzeptable therapeutische Reichweite auf, bevor systemische anticholinerge Wirkungen auftreten können.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die Bronchodilatation ist in erster Linie ein lokaler Effekt (auf die Atemwege), nicht ein systemischer. Die Dissoziation von M2-Rezeptoren erfolgt schneller als von M3, was in funktionellen In-vitro-Studien eine (kinetisch kontrollierte) Rezeptor-Subtyp-Selektivität von M3 gegenüber M2 hervorrief. Die hohe Potenz und die langsame Rezeptordissoziation fanden ihr klinisches Korrelat in einer signifikanten und lang anhaltenden Bronchodilatation bei Patienten mit COPD.
Kardiale Elektrophysiologie
Elektrophysiologie: In einer speziellen QT-Studie mit 53 gesunden Probanden führten SPIRIVA 18 mcg und 54 mcg (d.h. das Dreifache der therapeutischen Dosis) über 12 Tage zu keiner signifikanten Verlängerung der QT-Intervalle im EKG.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Das klinische Entwicklungsprogramm umfasste vier einjährige und zwei sechsmonatige randomisierte, doppelblinde Studien mit 2663 Patienten (1308 erhielten Tiotropiumbromid). Das einjährige Programm bestand aus zwei placebokontrollierten Studien und zwei Studien mit einer aktiven Kontrolle (Ipratropium). Die beiden sechsmonatigen Studien waren sowohl Salmeterol- als auch placebokontrolliert. In diesen Studien wurden die Lungenfunktion und die gesundheitlichen Ergebnisse (Dyspnoe, Exazerbationen und gesundheitsbezogene Lebensqualität) gemessen.
Lungenfunktion
Tiotropiumbromid, einmal täglich verabreicht, führte innerhalb von 30 Minuten nach der ersten Dosis zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion (forciertes Ausatmungsvolumen in einer Sekunde, FEV1 und forcierte Vitalkapazität, FVC), die 24 Stunden lang erhalten blieb. Das pharmakodynamische Fließgleichgewicht wurde innerhalb einer Woche erreicht, wobei der größte Teil der Bronchodilatation bereits am dritten Tag beobachtet wurde. Tiotropiumbromid verbesserte signifikant die morgendliche und abendliche PEFR (Peak-Exspiratory-Flow-Rate), gemessen durch tägliche Aufzeichnungen der Patienten. Die bronchienerweiternde Wirkung von Tiotropiumbromid blieb während der einjährigen Verabreichungsdauer ohne Anzeichen von Toleranz erhalten.
Eine randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie an 105 COPD-Patienten zeigte, dass die Bronchodilatation im Vergleich zu Placebo während des gesamten 24-Stunden-Dosierungsintervalls erhalten blieb, unabhängig davon, ob das Medikament morgens oder abends verabreicht wurde.
Klinische Studien (bis zu 12 Monate)
Dyspnoe, Belastungstoleranz
Tiotropiumbromid verbesserte signifikant die Dyspnoe (bewertet mit dem Transition Dyspnoea Index.). Diese Verbesserung blieb während des gesamten Behandlungszeitraums erhalten.
Die Auswirkungen der Verbesserung der Dyspnoe auf die körperliche Belastbarkeit wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien an 433 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD untersucht. In diesen Studien verbesserte eine sechswöchige Behandlung mit SPIRIVA die symptombegrenzte Belastungszeit bei der Fahrradergometrie bei 75 % der maximalen Arbeitsleistung im Vergleich zu Placebo signifikant um 19,7 % (Studie A) und 28,3 % (Studie B).
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
In einer neunmonatigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit 492 Patienten verbesserte SPIRIVA die gesundheitsbezogene Lebensqualität, die anhand des Gesamtscores des St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) ermittelt wurde. Der Anteil der mit SPIRIVA behandelten Patienten, die eine signifikante Verbesserung des SGRQ-Gesamtergebnisses (d. h. > 4 Einheiten) erreichten, war im Vergleich zu Placebo um 10,9 % höher (59,1 % in den SPIRIVA-Gruppen gegenüber 48,2 % in der Placebo-Gruppe (p=0,029). Der mittlere Unterschied zwischen den Gruppen betrug 4,19 Einheiten (p=0,001; Konfidenzintervall: 1,69 – 6,68). Die Verbesserungen in den Unterbereichen des SGRQ-Scores betrugen 8,19 Einheiten für „Symptome“, 3,91 Einheiten für „Aktivität“ und 3,61 Einheiten für „Auswirkungen auf das tägliche Leben“. Die Verbesserungen aller dieser einzelnen Unterbereiche waren statistisch signifikant.
COPD Exazerbationen
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 1.829 Patienten mit mittelschwerer bis sehr schwerer COPD reduzierte Tiotropiumbromid statistisch signifikant den Anteil der Patienten, die Exazerbationen der COPD erlebten (von 32,2 % auf 27,8 %) und verringerte statistisch signifikant die Anzahl der Exazerbationen um 19 % (von 1,05 auf 0,85 Ereignisse pro Patientenjahr der Exposition). Darüber hinaus wurden 7,0 % der Patienten in der Tiotropiumbromid-Gruppe und 9,5 % der Patienten in der Placebo-Gruppe wegen einer COPD-Exazerbation ins Krankenhaus eingeliefert (p=0,056). Die Zahl der Krankenhausaufenthalte aufgrund von COPD ging um 30 % zurück (0,25 bis 0,18 Ereignisse pro Patientenjahr der Exposition).
In einer einjährigen randomisierten Doppelblind-Doppelpseudo-Parallelgruppenstudie wurde die Wirkung einer Behandlung mit 18 Mikrogramm SPIRIVA einmal täglich mit der von 50 Mikrogramm Salmeterol HFA pMDI zweimal täglich auf die Häufigkeit mittelschwerer und schwerer Exazerbationen bei 7.376 Patienten mit COPD und einer Vorgeschichte von Exazerbationen im vorangegangenen Jahr verglichen.
Tabelle 1: Zusammenfassung der Exazerbationsendpunkte
† Die Zeit bezieht sich auf das erste Quartil der Patienten. Die Analyse der Zeit bis zum Ereignis erfolgte unter Verwendung des proportionalen Cox-Hazard-Regressionsmodells mit (gepooltem) Zentrum und Behandlung als Kovariate; Verhältnis bezieht sich auf die Hazard Ratio.
§ Die Analyse der Zeit bis zum Ereignis erfolgte unter Verwendung des proportionalen Cox-Hazard-Regressionsmodells mit (gepooltem) Zentrum und Behandlung als Kovariate; Verhältnis bezieht sich auf die Hazard Ratio. Die Zeit für das 1. Quartil der Patienten kann nicht berechnet werden, da der Anteil der Patienten mit schwerer Exazerbation zu gering ist.
* Die Anzahl der Patienten mit Ereignis wurde mit dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test stratifiziert nach gepooltem Zentrum analysiert; Verhältnis bezieht sich auf das Risikoverhältnis.
Langfristige klinische Studien (mehr als 1 Jahr, bis zu 4 Jahren)
In einer 4-jährigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit 5.993 randomisierten Patienten (3.006 erhielten Placebo und 2.987 erhielten Spiriva) blieb die Verbesserung des FEV1 durch Spiriva im Vergleich zu Placebo über 4 Jahre konstant. Ein höherer Anteil der Patienten beendete die Behandlung ≥ 45 Monate in der Spiriva-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (63,8% vs. 55,4%, p<0,001). Die annualisierte Abnahmerate des FEV1 im Vergleich zu Placebo war zwischen Spiriva und Placebo ähnlich. Während der Behandlung verringerte sich das Sterberisiko um 16 %. Die Inzidenzrate des Todes betrug 4,79 pro 100 Patientenjahre in der Placebogruppe gegenüber 4,10 pro 100 Patientenjahre in der Tiotropiumgruppe (Hazard Ratio (Tiotropium/Placebo) = 0,84, 95% CI = 0,73, 0,97). Die Behandlung mit Tiotropium verringerte das Risiko einer Atemwegsinsuffizienz (wie in den Berichten über unerwünschte Ereignisse erfasst) um 19 % (2,09 vs. 1,68 Fälle pro 100 Patientenjahre, relatives Risiko (Tiotropium/Placebo) = 0,81, 95 % KI = 0,65, 0,999).
Tiotropium aktiv-kontrollierte Studie
Eine langfristige, groß angelegte randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie mit einer Beobachtungszeit von bis zu 3 Jahren wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Spiriva HandiHaler und Spiriva Respimat zu vergleichen (5 694 Patienten, die Spiriva HandiHaler erhielten; 5 711 Patienten, die Spiriva Respimat erhielten). Die primären Endpunkte waren die Zeit bis zur ersten COPD-Exazerbation, die Zeit bis zur Gesamtmortalität und in einer Unterstudie (906 Patienten) der Trog-FEV1-Wert (vor der Dosis).
Die Zeit bis zur ersten COPD-Exazerbation war während der Studie mit Spiriva HandiHaler und Spiriva Respimat numerisch ähnlich (Hazard Ratio (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,02 mit einem 95% CI von 0,97 bis 1,08). Die mediane Anzahl der Tage bis zur ersten COPD-Exazerbation betrug 719 Tage für Spiriva HandiHaler und 756 Tage für Spiriva Respimat.
Die bronchienerweiternde Wirkung von Spiriva HandiHaler hielt über 120 Wochen an und war ähnlich wie bei Spiriva Respimat. Der mittlere Unterschied im FEV1-Trogwert von Spiriva HandiHaler gegenüber Spiriva Respimat betrug 0,010 L (95% CI -0,018 bis 0,038 L).
In der TIOSPIR-Studie nach der Markteinführung, in der Spiriva Respimat und Spiriva HandiHaler verglichen wurden, war die Gesamtmortalität, einschließlich der Überwachung des Vitalstatus, während der Studie mit Spiriva HandiHaler und Spiriva Respimat ähnlich (Hazard Ratio (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1.04 mit einem 95 %igen KI von 0,91 bis 1,19).
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Spiriva in allen Untergruppen der pädiatrischen Population bei COPD und zystischer Fibrose verzichtet (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).