Es ist der Sommer 1981. Ned Weeks (Mark Ruffalo) ist ein offen schwuler Schriftsteller aus New York City, der nach Fire Island auf Long Island reist, um den Geburtstag seines Freundes Craig Donner (Jonathan Groff) in einem Strandhaus zu feiern. Zu den anwesenden Freunden gehören auch Mickey Marcus (Joe Mantello) und der charismatische Bruce Niles (Taylor Kitsch), der seit kurzem mit dem jungen und scheinbar gesunden Craig zusammen ist. Bei einem Spaziergang am Strand wird Craig jedoch schwindelig und er bricht zusammen. Später, beim Ausblasen der Kerzen auf seiner Geburtstagstorte, beginnt Craig wiederholt zu husten.
Auf der Rückreise nach New York City liest Ned in der New York Times einen Artikel mit dem Titel „Seltener Krebs bei 41 Homosexuellen diagnostiziert“. Zurück in der Stadt besucht er die Praxis von Dr. Emma Brookner (Julia Roberts), einer Ärztin, die viele Patienten mit Symptomen seltener Krankheiten behandelt hat, die normalerweise harmlos wären, wenn ihr Immunsystem nicht geschwächt wäre. Alle diese Fälle scheinen bei schwulen Männern aufzutreten. Im Wartezimmer trifft Ned auf Sanford (Stephen Spinella), einen Patienten, dessen Gesicht und Hände mit Hautläsionen übersät sind, die durch das Kaposi-Sarkom, eine seltene Krebsart, verursacht werden. Brookner untersucht Ned, stellt aber fest, dass er nicht die Symptome dieser Krankheit aufweist. Sie bittet Ned, ihr zu helfen, das Bewusstsein für diese Krankheit in der schwulen Gemeinschaft zu schärfen.
Craig erleidet plötzlich heftige Krämpfe und wird mit Ned, Mickey und Bruce ins Krankenhaus gebracht, wo er später für tot erklärt wird. Brookner erkennt Bruce wieder und stellt fest, dass er der frühere Freund eines anderen ihrer Patienten ist, der vor kurzem gestorben ist. Ned organisiert ein Treffen in seinem Haus, zu dem viele schwule Männer aus der Gegend eingeladen sind, um Brookners Informationen über die Krankheit zu hören. Obwohl sie keine schlüssigen Beweise vorlegen kann, ist sie davon überzeugt, dass die Krankheit sexuell übertragbar ist und dass alle vorerst auf Sex verzichten sollten, um neue Übertragungen zu verhindern. Die meisten Teilnehmer stellen ihre Überzeugung in Frage. Sie stellt fest, dass nur wenige medizinische Fachzeitschriften daran interessiert zu sein scheinen, etwas über diese Krankheit zu veröffentlichen, von der vor allem homosexuelle Männer betroffen sind. Ned kündigt an, dass er eine Organisation gründen will, um Informationen über die Krankheit zu verbreiten und den Infizierten Dienste anzubieten.
Brookner und Ned besuchen ein örtliches Krankenhaus, in dem sich mehrere ihrer Patienten in kritischem Zustand befinden und an einer Krankheit leiden, die jetzt als schwulenbezogene Immunschwäche (GRID) bezeichnet wird. Sie wohnen in Zimmern, die viele Krankenhausmitarbeiter aus Angst vor einer Ansteckung mit der Krankheit nicht betreten wollen. Ned, Bruce, Mickey und einige andere Freunde, darunter Tommy Boatwright (Jim Parsons), gründen eine Gemeinschaftsorganisation namens Gay Men’s Health Crisis (GMHC). Die Organisation sponsert Spendenaktionen für die Erforschung der Krankheit, die jetzt AIDS heißt, und richtet eine Telefon-Hotline, Beratungsdienste und andere Angebote ein. Trotz Neds Einwänden wählen sie Bruce zu ihrem Vorsitzenden. Ned arrangiert, dass sein älterer Bruder, der Anwalt Ben Weeks (Alfred Molina), der GMHC kostenlose Rechtsberatung anbietet. Die beiden Brüder stehen sich nahe, aber es bleibt eine unterschwellige Spannung wegen Bens mangelndem Verständnis für Neds Sexualität. Ned kontaktiert den schwulen Reporter der New York Times, Felix Turner (Matt Bomer), in der Hoffnung, dass er seine Beziehungen zu den Medien nutzen kann, um mehr Geschichten über die sich entwickelnde Gesundheitskrise zu veröffentlichen. Felix beklagt, dass es schwierig ist, die großen Zeitungen dazu zu bringen, viel über AIDS zu berichten. Die beiden beginnen eine romantische Beziehung.
Die Krankheit breitet sich weiter aus und fordert Menschenleben. Bruce versucht, mit seinem Freund Albert (Finn Wittrock), der im Sterben liegt, nach Phoenix zu reisen, damit Albert seine Mutter noch einmal sehen kann. Die Fluggesellschaft weigert sich zunächst, das Flugzeug mit dem kranken Albert an Bord zu fliegen. Als sie schließlich doch in Phoenix ankommen, stirbt Albert nach einer Phase der Demenz. Die Krankenhausärzte weigern sich, ihn zu untersuchen und einen Totenschein auszustellen, und werfen ihn stattdessen in den Müll, während Bruce ein Bestattungsunternehmen besticht, damit es seine Leiche ohne Totenschein einäschert.
Brookner versucht, Fördergelder zu erhalten, um die AIDS-Forschung fortzusetzen, aber ihre Bemühungen werden von Regierungsbeamten abgelehnt, die AIDS nicht als Priorität betrachten. Ned wird unterdessen wegen seiner kämpferischen und aggressiven Taktik, das Bewusstsein für AIDS zu schärfen, aus der GMHC geworfen, was zu Spannungen innerhalb der Gruppe führt.
Felix erkrankt an den Symptomen und sein Körper verfällt, als die Krankheit sein Leben fordert. Mit Bens Hilfe richtet Felix ein Testament ein und hinterlässt Ned alles, was er besitzt. Bevor Felix stirbt, bekunden die beiden im Krankenhaus ihre Liebe zueinander. Ein paar Tage später besucht Ned seine Alma Mater, die Yale University, wo die Studenten eine Schwulenwoche veranstalten. Er bewundert, wie junge Männer und Frauen offen miteinander tanzen können, ohne Angst vor Diskriminierung.
Informationen über die wachsende Zahl von Menschen, die an AIDS erkranken, werden gezeigt, während Tommys Rolodex-Stapel (die Kontaktdaten seiner an AIDS verstorbenen Freunde) immer größer wird und schließlich auch Bruce Niles umfasst.