The Renal Collecting Duct Rises to the Defence

Abstract

Wenn eine Verletzung auftritt, bedeutet dies, dass der Angriff die Verteidigung überwunden hat. Tubulointerstitielle Verletzungen spielen eine wichtige Rolle bei der akuten Nierenschädigung (AKI) und der chronischen Nierenerkrankung (CKD) und sind der übliche Weg, der zu einer Nierenerkrankung im Endstadium führt, aber wie sich das Nierentubulointerstitium gegen Angriffe verteidigt, ist nur unzureichend bekannt. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Sammelkanäle (CD), die den Urin aus den Nephronen modifizieren und in den Harnleiter ableiten, eine Schlüsselrolle beim Schutz des Tubulointerstitiums vor Verletzungen spielen könnten; darüber hinaus könnte der kanonische renale Vitamin-A-Signalweg, der physiologisch auf die CD beschränkt ist, ein wichtiger Regulator dieses Schutzmechanismus sein. Diese Hypothese kann durch In-vitro-, In-vivo- und klinische Studien getestet werden, insbesondere durch Unterdrückung oder Verstärkung wichtiger molekularer Regulatoren in den CDs, um die daraus resultierenden Phänotypen in Modellen von AKI und CKD zu beobachten. Die weitere Untersuchung dieser Hypothese könnte zu neuen Strategien für die Diagnose, Vorbeugung und Behandlung von AKI und CKD führen.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Hintergrund

Die Nieren und die Nierenmedizin werden oft als „Opfer ihres eigenen Erfolgs“ betrachtet. Die Nieren verfügen über bemerkenswerte Funktionsreserven, und die Nierenmedizin gehört zu den erfolgreichsten Ersatztherapien, wenn die Nieren versagen. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD), die auf Dialyse oder Nierentransplantation angewiesen sind, können ihr Leben aufrechterhalten, aber diese Therapien sind kostspielig, Spenderorgane sind knapp und die Sterblichkeitsrate ist hoch – bei jungen Patienten (20-49 Jahre), die auf diese Therapien angewiesen sind, ist die Wahrscheinlichkeit, innerhalb eines Jahres zu sterben, 16-25 Mal höher als bei der altersgleichen Allgemeinbevölkerung. Die Raten akuter Nierenverletzungen (AKI) und chronischer Nierenerkrankungen (CKD) nehmen weltweit zu, und das AKI-CKD-Syndrom führt weiterhin zu mehr terminaler Niereninsuffizienz und Mortalität. Die nephrologische Gemeinschaft hat die „0by25″-Initiative für AKI (null vermeidbare Todesfälle bis 2025)“ gefördert, aber es gibt nur wenige wirksame Strategien zur Verhinderung von AKI, CKD und dem Fortschreiten der terminalen Niereninsuffizienz.

Warum sind AKI und CKD solch schwer lösbare Probleme? Um diese Frage zu beantworten, ist ein Ratschlag früherer Präsidenten der Amerikanischen Gesellschaft für Nephrologie beachtenswert: Wir müssen „den Schwerpunkt auf Innovation legen“ und „neue Wege zur Nierengesundheit beschreiten“.

„Die moderne Medizin kann von traditionellen Praktiken lernen“, so die Schlussfolgerung von GP-TCM, der ersten Koordinierungsmaßnahme der Europäischen Union zur Modernisierung der traditionellen chinesischen Medizin (TCM) im Rahmen ihres Siebten Rahmenprogramms. Als Nephrologe und Leiter des Konsortiums bin ich der Meinung, dass die Weisheit aus dem Inneren Kanon des Gelben Kaisers, einem TCM-Klassiker, der in das Weltdokumentenerbe der Organisation der Vereinten Nationen für Erziehung, Wissenschaft und Kultur aufgenommen wurde, als Katalysator für die Innovation in der modernen Nephrologie dienen könnte: „Wenn genügend schützendes Qi im Inneren vorhanden ist, können pathogene Faktoren dem Körper nicht schaden; wenn pathogene Faktoren Schäden verursachen, muss das innere Qi unzureichend sein.

Doch in der Nephrologie konzentrierten sich die meisten bisherigen Arbeiten über AKI und CKD auf die Art und Weise, wie Angriffe Schaden anrichten, und berücksichtigten die Abwehrmechanismen in der Niere relativ wenig. Obwohl die tubulointerstitielle Schädigung bei AKI eine wichtige Rolle spielt und die fortschreitende tubulointerstitielle Schädigung der gemeinsame Weg zur terminalen Niereninsuffizienz ist, sind die Schutzmechanismen, mit denen sich das Nierentubulointerstitium gegen eine Vielzahl von schädigenden Reizen wehrt, nur unzureichend bekannt.

Hypothese

Angeregt durch jüngste Erkenntnisse meines Labors stelle ich die Hypothese auf, dass die Sammelkanäle (CD) eine Schlüsselrolle bei der Verteidigung des Tubulointerstitiums spielen und durch die kanonische Vitamin-A-Signalgebung reguliert werden, die durch Retinsäure (RA) und RA-Rezeptoren (RARs) vermittelt wird.

Evidence Supporting a Key Defence Role for CDs

Studien über AKI und CKD haben sich traditionell auf Glomeruli, proximale Tubuli und das Gefäßsystem konzentriert, während die distalen Tubuli und die CDs weitgehend vernachlässigt wurden. Dabei sind sie die einzigen Tubuli, die sich über einen großen Teil der Niere erstrecken und ideal für den Schutz des gesamten tubulointerstitiellen Kompartiments geeignet sind.

Zusätzlich zu den Hauptzellen, die die Wasserhomöostase regulieren, und den Interkalationszellen, die das Säure-Basen-Gleichgewicht regulieren, sind die CDs mit spezialisierten pro-reparativen und pro-regenerativen mesenchymalen Stammzellen und Abwehrmolekülen ausgestattet, z. B. mit antimikrobiellen β-Defensinen und anti-fibrotischen microRNAs. Die Expression vieler Gene, die für die Nierenentwicklung entscheidend sind, z. B. Pax2, Wnt4 und Wnt7b, ist in der erwachsenen Niere ebenfalls auf die CD beschränkt. Könnten diese Gene eine schützende Funktion übernehmen? Außerdem sind die CDs mit physiologischen RA/RAR-Signalen ausgestattet. Die Anfälligkeit für Pyelonephritis und Urolithiasis bei Ratten, die mit einer Vitamin-A-Mangelernährung gefüttert wurden, unterstreicht eine schützende Rolle der RA/RARs. Da RA bei der Behandlung vieler Modelle von AKI und CKD wirksam ist, könnten endogene RA/RARs in CDs evolutionär zum Schutz vor Verletzungen ausgewählt worden sein. Um die Rolle von RA/RAR in CD-Zellen zu bestimmen, hat mein Labor RA/RAR-abhängige mRNAs in CD-Zellen auf pangenomischer Ebene katalogisiert, die eine kritische Rolle für die RA/RAR-Signalübertragung bei der Aufrechterhaltung der Genexpression in der Abwehr von Infektionen (Ppbp, Lcn2, Upk3b), Entzündungen (Ppbp, Cpm, Muc20) und Fibrose (Bmp7) belegen. Somit könnte die RA/RAR-Signalgebung in den CDs, einschließlich ihrer Zielgene, als wichtiger Regulator für die Abwehr von tubulointerstitiellen Schäden dienen.

Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass die renale RA/RAR-Signalgebung eine wichtige Rolle bei AKI und CKD spielt. Bei der Abheilung einer AKI bleiben die CDs relativ verschont und die renale RA/RAR-Aktivität ist erhöht. Umgekehrt nimmt bei fortschreitender CKD, die durch einseitige Harnleiterobstruktion ausgelöst wird, die renale RAR-Expression ab, und bei Mäusen mit diabetischer Nephropathie kommt es zu einer nierenspezifischen Beeinträchtigung der RA/RAR-Signalübertragung. Arbeiten in meinem Labor haben gezeigt, dass die endogene RA/RAR-Aktivität sowohl in Maus- als auch in menschlichen CD-Zellen, einschließlich kortikaler und medullärer CD-Zellen und CD-abgeleiteter mesenchymaler Stammzellen, konserviert ist (Xu, unveröffentlichte Daten). Darüber hinaus unterdrückt Albumin spezifisch und dosisabhängig die RA/RAR-Aktivität in CD-Zellen, was darauf hindeutet, dass Albuminurie, der Hauptrisikofaktor für das Fortschreiten von CKD, durch Unterdrückung der RA/RAR-Aktivität in CD-Zellen zum Fortschreiten von CKD beitragen könnte (Xu , unveröffentlichte Daten). Darüber hinaus unterdrücken Angiotensin II, Aldosteron, Endotoxin und hoher Glukosegehalt, die alle zur CKD beitragen, dosisabhängig die RA/RAR-Signalübertragung in CD-Zellen, während Gentamicin und Aristolochiasäure, die bekanntermaßen eine AKI auslösen, die Signalübertragung in kultivierten CD-Zellen verstärken (Xu , unveröffentlichte Daten). Somit scheint die RA/RAR-Signalübertragung in CD-Zellen ein Konvergenzpunkt der Regulierung durch AKI- und CKD-Risikofaktoren zu sein und könnte ein neues Ziel für die Prävention und Behandlung von AKI und CKD darstellen.

Zentrale Fragen und Schlüsselexperimente zur Prüfung der Hypothese

CDs sind strukturell und funktionell wichtig für die Niere. Sie dienen der Ableitung des Urins von den Nephronen zu den Harnleitern und spielen eine grundlegende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Flüssigkeits- und Elektrolythomöostase. Daher muss bei allen Experimenten, die vorgeschlagen werden, um die angenommenen neuen Schutzfunktionen der CD zu testen, zunächst sichergestellt werden, dass die klassischen strukturellen und funktionellen Funktionen der CD erhalten bleiben. Um die Schutzfunktion von CDs zu bestimmen, ist es wichtig, potenzielle Schutzeffektoren in CDs zu identifizieren und ihre Funktionen zu testen, und solche Experimente müssen auf molekularer, subzellulärer und zellulärer Ebene sorgfältig geplant werden. Zunächst schlage ich vor, auf molekularer Ebene die Rolle von Pax2, Wnt4, Wnt7b und der RA/RAR-Signalübertragung in CDs als schützende Effektoren in AKI- und CKD-Modellen zu testen, während andere Kandidatengene und -signale zu identifizieren sind. Ich möchte die folgenden Schlüsselfragen vorschlagen: Wie erhalten die CD-Zellen ihre Widerstandsfähigkeit? Wie schützen CD-Zellen andere tubulointerstitielle Zellen? Welche Rolle spielen die CD-spezifische Genexpression, die RA/RAR-Signalübertragung und CD-abgeleitete Mikrovesikel und mesenchymale Stammzellen bei der renalen tubulointerstitiellen Abwehr? Wie interagieren diese Mechanismen? Wie wird die CD-Abwehr bei AKI und CKD reguliert? Ist ein Versagen der CD-Abwehr eine Ursache für schwerere AKI, Chronizität und das Fortschreiten von CKD? Geben CD Abwehrmoleküle in den Urin ab und exprimieren Abwehr-Biomarker in biopsiertem Nierengewebe? Können diese Biomarker die Prognose vorhersagen und die Behandlung steuern? Und schließlich: Können neue Therapien entwickelt werden, um AKI, den Übergang von AKI zu CKD und das Fortschreiten von CKD zu ESRD zu verhindern, indem die CD-Abwehr moduliert wird?

Um zu testen, ob und wie CD-Zellen, einschließlich der Hauptzellen, interkalierten Zellen und CD-abgeleiteten mesenchymalen Stammzellen, andere Nierenzellen schützen, könnte die Ko-Kultur dieser CD-abgeleiteten Zellen und anderer Zellen in Gegenwart verschiedener Arten von Stress und Nephrotoxinen ein nützliches In-vitro-Modell darstellen. Die bedingte, CD-spezifische Deletion, Silencing oder Überexpression von Pax2, Wnt4, Wnt7b und anderen Genen von Interesse in Tiermodellen wird in vivo den Nachweis für die Rolle dieser Gene in den CDs bei AKI und CKD erbringen. Um festzustellen, ob die RA/RAR-Signalübertragung in den CDs eine wichtige Rolle bei AKI und CKD spielt, könnten räumlich-zeitliche Veränderungen der RA/RAR-Aktivitäten in verschiedenen AKI- und CKD-Modellen in RA/RAR-Aktivitätsreportermäusen sichtbar gemacht und quantifiziert werden; und wie in Abbildung 1 dargestellt, könnten AKI- und CKD-Modelle in transgenen Mäusen induziert werden, in denen die RA/RAR-Signalübertragung in den CDs bedingt unterdrückt oder verstärkt wird.

Um die Spezifität einer vorgeschlagenen Schutzfunktion für CDs zu untersuchen, ist es wichtig, die Rolle bestimmter Gene und Signale in CDs mit der anderer Tubuli zu vergleichen. So führt die Unterdrückung der microRNA-Biogenese in den CDs, nicht aber in den proximalen Tubuli, zu Nierenfibrose, was für eine spezifische Rolle der CDs bei der Versorgung mit antifibrotischen microRNAs spricht. Im Gegensatz dazu führt die Deletion des TGF-β-Typ-II-Rezeptors sowohl in den CD’s als auch in den proximalen Tubuli zu ähnlichen pro-fibrotischen Phänotypen, was darauf hindeutet, dass die antifibrotische Wirkung des TGF-β-Typ-II-Rezeptors in den CD’s nicht einzigartig ist.

Viele Gene (z.B. Pax2, Wnt4 und Wnt7b) und Signale (z.B. die RA/RAR-Signalisierung) in den CD’s, die potenziell schützend wirken, sind für die Nierenentwicklung unerlässlich. Daher kann das Ausschalten von Genen oder die Unterdrückung der RA/RAR-Signalübertragung zu Missbildungen der fötalen Niere und embryonaler Sterblichkeit führen, was weitere Studien über ihre Rolle bei AKI und CKD im Erwachsenenalter verhindert. Um meine Hypothese zu testen, werden zuverlässige konditionale Gen-Knockouts oder Transgene benötigt, die konditionale Veränderungen der Genexpression speziell in erwachsenen Nieren-CDs ermöglichen. Die CD-spezifische Genmodifikation bleibt jedoch eine Herausforderung. Die Promotoren von Hoxb7, Aqp2 und Atp6v1b1 werden am häufigsten zur selektiven Regulierung der Genexpression in CD verwendet, aber die Promotoraktivität von Hoxb7 ist nicht strikt auf CD beschränkt; Aqp2 wird nur in CD-Hauptzellen und CD-abgeleiteten mesenchymalen Stammzellen exprimiert, während Atp6v1b1 nur in CD-Interkalationszellen und einigen Hybridzellen exprimiert wird. Daher bleibt es eine Herausforderung, CD-zellspezifische Promotoren zu finden. Auf der Grundlage von Einzelzell-Transkriptomanalysen verschiedener CD-Zellen der Maus, die auf alle wichtigen CD-Zellen im Erwachsenenalter abzielen, könnten die besten Ansätze immer noch die induzierbare Deletion oder Überexpression von Zielgenen sein, die durch den Hoxb7-Promotor oder sowohl den Aqp2- als auch den Atp6v1b1-Promotor vermittelt werden.

Klinisch und in Tiermodellen sollte untersucht werden, ob von CD abgeleitete Mikrovesikel im Urin bei AKI und CKD die Aktivierung oder das Versagen der Abwehrkapazität anzeigen und somit die Krankheitsprognose vorhersagen könnten. CDs und andere Tubuli, die aus Biopsien von Patienten oder Tiermodellen von AKI und CKD mikrodissektiert wurden, könnten einer eingehenden Analyse unterzogen werden, um die Entdeckung neuer Mediatoren der CD-Abwehr zu ermöglichen. Schließlich könnten Retinoide und nicht-retinoide Therapien, die Schutzmechanismen in den CD mobilisieren, für die Vorbeugung und Behandlung von AKI und CKD erforscht werden.

Schlussfolgerungen

Eine neue Rolle der CD beim Schutz des Nierentubulointerstitiums wird vorgeschlagen, die ihre Rolle bei der Kontrolle der Flüssigkeits- und Elektrolytzusammensetzung im Urin ergänzt. Die weitere Untersuchung dieser Hypothese könnte zu einem Paradigmenwechsel im Verständnis der Nierengesundheit führen und neue Strategien für die Diagnose, Prävention und Behandlung von AKI und CKD hervorbringen. Obwohl sich dieser Artikel auf die Niere konzentriert, sind CDs auch für den Schutz des Herzens wichtig. Angesichts der Tatsache, dass nicht-immune Abwehrmechanismen in der modernen Medizin im Allgemeinen übersehen werden, ist zu hoffen, dass dieser Sonderartikel nicht nur Nephrologen, sondern auch andere Ärzte und medizinische Wissenschaftler dazu anregt, Gesundheit und Krankheit im Lichte des Gleichgewichts und Ungleichgewichts zwischen Angriff und Abwehr zu betrachten.

Danksagungen

Der Autor möchte Prof. Leon G Fine (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA), Dr. Jeffrey Kopp (NIH, Bethesda, MD, USA), Prof. Jill T Norman, Prof. Patricia Wilson und Prof. Robert Unwin (University College London, UK), Prof. Frederick Tam (Imperial College London, UK), Prof. Donald Fraser (Cardiff University, UK) sowie Kollegen am King’s College London (Dr. Alexandros Papadimitriou, Prof. Bruce M Hendry, Prof. Claire Sharpe und Prof. Sir Robert Lechler) für nützliche Diskussionen. Dieser Sonderartikel ist dem verstorbenen Professor Peter John Hylands, ehemaliger Leiter des Instituts für Pharmazeutische Wissenschaften und ehemaliger Ko-Direktor des King’s Centre for Integrative Chinese Medicine, King’s College London, für seine unersetzliche Mentorenschaft, unschätzbare Zusammenarbeit und inspirierende Ermutigung und Unterstützung gewidmet.

Disclosure Statement

Der Autor hat keine Interessenkonflikte zu deklarieren.

Funding Sources

Diese Arbeit wurde von Kidney Research UK und der Europäischen Union unterstützt.

Author Contributions

Dr. Qihe Xu hat diese Arbeit konzipiert und geschrieben.

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