Milwaukee Bucks (2011-2013)
Am 23. Juni 2011 wurde Harris von den Charlotte Bobcats als 19. der NBA-Draft 2011 ausgewählt. Später wurde er in der Draft-Nacht zu den Milwaukee Bucks getradet. Am 10. Dezember 2011 unterzeichnete er seinen Rookie-Vertrag bei den Bucks. Harris gab sein NBA-Debüt am 7. Januar 2012 gegen die Los Angeles Clippers, bevor er eine Nacht später, am 8. Januar, gegen die Phoenix Suns mit 15 Punkten ein Team-High erzielte. In seiner Rookie-Saison bestritt er 42 Spiele (neun Starts) und kam dabei auf durchschnittlich 5,0 Punkte, 2,4 Rebounds und 0,5 Assists in 11,4 Minuten pro Spiel.
Am 24. Oktober 2012 übten die Bucks die Option auf Harris‘ Rookie-Vertrag für das dritte Jahr aus und verlängerten den Vertrag bis zur Saison 2013/14.
Orlando Magic (2013-2016)
Harris im Dezember 2013
Am 21. Februar 2013 wurde Harris zusammen mit Doron Lamb und Beno Udrih im Tausch gegen J. J. Redick, Gustavo Ayón und Ish Smith zu den Orlando Magic gehandelt. Harris‘ Spielzeit nahm in Orlando deutlich zu, und seine Statistiken folgten diesem Trend. Harris konnte seinen Punktedurchschnitt pro Spiel mehr als verdreifachen und seine Rebounds, Assists und Blocks pro Spiel mehr als vervierfachen.
Am 26. Oktober 2013 übten die Magic die Option auf Harris‘ Rookie-Vertrag für das vierte Jahr aus und verlängerten den Vertrag bis zur Saison 2014-15.
Am 24. Januar 2014 erzielte Harris beim 114:105-Sieg gegen die Los Angeles Lakers 28 Punkte und 20 Rebounds und erreichte damit ein Karrierehoch. Am 2. März 2014 erzielte er beim 92:81-Sieg gegen die Philadelphia 76ers ein Karrierehoch von 31 Punkten.
Am 6. Februar 2015 stellte Harris beim 103:97-Sieg gegen die Los Angeles Lakers mit 34 Punkten ein neues Karrierehoch auf.
Am 14. Juli 2015 unterschrieb Harris erneut bei den Magic und erhielt einen Vierjahresvertrag über 64 Millionen Dollar.
Detroit Pistons (2016-2018)
Harris im Oktober 2017
Am 16. Februar 2016 wurde Harris im Austausch gegen Ersan İlyasova und Brandon Jennings zu den Detroit Pistons gehandelt. Drei Tage später gab er sein Debüt für die Pistons und erzielte bei einer 98:86-Niederlage gegen die Washington Wizards 21 Punkte von der Bank. Die Pistons beendeten die reguläre Saison als Achter in der Eastern Conference mit einer Bilanz von 44:38 und erreichten damit zum ersten Mal seit 2009 wieder die Playoffs. In der Erstrundenserie gegen die an erster Stelle gesetzten Cleveland Cavaliers wurden die Pistons jedoch mit 4:0 vom Platz gefegt.
Am 23. Dezember 2016 kam Harris zum ersten Mal in der Saison 2016/17 von der Bank und erzielte bei der 119:113-Niederlage gegen die Golden State Warriors mit 26 Punkten ein Saison-High. Am 11. März 2017 stellte er mit 28 Punkten bei einem 112:92-Sieg gegen die New York Knicks eine neue Saisonbestleistung auf.
Am 25. Oktober 2017 stellte Harris mit 34 Punkten bei einem 122:101-Sieg gegen die Minnesota Timberwolves eine neue Karrierebestleistung auf. Am 13. November 2017 wurde er zum Eastern Conference Player of the Week für die Spiele von Montag, 6. November, bis Sonntag, 12. November, gewählt. Am 26. Dezember 2017 erzielte er 21 seiner 30 Punkte im ersten Viertel des 107:83-Siegs der Pistons gegen die Indiana Pacers.
Los Angeles Clippers (2018-2019)
Am 29. Januar 2018 wurde Harris zusammen mit Avery Bradley, Boban Marjanović, einem zukünftigen geschützten Erstrunden-Draft-Pick und einem zukünftigen Zweitrunden-Draft-Pick im Austausch für Blake Griffin, Willie Reed und Brice Johnson zu den Los Angeles Clippers gehandelt. Sein Debüt für die Clippers gab er am 3. Februar, als er bei einem 113:103-Sieg gegen die Chicago Bulls 24 Punkte erzielte. Am 23. Februar 2018 erzielte er 30 Punkte und 12 Rebounds beim 128:117-Sieg gegen die Phoenix Suns.
Am 15. November 2018 erzielte Harris 18 Punkte beim 116:111-Sieg gegen die San Antonio Spurs und erzielte damit in 14 Spielen in Folge mindestens 15 Punkte. Am 25. November erzielte er 34 Punkte und 11 Rebounds bei einem 104:100-Sieg gegen die Portland Trail Blazers. Daraufhin wurde er zum Spieler der Woche der Western Conference für die Spiele von Montag, 19. November, bis Sonntag, 25. November, gewählt. Dies war seine zweite Auszeichnung als Spieler der Woche in seiner Karriere. Außerdem wurde er zum Spieler des Monats der Western Conference für die Monate Oktober und November gewählt, die erste Auszeichnung als Spieler des Monats in seiner Karriere. Am 17. Dezember erzielte er bei der 131:127-Niederlage gegen die Trail Blazers mit 39 Punkten eine Karrierebestleistung. Am 20. Januar erzielte er 27 Punkte, neun Rebounds und neun Assists bei einem 103:95-Sieg gegen die Spurs.
Philadelphia 76ers (2019-heute)
Am 6. Februar 2019 wurde Harris zusammen mit Boban Marjanović und Mike Scott im Tausch gegen Wilson Chandler, Mike Muscala, Landry Shamet und eine Reihe zukünftiger Draft Picks zu den Philadelphia 76ers gehandelt. Zwei Tage später gab er sein Debüt für die 76ers und erzielte beim 117:110-Sieg gegen die Denver Nuggets 14 Punkte und acht Rebounds. Am 6. Juli 2019 verpflichteten die Sixers Harris erneut für einen Fünfjahresvertrag mit einem Volumen von 180 Millionen Dollar.
Am 4. Januar 2021 wurde Harris zum Spieler der Woche in der Eastern Conference gewählt. Am 6. Januar erzielte Harris in einem Spiel gegen die Washington Wizards seinen 10.000sten Punkt. Am 27. Januar 2021 traf Harris 3,7 Sekunden vor Spielende einen Pull-up-Jumpshot, mit dem er den 76ers half, ein Comeback der Los Angeles Lakers abzuwehren und einen 107:106-Sieg zu erringen.