Uloric

CLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkungsmechanismus

ULORIC, ein Xanthinoxidaseinhibitor, erzielt seine therapeutische Wirkung durch die Senkung der Serumharnsäure.ULORIC hemmt bei therapeutischen Konzentrationen voraussichtlich keine anderen Enzyme, die an der Purin- und Pyrimidinsynthese und dem Metabolismus beteiligt sind.

Pharmakodynamik

Wirkung auf die Harnsäure- und Xanthinkonzentrationen

Bei gesunden Patienten führte ULORIC zu einer dosisabhängigen Senkung der mittleren 24-Stunden-Serumharnsäurekonzentration und zu einem Anstieg der mittleren 24-Stunden-Serum-Xanthinkonzentration.Darüber hinaus kam es zu einem Rückgang der täglichen Gesamtharnsäureausscheidung. Außerdem kam es zu einem Anstieg der täglichen Gesamtausscheidung von Xanthin im Urin. Die prozentuale Verringerung der 24-Stunden-Mittelwerte der Serumharnsäurekonzentration lag zwischen 40 % und 55 % bei einer Tagesdosis von 40 mg und 80 mg.

Wirkung auf die kardiale Repolarisation

Die Wirkung von ULORIC auf die kardiale Repolarisation, gemessen anhand des QTc-Intervalls, wurde bei gesunden Patienten und bei Patienten mit Gicht untersucht. ULORIC in Dosen bis zu 300 mg täglich (das 3,75-fache der empfohlenen Tageshöchstdosis) zeigte im Steady-State keine Wirkung auf das QTc-Intervall.

Pharmakokinetik

Bei gesunden Patienten stiegen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) und die AUC von Febuxostat dosisproportional nach Einzel- und Mehrfachdosen von 10 mg (0,25-fache der niedrigsten empfohlenen Dosis) bis 120 mg (1,5-fache der empfohlenen Höchstdosis). Es gibt keine Akkumulation, wenn therapeutische Dosen alle 24 Stunden verabreicht werden. Febuxostat hat eine scheinbar mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) von etwa 5 bis 8 Stunden.

Absorption

Die Absorption von radioaktiv markiertem Febuxostat nach oraler Verabreichung wurde auf mindestens 49 % geschätzt (basierend auf der im Urin wiedergefundenen Gesamtradioaktivität). Maximale Plasmakonzentrationen von Febuxostat traten zwischen 1 und 1,5 Stunden nach der Verabreichung auf. Nach mehrfacher oraler Gabe von 40 mg und 80 mg einmal täglich beträgt die Cmax etwa 1,6 ± 0,6 mcg/ml (N=30) bzw. 2,6 ± 1,7 mcg/ml (N=227). Die absolute Bioverfügbarkeit der Febuxostat-Tablette wurde nicht untersucht.

Nach mehrfacher Gabe von 80 mg einmal täglich mit einer fettreichen Mahlzeit kam es zu einem Rückgang der Cmax um 49 % bzw. der AUC um 18 %. Es wurde jedoch keine klinisch bedeutsame Veränderung der prozentualen Abnahme der Serumharnsäurekonzentration beobachtet (58 % nach einer fettreichen Mahlzeit gegenüber 51 % nach einer nüchternen Mahlzeit). Daher kann ULORIC ohne Rücksicht auf die Nahrung eingenommen werden.

Die gleichzeitige Einnahme eines Antazidums, das Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid enthält, mit einer 80-mg-Einzeldosis ULORIC verzögert nachweislich die Absorption von Febuxostat (um etwa eine Stunde) und verursacht eine31%ige Abnahme der Cmax und eine 15%ige Abnahme der AUC∞. Da die AUC und nicht die Cmax mit der Arzneimittelwirkung in Verbindung gebracht wurde, wurde die beobachtete Veränderung der AUC als klinisch nicht signifikant angesehen. Daher kann ULORIC ohne Rücksicht auf die Einnahme von Antazida eingenommen werden.

Verteilung

Das mittlere scheinbare Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss/F) von Febuxostat betrug etwa 50 L (CV ~40%). Die Plasmaproteinbindung von Febuxostat beträgt etwa 99,2 % (hauptsächlich an Albumin) und ist über den mit 40 mg und 80 mg erreichten Konzentrationsbereich konstant.

Metabolismus

Febuxostat wird sowohl durch Konjugation über Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)-Enzyme, einschließlich UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 und UGT2B7, als auch durch Oxidation über Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme, einschließlich CYP1A2, 2C8 und 2C9, sowie durch Nicht-P450-Enzyme umfassend metabolisiert. Der relative Beitrag der einzelnen Enzymisoformen zum Metabolismus von Febuxostat ist unklar. Die Oxidation der Isobutyl-Seitenkette führt zur Bildung von vier pharmakologisch aktiven Hydroxy-Metaboliten, die alle im Plasma von Menschen in einem viel geringeren Ausmaß als Febuxostat vorkommen.

Elimination

Febuxostat wird sowohl über die Leber als auch über die Nieren eliminiert. Nach einer oralen Dosis von 80 mg 14-markiertem Febuxostat wurden etwa 49 % der Dosis im Urin als unverändertes Febuxostat (3 %), das Acylglucuronid des Arzneimittels (30 %), seine bekannten oxidativen Metaboliten und deren Konjugate (13 %) und andere unbekannte Metaboliten (3 %) wiedergefunden. Zusätzlich zur Urinausscheidung wurden etwa 45 % der Dosis als unverändertes Febuxostat (12 %), das Acylglucuronid des Arzneimittels (1 %), seine bekannten oxidativen Metaboliten und deren Konjugate (25 %) und andere unbekannte Metaboliten (7 %) in den Fäzes wiedergefunden.

Die scheinbare mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) von Febuxostat betrug etwa 5 bis 8 Stunden.

Spezifische Populationen

Geriatrische Patienten

Die Cmax und AUC von Febuxostat und seinen Metaboliten nach mehrfacher oraler Gabe von ULORIC bei geriatrischen Patienten (≥65 Jahre) waren ähnlich wie bei jüngeren Patienten (18 bis 40 Jahre). Darüber hinaus war die prozentuale Abnahme der Serumharnsäurekonzentration bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich. Eine Dosisanpassung ist bei geriatrischen Patienten nicht erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

In einer speziellen Phase-I-Pharmakokinetik-Studie nach mehrfacher Gabe von 80 mg ULORIC bei gesunden Patienten mit leichter (Clcr 50 bis 80 mL/min), mäßiger (Clcr 30 bis 49 mL/min) oder schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Clcr 10 bis 29 mL/min) veränderte sich die Cmax von Febuxostat nicht im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Clcr über 80 mL/min). AUC und Halbwertszeit von Febuxostat waren bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöht, aber die Werte waren in den drei Nierenfunktionsgruppen ähnlich. Die mittleren AUC-Werte von Febuxostat waren bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bis zu 1,8-mal höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.Die mittleren Cmax- und AUC-Werte für drei aktive Metaboliten stiegen um das Zwei- bzw. Vierfache. Der prozentuale Rückgang der Serumharnsäurekonzentration bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen war jedoch vergleichbar mit denen mit normaler Nierenfunktion (58 % in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion und 55 % in der Gruppe mit schwerer Nierenfunktion).

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse waren die mittleren oralen Clearance-Werte (CL/F) von Febuxostat bei Patienten mit Gicht und leichter (n=334), mäßiger (n=232) oder schwerer (n=34) Nierenfunktionseinschränkung im Vergleich zu Patienten mit normaler (n=89) Nierenfunktion um 14 %, 34 % bzw. 48 % verringert. Die entsprechenden medianen AUC-Werte von Febuxostat im Steady-State waren bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen um 18 %, 49 % bzw. 96 % nach einer 40-mg-Dosis und um 7 %, 45 % bzw. 98 % nach einer 80-mg-Dosis erhöht, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion.

ULORIC wurde nicht bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen im Endstadium untersucht, die an einer Dialysebehandlung teilnehmen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Nach mehrfacher Gabe von 80 mg ULORIC bei Patienten mit leichter (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung wurde in den Gruppen mit Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion ein durchschnittlicher Anstieg von 20 % bis 30 % sowohl der Cmax als auch der AUC24 (gesamt und ungebunden) beobachtet. Darüber hinaus war die prozentuale Abnahme der Serumharnsäurekonzentration in den verschiedenen Lebergruppen vergleichbar (62 % in der Gruppe der Gesunden, 49 % in der Gruppe mit leichter Leberfunktionsstörung und 48 % in der Gruppe mit mittlerer Leberfunktionsstörung). Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) wurden keine Studien durchgeführt; bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten.

Männliche und weibliche Patienten

Nach mehrfacher oraler Gabe von ULORIC waren die Cmax und die AUC24 von Febuxostat bei Frauen um 30 % bzw. 14 % höher als bei Männern.

Die gewichtskorrigierte Cmax und AUC waren jedoch bei beiden Geschlechtern ähnlich. Außerdem war die prozentuale Abnahme der Serumharnsäurekonzentration bei beiden Geschlechtern ähnlich. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts erforderlich.

Rassische Gruppen

Es wurde keine spezifische pharmakokinetische Studie durchgeführt, um die Auswirkungen der Rasse zu untersuchen.

Arzneimittelwechselwirkungsstudien

Wirkung von ULORIC auf andere Arzneimittel

Xanthinoxidase-Substrat-Arzneimittel-Azathioprin, Mercaptopurin und Theophyllin

Febuxostat ist ein XO-Inhibitor. Eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie, in der die Wirkung von ULORIC auf die Pharmakokinetik von Theophyllin (einem XO-Substrat) bei gesunden Patienten untersucht wurde, zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von Febuxostat mit Theophyllin zu einer etwa 400-fachen Erhöhung der im Urin ausgeschiedenen Menge an 1-Methylxanthin, einem der wichtigsten Metaboliten von Theophyllin, führte. Da die langfristige Sicherheit der Exposition gegenüber 1-Methylxanthin beim Menschen nicht bekannt ist, ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Febuxostat mit Theophyllin Vorsicht geboten.

Wechselwirkungsstudien von ULORIC mit anderen Arzneimitteln, die durch XO metabolisiert werden (z.B. Mercaptopurin und Azathioprin), wurden nicht durchgeführt. Die Hemmung von XO durch ULORIC kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Medikamente führen, was zu Toxizität führen kann. ULORIC ist bei Patienten, die mit Azathioprin oder Mercaptopurin behandelt werden, kontraindiziert.

Azathioprin und Mercaptopurin werden über drei Hauptstoffwechselwege metabolisiert, von denen einer durch XO vermittelt wird. Obwohl ULORICdrug Interaktionsstudien mit Azathioprin und Mercaptopurin nicht durchgeführt wurden, wurde berichtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von Allopurinol mit Azathioprin oder Mercaptopurin die Plasmakonzentrationen dieser Medikamente erheblich erhöht. Da ULORIC ein Xanthinoxidase-Hemmer ist, könnte es den XO-vermittelten Metabolismus von Azathioprin und Mercaptopurin hemmen, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Azathioprin oder Mercaptopurin führen könnte, die zu schwerer Toxizität führen könnten.

P450-Substrat-Arzneimittel

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Febuxostat die P450-Enzyme CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 nicht hemmt und auch keineCYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 oder 3A4 in klinisch relevanten Konzentrationen induziert. Daher sind pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen ULORIC und Arzneimitteln, die durch diese CYP-Enzyme metabolisiert werden, unwahrscheinlich.

Wirkung anderer Arzneimittel auf ULORIC

Febuxostat wird durch Konjugation und Oxidation über mehrere metabolisierende Enzyme metabolisiert. Der relative Beitrag der einzelnen Enzymisoformen ist nicht klar. Wechselwirkungen zwischen ULORIC und einem Arzneimittel, das eine bestimmte Enzym-Isoform hemmt oder induziert, sind im Allgemeinen nicht zu erwarten.

In-vivo-Wechselwirkungsstudien

Theophyllin

Bei der Verabreichung von ULORIC ist keine Dosisanpassung für Theophyllin erforderlich. Die Verabreichung von ULORIC (80 mg einmal täglich) mit Theophyllin führte zu einem Anstieg der Cmax um 6% und der AUC von Theophyllin um 6,5%. Diese Veränderungen wurden als statistisch nicht signifikant eingestuft, aber die Studie zeigte auch eine etwa 400-fache Erhöhung der Menge an 1-Methylxanthin (einer der wichtigsten Theophyllin-Metaboliten), die als Folge der XO-Hemmung durch ULORIC im Urin ausgeschieden wurde. Die Sicherheit einer Langzeitexposition gegenüber 1-Methylxanthin ist nicht untersucht worden. Dies sollte bei der Entscheidung über die gleichzeitige Verabreichung von ULORIC und Theophyllin berücksichtigt werden.

Colchizin

Eine Dosisanpassung ist weder für ULORIC noch für Colchizin erforderlich, wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden. Die Verabreichung von ULORIC (40 mg einmal täglich) mit Colchicin (0,6 mg zweimal täglich) führte zu einem Anstieg der Cmax von Febuxostat um 12 % und der AUC24 um 7 %. Darüber hinaus führte die Verabreichung von Colchicin (0,6 mg zweimal täglich) mit ULORIC (120 mg täglich) zu einer Veränderung der Cmax oder AUC von Colchicin von weniger als 11 % sowohl für die AM- als auch die PM-Dosis. Diese Änderungen wurden als klinisch nicht signifikant angesehen.

Naproxen

Bei gleichzeitiger Verabreichung von ULORIC und Naproxen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Verabreichung von ULORIC (80 mg einmal täglich) mit Naproxen (500 mg zweimal täglich) führte zu einem 28%igen Anstieg der Cmax und einem 40%igen Anstieg der AUC von Febuxostat. Die Erhöhungen wurden als nicht klinisch signifikant angesehen. Darüber hinaus gab es keine signifikanten Änderungen der Cmax oder AUC von Naproxen (weniger als 2 %).

Indomethacin

Eine Dosisanpassung ist weder für ULORIC noch für Indomethacin erforderlich, wenn diese beiden Arzneimittel gemeinsam verabreicht werden. Die Verabreichung von ULORIC (80 mg einmal täglich) mit Indomethacin (50 mg zweimal täglich) führte zu keinen signifikanten Änderungen der Cmax oder AUC von Febuxostat oder Indomethacin (weniger als7%).

Hydrochlorothiazid

Eine Dosisanpassung ist für ULORIC bei gleichzeitiger Verabreichung mit Hydrochlorothiazid nicht erforderlich. Die Verabreichung von ULORIC (80 mg) mit Hydrochlorothiazid (50 mg) führte zu keinen klinisch bedeutsamen Änderungen der Cmax oder AUC von Febuxostat (weniger als 4 %), und die Serumharnsäurekonzentrationen wurden nicht wesentlich beeinflusst.

Warfarin

Eine Dosisanpassung ist bei der Verabreichung von Warfarin mit ULORIC nicht erforderlich. Die Verabreichung von ULORIC (80 mg einmal täglich) mit Warfarin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Warfarin bei gesunden Patienten.INR und Faktor-VII-Aktivität wurden durch die gleichzeitige Verabreichung von ULORIC ebenfalls nicht beeinflusst.

Desipramin

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP2D6-Substrate (wie Desipramin) sind, mit ULORIC ist keine Dosisanpassung zu erwarten.Febuxostat hat sich in vitro und in vivo als schwacher Inhibitor von CYP2D6 erwiesen.Die Verabreichung von ULORIC (120 mg einmal täglich) zusammen mit Desipramin (25 mg) führte zu einem Anstieg der Cmax (16 %) und der AUC (22 %) von Desipramin, was mit einer 17-prozentigen Abnahme des metabolischen Verhältnisses von 2-Hydroxydesipramin zu Desipramin (basierend auf der AUC) verbunden war.

Tiertoxikologie

Eine 12-monatige Toxizitätsstudie an Beagle-Hunden zeigte bei 15 mg/kg (etwa das Vierfache der MRHD auf AUC-Basis) die Ablagerung von Xanthinkristallen und Steinen in den Nieren. Ein ähnlicher Effekt der Steinbildung wurde bei Ratten in einer sechsmonatigen Studie aufgrund der Ablagerung von Xanthinkristallen bei 48 mg/kg (ungefähr das 31- und 40-fache der MRHD auf AUC-Basis bei männlichen bzw. weiblichen Tieren) festgestellt.

Klinische Studien

Ein Serumharnsäurespiegel von weniger als 6 mg/dL ist das Ziel einer antihyperurikämischen Therapie und hat sich als geeignet für die Behandlung von Gicht erwiesen.

Management der Hyperurikämie bei Gicht

Die Wirksamkeit von ULORIC wurde in drei randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien bei Patienten mit Hyperurikämie und Gicht nachgewiesen. Hyperurikämie war definiert als ein Serumharnsäurespiegel von ≥8mg/dL.

Studie 1 (ClinicalTrials.govifier NCT00430248)randomisierte die Patienten auf: ULORIC 40 mg täglich, ULORIC 80 mg täglich oder Allopurinol (300 mg täglich für Patienten mit geschätzter Kreatinin-Clearance (Clcr) ≥60 mL/min oder 200 mg täglich für Patienten mit geschätzter Clcr ≥30 mL/min und≤59 mL/min). Die Dauer von Studie 1 betrug sechs Monate.

Studie 2 (ClinicalTrials.govifier NCT00174915)randomisierte Patienten zu: Placebo, ULORIC 80 mg täglich, ULORIC 120 mg täglich, ULORIC 240 mg täglich oder Allopurinol (300 mg täglich für Patienten mit einem Ausgangskreatinin ≤1,5 mg/dL oder 100 mg täglich für Patienten mit einem Ausgangskreatinin von mehr als 1,5 mg/dL und ≤2 mg/dL). Die Dauer von Studie 2 betrug sechs Monate.

Studie 3 (ClinicalTrials.govifier NCT00102440), eine einjährige Studie, randomisierte die Patienten auf: ULORIC 80 mg täglich, ULORIC 120 mg täglich, oder Allopurinol 300 mg täglich. Patienten, die die Studien 2 und 3 abgeschlossen hatten, konnten an einer Phase-3-Langzeitverlängerungsstudie teilnehmen, in der die Patienten mehr als drei Jahre lang mit ULORIC behandelt wurden.

In allen drei Studien erhielten die Patienten Naproxen 250 mg zweimal täglich oder Colchicin 0,6 mg ein- oder zweimal täglich zur Prophylaxe von Gichtanfällen. In Studie 1 betrug die Dauer der Prophylaxe sechs Monate; in Studie 2 und Studie 3 betrug die Dauer der Prophylaxe acht Wochen.

Die Wirksamkeit von ULORIC wurde auch in einer vierwöchigen Dosierungsstudie untersucht, bei der die Patienten randomisiert wurden: Placebo, ULORIC 40 mg täglich, ULORIC 80 mg täglich oder ULORIC 120 mg täglich. Patienten, die diese Studie abschlossen, konnten an einer Langzeitverlängerungsstudie teilnehmen, in der die Patienten bis zu fünf Jahre lang mit ULORIC behandelt wurden.

Die Patienten in diesen Studien waren repräsentativ für die Patientenpopulation, für die ULORIC bestimmt ist. Tabelle 2 fasst die demografischen Daten und Ausgangsmerkmale der in die Studien aufgenommenen Patienten zusammen.

Tabelle 2: Demografische Daten und Ausgangscharakteristika der Patienten in Studie 1, Studie 2, und Studie 3

Männer	95%
Rasse: Caucasian	80%
African American	10%
Ethnicity: Hispanic or Latino	7%
Alcohol User	67%
Mild to Moderate Renal Insufficiency (percent with estimated Clcr less than 90 mL/min)	59%
History of Hypertension	49%
History of Hyperlipidemia	38%
BMI ≥30 kg/m²	63%
Mean BMI	33 kg/m²
Baseline sUA ≥10 mg/dL	36%
Mean baseline sUA	9.7 mg/dL
Experienced a gout flare in previous year	85%

Serum Uric Acid Level Less Than 6 mg/dL At Final Visit

ULORIC 80 mg was superior to allopurinol in loweringserum uric acid to less than 6 mg/dL at the final visit. ULORIC 40 mg täglich war Allopurinol zwar nicht überlegen, senkte aber den Serumharnsäurespiegel auf weniger als 6 mg/dL bei der Abschlussuntersuchung (Tabelle 3).

Tabelle 3: Anteil der Patienten mit Serumharnsäurespiegeln von weniger als 6 mg/dL bei der Abschlussuntersuchung

Bei 76 % der ULORIC 80 mg-Patienten wurde eine Senkung des Serumharnsäurespiegels auf weniger als 6 mg/dL bei der Untersuchung in Woche 2 festgestellt. Bei 83 % dieser Patienten konnte der durchschnittliche Serumharnsäurespiegel während der gesamten Behandlung bei 6 mg/dL oder darunter gehalten werden.

In allen Behandlungsgruppen erreichten weniger Patienten mit höheren Ausgangs-Serumuratwerten (≥10 mg/dL) und/oder Tophi das Ziel, die Serumharnsäure bei der Abschlussuntersuchung auf weniger als 6 mg/dL zu senken; allerdings erreichte ein höherer Anteil mit ULORIC 80 mg eine Serumharnsäure von weniger als 6 mg/dL als mit ULORIC 40 mg oder Allopurinol.

Studie 1 untersuchte die Wirksamkeit bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (d. h., geschätzter Ausgangswert der Clcr unter 90 mL/min). Die Ergebnisse für diese Untergruppe von Patienten sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Anteil der Patienten mit einem Serum-Harnsäurespiegel von weniger als 6 mg/dL bei Patienten mit leichter oder mäßiger Niereninsuffizienz bei der Abschlussuntersuchung

Kardiovaskuläre Sicherheitsstudie

Eine randomisierte, doppelblinde, Allopurinol-kontrollierte Studie zu kardiovaskulären Ergebnissen (CARES) wurde durchgeführt, um das kardiovaskuläre Risiko von ULORIC zu bewerten. In der Studie wurde das Risiko von MACE zwischen mit ULORIC behandelten Patienten (N=3098) und mit Allopurinol behandelten Patienten (N=3092) verglichen. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines MACE, definiert als die Kombination aus Tod, nicht tödlichem Herzinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall oder instabiler Angina pectoris mit dringender Koronarrevaskularisation. Die Studie war so konzipiert, dass eine vordefinierte Risikomarge von 1,3 für die Hazard Ratio von MACE ausgeschlossen wurde. Ein unabhängiger Ausschuss führte eine verblindete Bewertung der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Herz-Kreislauf-Erkrankung nach vordefinierten Kriterien (Adjudikation) durch, um MACE zu bestimmen. Die Studie war ereignisorientiert, und die Patienten wurden so lange beobachtet, bis eine ausreichende Anzahl von Ereignissen mit primärem Ergebnis auftrat. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 2,6 Jahre.

Patienten, die auf ULORIC randomisiert wurden, erhielten zunächst 40 mg einmal täglich, die auf 80 mg einmal täglich erhöht wurden, wenn ihr sUA in Woche 2 ≥6mg/dL war. Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance (eClcr) ≥60 bis <90 ml/Minute) erhielten zunächst 300 mg einmal täglich, wobei die Dosis monatlich um 100 mg/Tag erhöht wurde, bis entweder ein sUA <6mg/dL oder eine Allopurinol-Dosis von 600 mg einmal täglich erreicht war;Personen mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (eClcr ≥30 bis <60 ml/Minute) erhielten zunächst 200 mg einmal täglich mit monatlichen Dosissteigerungen auf 100 mg/Tag, bis entweder ein sUA <6 mg/dL oder eine Allopurinol-Dosis von 400 mg einmal täglich erreicht war.

Tabelle 5 zeigt die Studienergebnisse für den primären zusammengesetzten MACE-Endpunkt und seine einzelnen Komponenten. Für den zusammengesetzten primären Endpunkt war die ULORIC-Gruppe im Vergleich zur Allopurinol-Gruppe nicht unterlegen. Die Raten für nicht tödliche Herzinfarkte, Schlaganfälle und instabile Angina pectoris mit operativer koronarer Revaskularisation waren ähnlich. Bei den mit ULORIC behandelten Patienten gab es eine höhere Rate an kardiovaskulären Todesfällen (134 kardiovaskuläre Todesfälle; 1,5 pro 100 PJ) als bei den mit Allopurinol behandelten Patienten (100 kardiovaskuläre Todesfälle; 1,1 pro 100 PJ). Der plötzliche Herztod war in der ULORIC-Gruppe (83 von 3.098; 2,7 %) im Vergleich zur Allopurinol-Gruppe (56 von 3.092; 1,8 %) die häufigste Ursache für festgestellte kardiovaskuläre Todesfälle. Die biologische Plausibilität der mit ULORIC assoziierten kardiovaskulären Todesfälle ist unklar.

Tabelle 5: Patienten mit MACE in CARES (CardiovascularOutcomes Study in Patients with Gout)