Hauptergebnisse
Diese Studie zeigt, dass sowohl SGA als auch verlangsamtes Wachstum mit beschleunigtem Wachstum im Alter von 2 Jahren und veränderten kardiovaskulären Messungen im Alter von sechs Jahren verbunden sind. Die Effektschätzungen der beobachteten Zusammenhänge waren für SGA höher als für verlangsamtes Wachstum. Interessanterweise wurden erhebliche Assoziationen zwischen Föten mit verlangsamtem Wachstum, aber normalem Geburtsgewicht, und beschleunigtem Wachstum im Alter von 2 Jahren und kardiovaskulären Ergebnissen im Alter von 6 Jahren gefunden.
Stärken und Grenzen
Die größte Stärke dieser Studie war die umfassende prospektive Datenerhebung zu fetalem Wachstum, kindlicher Gesundheit und Umwelteinflüssen. Dies ermöglichte es uns, zahlreiche Störfaktoren zu berücksichtigen und die Auswirkungen des fetalen Wachstums zu drei verschiedenen Zeitpunkten (d.h. bei der Geburt und im Alter von zwei und sechs Jahren) in einer großen Stichprobe von 7959 Teilnehmern zu untersuchen.
Bei 65 % unserer Studienpopulation waren Follow-up-Daten nach sechs Jahren verfügbar. Diejenigen, die nicht in die Studie aufgenommen wurden, hatten häufiger ein niedrigeres Bildungsniveau, eine höhere Prävalenz von Multiparität, rauchten häufiger und nahmen seltener Folsäure während der Schwangerschaft ein (Additional file 5: Table S2). Daher wurde eine gesündere Population in unsere Studie aufgenommen, was zu einer Verzerrung der Auswahl geführt haben könnte und die Verallgemeinerbarkeit unserer Ergebnisse beeinträchtigen könnte.
Die Schätzung des fetalen Gewichts mit Ultraschall und der Hadlock-Formel hat einen mittleren absoluten Fehler von 8-13 %, abhängig von der Größe des Fötus. Es besteht jedoch das Risiko einer Überschätzung bei Schwangerschaften mit Verdacht auf Large for Gestational Age (LGA) und einer Unterschätzung bei Schwangerschaften mit Verdacht auf SGA. Da die in dieser Studie verwendete Definition des verzögerten Wachstums auf den Perzentilen des EFW basiert, könnte dies zu einer Fehlklassifizierung geführt haben. In diesem Fall wären die Assoziationen zwischen verlangsamtem Wachstum und unseren Ergebnissen in Richtung Null verzerrt. Daher könnten unsere Assoziationen Unterschätzungen widerspiegeln. Außerdem könnten Wachstumsabweichungen auch auf zufällige Messfehler der Ultraschalltechnik zurückzuführen sein. Daher haben wir beschlossen, eine Wachstumsabnahme von weniger als 30 Perzentilen nicht zu untersuchen, mit dem Nachteil, dass es schwierig ist, einen Fötus als wachstumsverzögert zu klassifizieren, wenn das EFW im zweiten Trimester bei p40 oder darunter liegt.
Da wir das EFW im zweiten Trimester der Schwangerschaft gemessen haben, wurde eine mögliche Wachstumsverlangsamung vor der 20. Im Falle einer frühen Wachstumsverlangsamung bei normalem Wachstum im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester hätte dies zu einer Fehlklassifizierung führen können. Ein Fötus würde fälschlicherweise der Gruppe ohne Verlangsamung zugeordnet, was unsere Ergebnisse unterbewerten würde.
Interpretation
Eine der wichtigsten Erkenntnisse dieser Studie ist, dass Neugeborene mit einer verlangsamten Wachstumskurve ein erhöhtes Risiko für beschleunigtes Wachstum und veränderte kardiovaskuläre Ergebnisse im Alter von 6 Jahren haben, obwohl 90 % der Neugeborenen mit verlangsamtem Wachstum als AGA geboren werden. In dieser Studie definierten wir verzögertes Wachstum unabhängig vom Geburtsgewicht oder anderen Messwerten während der Schwangerschaft wie einem fetalen Bauchumfang unter der 5. Perzentile, dem Pulsatilitätsindex der Nabel- oder mittleren Hirnarterie oder Biomarkern. Da es keinen Konsens darüber gibt, wie stark eine Wachstumskurve abweichen muss, bevor sie als abweichende Wachstumskurve bezeichnet werden kann, wurden mehrere Grenzwerte verwendet, die auf einer in Perzentilen ausgedrückten Abnahme des Wachstums basieren. Ein Nachteil dieses Ansatzes ist, dass die Gewichtsveränderung pro Perzentil nicht konstant ist, sondern zu den dünner besiedelten Extremen einer Verteilung hin zunimmt. Daher ist ein Fötus, der sich anfangs am 90. Perzentil einer Gewichtsverteilung befindet und am 50. Perzentil endet, ausgedrückt in geschätztem fötalem Gewicht, stärker im Wachstum gebremst als ein Fötus, der sich anfangs am 70. Perzentil befindet und am 30. Nur ein Teil der Neugeborenen, die klein für das Gestationsalter geboren wurden, hatte ein verlangsamtes Wachstum, das je nach verwendetem Cut-off zwischen 15,9 und 32,8 % lag. Die Tatsache, dass es sich bei der Gruppe der SGA-Feten um eine heterogene Gruppe handelt, die aus konstitutionell kleinen Feten und Feten mit einer Wachstumsverzögerung besteht, ist allgemein bekannt und anerkannt. In früheren Forschungsarbeiten über SGA wurden verschiedene Versuche unternommen, diese beiden Gruppen durch die Berechnung des Ponderal-Index, die Verwendung des Geburtsgewichts eines Geschwisters als Referenz oder die Verwendung maßgeschneiderter Tabellen oder Vorhersagemodelle zu stratifizieren. In all diesen Studien konzentrierte man sich jedoch ausschließlich auf SGA-Neugeborene, bei denen das verlangsamte Wachstum lediglich eine Form der SGA ist. AGA-Neugeborene sind nicht Gegenstand der Untersuchung, während diese Studie zeigt, dass 88,9 bis 90,7 % der Neugeborenen mit einer Wachstumsverlangsamung AGA geboren wurden und dass von allen AGA-geborenen Föten 6,9 bis 17,4 % tatsächlich eine Wachstumsverlangsamung aufweisen. Trotz dieser hohen Prozentsätze wurden erhebliche Assoziationen zwischen verlangsamtem und beschleunigtem Wachstum und veränderten kardiovaskulären Messungen in der Kindheit gefunden. Bereits während der Schwangerschaft haben Feten mit einer verlangsamten Wachstumskurve einen höheren Pulsatilitätsindex der Nabelarterie im Vergleich zu Feten ohne Wachstumseinschränkung (p < 0,01). In einer Sensitivitätsanalyse wurde die Analyse nur bei wachstumsverzögerten Feten mit AGA wiederholt, was zu den gleichen Ergebnissen führte (Daten nicht gezeigt). Dies deutet darauf hin, dass wachstumsverzögerte Neugeborene, die mit AGA geboren wurden, als eine Hochrisikogruppe betrachtet werden sollten, die in der zukünftigen Forschung stärker betont werden muss.
Die Effektschätzungen der Assoziationen für beschleunigtes Wachstum im Alter von zwei Jahren und kardiovaskuläre Messungen im Alter von sechs Jahren waren bei SGA-Kindern höher als bei denen mit Wachstumsverzögerung. Man könnte die Hypothese aufstellen, dass dies bedeutet, dass das Geburtsgewicht, der Endpunkt eines Wachstumsmusters, wichtiger ist als das Wachstumsmuster selbst. Es könnte aber auch sein, dass die Auswirkungen noch nicht messbar sind, wenn der Fötus eine bestimmte Untergrenze des Geburtsgewichts nicht erreicht hat (d. h. ein Schwelleneffekt). Der Unterschied im Geburtsgewicht zwischen SGA-Neugeborenen und Neugeborenen mit einer Wachstumsverlangsamung könnte erklären, warum Assoziationen mit den Entbindungsergebnissen bei SGA-Neugeborenen, nicht aber bei Neugeborenen mit Wachstumsverzögerung gefunden wurden. SGA-Neugeborene wurden im Vergleich zu Neugeborenen mit Wachstumsverzögerung häufiger durch einen Notkaiserschnitt oder eine instrumentelle Entbindung entbunden. Aufgrund ihres geringen Geburtsgewichts sind SGA-Neugeborene anfälliger für fetale Notlagen und damit für ein erhöhtes Risiko von Krampfanfällen, Atemwegserkrankungen, Hypoglykämie und Hyperbilirubinämie bei der Aufnahme in die Neugeborenen-Intensivstation im Vergleich zu ihren AGA-Pendants. Diese Voraussicht könnte den praktizierenden Arzt beeinflusst haben, indem er die Schwelle für einen Notkaiserschnitt senkte. Dies würde auch erklären, warum Frühgeburten vor der 37. Schwangerschaftswoche bei SGA-Feten häufiger vorkommen als bei Feten mit Wachstumsverzögerung (3,9 % gegenüber 2,7 %, Tabelle 1). Zum Teil ist dies iatrogen bedingt durch das Wissen, dass der Fötus SGA ist. Diese Tendenz, früher einzugreifen, könnte eine Erklärung dafür sein, warum SGA-Neugeborene häufiger durch vaginale Entbindung oder Kaiserschnitt entbunden werden, und zwar in Anwesenheit, aber vielleicht auch in Abwesenheit einer nicht beruhigenden Überwachung der fetalen Herzfrequenz, aber seltener mit einem APGAR-Score unter sieben nach 5 Minuten. Dies ist bei FGR-Föten nicht der Fall, da die Mehrheit dieser Föten als AGA geboren wurde. In dem Neugeborenenmodell, in dem wir zusätzlich das Geburtsgewicht berücksichtigten, bleibt der Effekt auf Notkaiserschnitte und die Aufnahme auf der Neugeborenen-Intensivstation jedoch signifikant, was bedeutet, dass neben dem Geburtsgewicht auch andere Faktoren von Bedeutung sind.
Beide, sowohl Wachstumsverlangsamung als auch SGA, waren mit einem erhöhten Risiko für beschleunigtes Wachstum in den ersten zwei Lebensjahren verbunden. Beschleunigtes Wachstum wird mit Fettleibigkeit im späteren Leben in Verbindung gebracht, was zu einer Beeinträchtigung der kardiovaskulären Gesundheit führt. Dies gilt insbesondere für Kinder, die mit einem niedrigen Geburtsgewicht geboren wurden. Dies steht im Einklang mit unserer Studie, in der die SGA-Neugeborenen, die im Vergleich zu den Neugeborenen mit Wachstumsverzögerung ein höheres Risiko für beschleunigtes Wachstum hatten, auch schlechtere kardiovaskuläre Ergebnisse aufwiesen. Die Assoziationen zwischen SGA und kardiovaskulären Ergebnissen könnten auch durch die Körpergröße erklärt werden, da Kinder, die mit SGA geboren werden, oft einen niedrigeren BMI haben als ihre Altersgenossen.
Die Wachstumsverlangsamung ist nicht nur auf die mittlere und späte Schwangerschaft beschränkt. Das Wachstum und die Entwicklung des Embryos im ersten Trimester der Schwangerschaft sind für die Organogenese des fetalen Herz-Kreislauf-Systems von entscheidender Bedeutung. Es hat sich gezeigt, dass ein beeinträchtigtes frühes Wachstum auch mit einem ungünstigen kardiovaskulären Risikoprofil bei Kindern im Alter von 6 Jahren verbunden ist. Kommt es in der Frühschwangerschaft zu einer fetalen Wachstumsbeschränkung, wird das Gestationsalter häufig anhand der Scheitel-Rumpf-Länge angepasst. Nach der Anpassung kann das fetale Wachstum angemessen erscheinen, obwohl das Neugeborene mit den in diesem Artikel gezeigten Langzeitfolgen als SGA hätte eingestuft werden müssen. Daher muss der fetalen Wachstumsrestriktion während der gesamten Schwangerschaft und nicht nur in der zweiten Schwangerschaftshälfte mehr Aufmerksamkeit geschenkt werden.
Nicht nur SGA-Neugeborene, sondern auch wachstumsverzögerte Neugeborene mit normalem Geburtsgewicht wiesen im Alter von 6 Jahren ein anderes kardiovaskuläres Profil auf, wie Unterschiede im Aortenwurzeldurchmesser und der linksventrikulären Masse zeigen. Es ist bekannt, dass ein niedriges Geburtsgewicht mit einer schlechten kardiovaskulären Gesundheit im späteren Leben verbunden ist, aber die Tatsache, dass auch das Wachstumsmuster ein vom Geburtsgewicht unabhängiger Risikofaktor ist, ist eine wichtige Erkenntnis. Ein kleinerer Aortenwurzeldurchmesser wird mit einer ventrikulären Ausflussbehinderung und möglicherweise mit der Entwicklung von Bluthochdruck im späteren Leben in Verbindung gebracht. Zwar ist es etwas anderes, diese Messwerte mit der genauen Herzfunktion im späteren Erwachsenenalter in Verbindung zu bringen, doch deuten unsere Ergebnisse stark darauf hin, dass wachstumsverzögerte Neugeborene trotz ihres normalen Geburtsgewichts bereits ein weniger optimales kardiovaskuläres Profil aufweisen, was eine Weiterverfolgung und weitere Untersuchungen rechtfertigt.