Vitamin B12, auch Cobalamin genannt, ist ein wasserlösliches Vitamin, das für die Zellbildung, die Synthese der Desoxyribonukleinsäure (DNS) und die neurologische Funktion unerlässlich ist. Es wird als Co-Enzym für den Stoffwechsel der Aminosäuren Methionin, Threonin und Valin sowie für die Bildung von Tetrahydrofolat benötigt, das für die DNA-Synthese notwendig ist. Zu den häufigen Anzeichen und Symptomen eines Vitamin-B12-Mangels gehören neurologische Funktionsstörungen wie Gangunsicherheit, Parästhesien, Veränderungen des mentalen Status, Hautveränderungen, Durchfall, Blässe, Schwäche, Depression und Müdigkeit.
Zu den häufigen Laborbefunden gehören makrozytäre, megaloblastische Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie (in schwereren Fällen) und eine niedrige Retikulozytenzahl, alles vor dem Hintergrund niedriger oder niedrig-normaler Serum-Vitamin-B12-Spiegel und erhöhter Methylmalonsäure- (MMA) und Homocysteinspiegel.
Vitamin B12 wird ausschließlich mit der Nahrung aus tierischen Produkten aufgenommen und die Absorption hängt von einem sauren Magenmilieu, einer ausreichenden Ileumoberfläche, einer normal funktionierenden Bauchspeicheldrüse und dem Intrinsic Factor (IF) ab. Ein Vitamin-B12-Mangel ist in den meisten Fällen die Folge einer verminderten Absorption und nicht der Aufnahme von Vitamin B12 über die Nahrung. Dies ist in der Regel eine Folge von Magenerkrankungen wie atrophischer Gastritis oder perniziöser Anämie, kann aber auch auf eine Reihe weniger verbreiteter Absorptionsstörungen zurückzuführen sein.
Ein ernährungsbedingter Mangel tritt nur bei strikten Veganern oder bei Mangelernährung auf. Aufgrund der umfangreichen hepatischen Speicherung von Vitamin B12 entwickelt sich ein echter Mangel in der Regel erst nach Jahren.
Der klassische Vitamin-B12-Mangel besteht in einer megaloblastischen, makrozytären Anämie mit oder ohne neuropsychiatrische Manifestationen. Die Patienten zeigen jedoch häufig nicht diese klassischen Symptome, sondern eine Vielzahl unspezifischerer Beschwerden, die mit einem Vitamin-B12-Mangel in Verbindung gebracht werden.
Aufgrund der breit gefächerten Differentialdiagnosen der vielen klinischen Manifestationen des Vitamin-B12-Mangels basiert die diagnostische Bestätigung eines echten Vitamin-B12-Mangels auf der Laborbestimmung des Serum-Vitamin-B12-Spiegels sowie gegebenenfalls des Serum-Metaboliten-Spiegels. Sobald die Diagnose des Vitamin-B12-Mangels bestätigt ist, können bei Bedarf weitere serologische Tests durchgeführt werden, um die Ätiologie des Mangels weiter zu klären.
Die klinischen Manifestationen des Vitamin-B12-Mangels können in neuropsychiatrische, hämatologische, gastrointestinale (GI) und kutane Kategorien unterteilt werden. Es handelt sich um einen langsamen Prozess, der sich über Jahre hinweg entwickelt und in 4 Phasen verläuft. Stufe 1 ist ein verminderter Vitamin-B12-Spiegel im Blut. Stadium 2 ist eine niedrige Konzentration von Vitamin B12 in der Zelle und Stoffwechselstörungen. Stadium 3: Erhöhte Homocystein- und MMA-Konzentrationen und verminderte DNA-Synthese, die zu neuropsychiatrischen Symptomen führen. Stadium 4 ist die makrozytäre Anämie.
Neuropsychiatrische Manifestationen sind meist auf eine Demyelinisierung der posterioren und lateralen Säule zurückzuführen und umfassen eine symmetrische periphere Neuropathie (Beine stärker als Arme), Schwäche, Gangunsicherheit, Reizbarkeit, Depression und allgemeine kognitive Beeinträchtigung.
Hämatologische Manifestationen umfassen eine makrozytäre, megaloblastische Anämie, die Blässe, Tachykardie, Schwäche, Müdigkeit und Herzklopfen verursachen kann. In schwereren Fällen können Blutungsneigung (Thrombozytopenie) und opportunistische Infektionen (Neutropenie) auftreten.
Zu den Manifestationen des Magen-Darm-Trakts gehören Glossitis, Gelbsucht und gelegentlich Durchfall. Zu den Hautmanifestationen gehören Hyperpigmentierung und Vitiligo.
Nach den Daten der National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) leiden 3,2 % der Erwachsenen in den Vereinigten Staaten (USA) über 50 Jahren an einem Vitamin-B12-Mangel. Annähernd 20 % der älteren Patienten haben einen marginalen Vitamin-B12-Status. Zu den Risikogruppen gehören Patienten mit verminderter ilealer Absorption, verminderter IF, unzureichender Zufuhr und Patienten, die bestimmte Medikamente einnehmen, die bekanntermaßen zu einem Vitamin-B12-Mangel beitragen. Die Prävalenz des B12-Mangels, insbesondere der perniziösen Anämie, ist in Lateinamerika höher als im Rest der Welt. Die meisten Patienten mit klinischem Vitamin-B12-Mangel haben eine IF-bedingte Malabsorption.
Beispiele für eine verringerte ileale Absorption sind Patienten mit Morbus Crohn, ilealer Resektion, bakterieller Überwucherung, Pankreasinsuffizienz und seltener Diphyllobothrium latum-Infektion. Eine verminderte IF kann bei Patienten mit atrophischer Gastritis, perniziöser Anämie und Patienten nach Gastrektomie festgestellt werden. In einer kürzlich durchgeführten Meta-Analyse verdoppelte sich das Risiko eines Vitamin-B12-Mangels nach einer Roux-en-Y-Magenbypass-Operation von 2,3 % zu Beginn auf 6,5 % 12 Monate nach dem Eingriff.
Eine unzureichende Vitamin-B12-Zufuhr ist bei Alkoholikern, strengen Veganern und älteren Patienten im Allgemeinen zu beobachten. Zu den Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie dazu beitragen, gehören Protonenpumpenhemmer, Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten, Metformin und die unerlaubte Einnahme von Distickstoffoxid. Zu den genetischen Ursachen gehört Transcobalamin-II-Mangel. Die Infektion mit Helicobacter pylori ist die Hauptursache für Magengeschwüre und oberflächliche atrophische Gastritis, die wiederum zu B12-Mangel führt. Seit Mai 2014 wird der B12-Mangel in der Konsenserklärung zur H. pylori-Infektion als zusätzliche gastrische Manifestation aufgeführt.
Patienten mit Folatmangel können eine Anämie und Makrozytose aufweisen. Ein isolierter Folatmangel führt jedoch in der Regel nicht zu neurologischen Defiziten und ist in der Regel mit normaler Methylmalonsäure (MMA) im Serum verbunden, im Gegensatz zum Vitamin-B12-Mangel, bei dem die MMA im Serum in der Regel erhöht ist.
Andere Ursachen für Makrozytose sind Myelodysplasie oder andere primäre Knochenmarkserkrankungen (insbesondere bei gleichzeitiger Thrombozytopenie und Neutropenie), Medikamente (insbesondere Methotrexat, Azathioprin, 6-Mercaptopurin und bestimmte hochaktive antiretrovirale Medikamente (HAART)), Lebererkrankungen, Alkoholmissbrauch, Retikulozytose und Hypothyreose.
Niedrige Serum-Vitamin-B12-Spiegel sowie ein erhöhter Serum-MMA helfen, einen echten Vitamin-B12-Mangel von diesen anderen Ursachen der Makrozytose zu unterscheiden. Hypersegmentierte Neutrophile können auch bei Nierenversagen und Eisenmangel beobachtet werden.
Die Differentialdiagnose für die neuropsychiatrischen Manifestationen des Vitamin-B12-Mangels ist breit gefächert, da es eine Vielzahl von Ursachen für unspezifische Befunde wie Veränderungen des mentalen Status, Schwäche und Müdigkeit gibt. Laborbefunde, die auf einen B12-Mangel hindeuten, sollten zur Einleitung einer B12-Ersatztherapie und zur erneuten Beurteilung der Symptome führen, um die weitere Behandlung zu bestimmen.
Spezifischere neurologische Befunde wie Gangataxie, Verlust des Vibrations- und Lagesinns und Parästhesien sind bei fehlendem serologischen Nachweis eines Vitamin-B12-Mangels nicht mit einem Vitamin-B12-Mangel vereinbar und sollten zu einer weiteren Abklärung alternativer Diagnosen einschließlich primärer Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) und Stoffwechselstörungen führen.
Zu den Befunden im Zusammenhang mit einer Anämie gehören Tachykardie und Blässe. Zu den neurologischen Befunden gehören Parästhesien, Gangstörungen, vermindertes Vibrationsempfinden und Lagesinn im Zusammenhang mit einer Beteiligung der Wirbelsäule, fehlende Knöchelreflexe und Streckreaktionen der Fußsohlen. Bei Patienten mit perniziöser Anämie können Vitiligo und Schilddrüsenempfindlichkeit im Zusammenhang mit einer Schilddrüsenentzündung festgestellt werden. Bei ausgewählten Patienten mit neuropsychiatrischen Manifestationen sollten eine Beurteilung des mentalen Status und ein Depressionsscreening durchgeführt werden.
Die serologische Analyse ist die Hauptstütze der Diagnose eines Vitamin-B12-Mangels.
Die Messung des Serum-Vitamin-B12-Spiegels mit oder ohne Serum-MMA-Spiegel kann die Diagnose bestätigen. Serumspiegel von weniger als 200 pg/ml bei zwei verschiedenen Gelegenheiten oder Serumspiegel von weniger als 200 pg/ml mit hämatologischen Anomalien, die mit einem Vitamin-B12-Mangel zusammenhängen, sind diagnostisch für einen Vitamin-B12-Mangel. Bei niedrigen bis normalen Serum-Vitamin-B12-Spiegeln (zwischen 200 und 350 pg/ml) ist ein erhöhter Serum-MMA-Spiegel (mehr als 0,4 Mikromol/l) ein Hinweis auf einen Vitamin-B12-Mangel. Ein Vitamin-B12-Spiegel von mehr als 350 ppm/ml weist darauf hin, dass ein echter Mangel unwahrscheinlich ist.
Die Homocysteinwerte im Serum sind sowohl bei Vitamin-B12- als auch bei Folatmangel erhöht und weisen zwar auf einen Nährstoffmangel hin, werden aber im Allgemeinen nicht als nützlich für die Diagnose eines isolierten Vitamin-B12-Mangels angesehen. Der Homocysteinspiegel im Serum kann bei einer Levodopa-Therapie falsch erhöht sein, und sowohl Homocystein als auch MMA können bei Niereninsuffizienz falsch erhöht sein.
Ein peripherer Blutausstrich kann bei der Diagnose helfen, wenn eine Makrozytose und/oder hypersegmentierte Neutrophile vorhanden sind, selbst wenn keine Anämie vorliegt. Liegt eine schwere Panzytopenie vor, sollte eine Knochenmarksbiopsie in Betracht gezogen werden, um einen primären Knochenmarksprozess auszuschließen, wobei die Ergebnisse von einem Hämatopathologen interpretiert werden sollten.
Wenn ein Vitamin-B12-Mangel bestätigt wurde, können IF-Antikörper-Serumtests helfen, zwischen perniziöser Anämie und anderen Ursachen für einen Vitamin-B12-Mangel zu unterscheiden. Ein positiver IF-Antikörper deutet auf eine zugrundeliegende klinische Erkrankung hin und verändert möglicherweise die Dauer der B12-Substitutionstherapie und sollte daher bei bestätigtem Vitamin-B12-Mangel immer überprüft werden.
IF-Antikörper haben bei Patienten mit perniziöser Anämie eine Sensitivität von etwa 60-70 % und eine Spezifität von mehr als 95 %. Parietalzell-Antikörper sind weniger empfindlich und spezifisch und werden daher seltener eingesetzt. IF-Antikörpertests haben den Schilling-Test weitgehend abgelöst, der früher zur Diagnose der perniziösen Anämie verwendet wurde, heute aber als umständlicher gilt.
Erhöhtes Serumgastrin ist hochempfindlich (mehr als 90 %) für perniziöse Anämie und kann mit dem hochspezifischen IF-Antikörpertest kombiniert werden, um die Wahrscheinlichkeit einer korrekten Diagnose zu erhöhen.
Für die Diagnose sind keine bildgebenden Untersuchungen erforderlich. Selbst bei Patienten mit bestätigtem Vitamin-B12-Mangel sollte jedoch bei Patienten mit neuropsychiatrischen Defiziten, die nicht durch Vitamin-B12-Mangel erklärt werden können, eine ZNS-Bildgebung in Betracht gezogen werden, um eine begleitende ZNS-Pathologie auszuschließen.
Der Homocysteinspiegel im Serum ist sowohl bei Vitamin B12- als auch bei Folatmangel erhöht. Daher ist ein erhöhter Homocysteinspiegel zwar ein Hinweis auf einen zugrunde liegenden Nährstoffmangel, aber nicht spezifisch für einen Vitamin-B12-Mangel und daher weniger nützlich als MMA für die Diagnose eines isolierten Vitamin-B12-Mangels.
Eine Vitamin-B12-Supplementierung sollte nach der Diagnose eingeleitet werden, wobei die weitere Behandlung auf spezifischen hämatologischen und/oder neuropsychiatrischen Anomalien beruht. Wenn angenommen wird, dass Medikamente zu dem Mangel beitragen, sollten sie nach Möglichkeit abgesetzt werden.
Mit der Supplementierung von Vitamin B12 sollte bei der Aufnahme begonnen werden. Traditionell wurde eine nicht-per-osomale (non-PO) Verabreichung verwendet, bestehend aus 1000mcg subkutan/intramuskulär (SC/IM) täglich für eine Woche, gefolgt von wöchentlicher Verabreichung für einen Monat, gefolgt von monatlicher Verabreichung auf unbestimmte Zeit.
Neuere Erkenntnisse haben gezeigt, dass per-osomale (PO) Verabreichungswege akzeptabel sind, normalerweise bestehend aus 1000mcg PO täglich auf unbestimmte Zeit. Es gibt auch sublinguale und nasale Verabreichungsformen; diese sind teurer und weniger gut untersucht. Die Folsäuresubstitution wird in der Regel gleichzeitig mit dem B12-Mangel eingeleitet. Folsäure ohne B12 kann die neurologischen Symptome eines B12-Mangels verschlimmern und sollte daher niemals allein verabreicht werden, ohne einen B12-Mangel ausgeschlossen zu haben. Von einem routinemäßigen Screening des Folsäurespiegels ist abzuraten, da dieser bei hospitalisierten Patienten offenbar nicht therapieentscheidend ist. Vorsicht ist jedoch bei einer empirischen Folsäuretherapie mit hohen Dosen geboten, da ein Zusammenhang mit bestimmten bösartigen Erkrankungen besteht.
Da eine Anämie im Zusammenhang mit einem Vitamin-B12-Mangel über Monate hinweg auftritt und daher Zeit für eine Kompensation der Sauerstoffzufuhr bietet, sollte die Transfusion gepackter roter Blutkörperchen auf der Grundlage klinischer Kriterien und nicht allein auf der Grundlage des absoluten Hämoglobinwerts erfolgen.
Die auf eine Anämie zurückzuführende Tachykardie sollte auf ihre Auflösung überwacht werden.
Neurologische Manifestationen können sich erst nach Monaten bessern, daher sollte die neurologische Untersuchung nicht als Richtschnur für die stationäre Behandlung dienen.
Dies gilt mit der bemerkenswerten Ausnahme, dass bei Patienten mit nicht diagnostiziertem Vitamin-B12-Mangel, der durch Folatmangel maskiert wird, eine Verschlechterung der neurologischen Symptome nach Beginn der Folatsupplementierung eintreten kann, ohne dass eine Vitamin-B12-Supplementierung erfolgt. Bei Patienten mit signifikanten neuropsychiatrischen Manifestationen sollten formelle kognitive Tests in Erwägung gezogen werden.
Die Dokumentation einer Normalisierung des anfänglich erhöhten Serumeisens, der Laktatdehydrogenase (LDH) und des indirekten Bilirubins stehen im Einklang mit einer angemessenen hämatologischen Reaktion auf eine Vitamin B12-Supplementierung bei Patienten mit Anämie. Die Retikulozytenzahl sollte 3-4 Tage nach Beginn der B12-Supplementierung ansteigen und nach etwa 7 Tagen ihren Höhepunkt erreichen. MMA sollte innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung wieder normale Werte erreichen.
Keines dieser Testergebnisse sollte die Dosis der Vitamin-B12-Substitution ändern, aber das Ausbleiben einer erwarteten Auflösung der Laboranomalien sollte eine Suche nach einer anderen Diagnose auslösen.
Die Vitamin-B12-Supplementierung sollte auf unbestimmte Zeit fortgesetzt werden, es sei denn, es wird eine reversible Ursache für den Vitamin-B12-Mangel festgestellt (d.h. Medikamente, Infektionen, reversible Malabsorption, Ernährung usw.). Eine fleisch-, milch-, käse- und eierreiche Ernährung wird ebenfalls empfohlen.
Bevor eine Ersatztherapie bei bestätigtem Folatmangel eingeleitet wird, sollte immer auf Vitamin-B12-Mangel geprüft werden. Wird ein begleitender Vitamin-B12-Mangel vor der Einleitung einer Folsäuretherapie nicht diagnostiziert, kann dies zu einer Verschlimmerung der neurologischen Symptome führen, die auf einen Vitamin-B12-Mangel zurückzuführen sind.
N/A
Keine Änderung der Standardbehandlung.
Keine Änderung der Standardbehandlung.
In Fällen mit schwerer Anämie und/oder Thrombozytopenie, die eine Transfusion von Blutprodukten erfordern, ist eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus erforderlich.
Bei Patienten mit schwerer Anämie und aktiver koronarer Herzkrankheit sollte eine niedrigere Transfusionsschwelle in Betracht gezogen werden.
Metformin sollte nach Möglichkeit abgesetzt werden, da es mit Vitamin B12-Mangel assoziiert ist. Wenn Metformin nicht abgesetzt werden kann, sollte eine Kalzium-Supplementierung eingeleitet werden, da dies die Hemmung der Vitamin-B12-Absorption durch Metformin im Magen-Darm-Trakt verringern kann.
Keine Änderung der Standardbehandlung.
Keine Änderung der Standardbehandlung.
Keine Änderung der Standardbehandlung.
Protonenpumpeninhibitoren (PPIs) sollten nach Möglichkeit abgesetzt werden, da sie mit einer verminderten GI-Absorption von diätetischem Vitamin B12 in Verbindung gebracht werden.
Transfusion gemäß Routineleitlinien bei schwerer Anämie und Thrombozytopenie.
Erwägen Sie eine IM-Supplementierung von Vitamin B12 für eine bessere Medikamenten-Compliance.
Keine
Variabel, abhängig vom Schweregrad der hämatologischen und neuropsychiatrischen Manifestationen.
Bei Patienten mit schweren Zytopenien sollte vor der Entlassung eine Stabilisierung des Blutbildes im transfusionsfreien Bereich sowie ein dokumentiertes hämatologisches und metabolisches Ansprechen auf die Supplementierung bestätigt werden.
Neurologische Symptome können sich erst nach Monaten bessern, da die Geschwindigkeit der Besserung umgekehrt mit dem Ausmaß und der Dauer des Mangels korreliert ist. Daher sollte dies die Entlassung nicht verzögern, sobald eine geeignete Platzierung auf der Grundlage einer funktionellen Bewertung des neuropsychiatrischen Status erfolgt ist.
Die Nachsorge in der Klinik sollte sich auf die Bewertung der Korrektur hämatologischer Anomalien und damit verbundener Elektrolytanomalien, die Einhaltung der Substitutionstherapie und die Angemessenheit der Maßnahmen zur Behandlung neuropsychiatrischer Funktionseinschränkungen konzentrieren.
Bei Patienten mit signifikanter Anämie sollte innerhalb von 7-10 Tagen eine Nachuntersuchung beim Hausarzt erfolgen, um eine Normalisierung des Serum-MMA, eine Verbesserung des Hämatokrits und eine Zunahme der Retikulozytose sicherzustellen. Bleiben diese Befunde innerhalb von 7-10 Tagen aus, sollten weitere Untersuchungen auf alternative Diagnosen veranlasst werden.
Zur Nachsorge in der Primärversorgung sollte auch ein routinemäßiges Screening auf kolorektale Malignome gehören, da es nur wenige Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen perniziöser Anämie und Magen- und Darmkrebs gibt. Es kann bis zu 8 Wochen dauern, bis sich der Hämatokritwert vollständig normalisiert hat, und es kann Monate dauern, bis sich die neurologischen Symptome bessern. Daher sollten diese Faktoren nicht den Zeitpunkt des ersten Nachsorgetermins bestimmen.
Keine
Bei Patienten mit Anämie, Thrombozytopenie oder Neutropenie sollte 7-10 Tage nach der Entlassung aus dem Krankenhaus ein erneutes vollständiges Blutbild (CBC), eine Retikulozytenzählung und eine MMA durchgeführt werden.
Bei Patienten mit neuropsychiatrischen Symptomen, insbesondere bei Gangunsicherheit oder kognitiven Störungen, sollte eine physiotherapeutische, ergotherapeutische, sozialarbeiterische und/oder psychiatrische Untersuchung in Erwägung gezogen werden.
Neuropsychiatrische Symptome können sich erst nach Wochen bis Monaten bessern und sich manchmal nicht vollständig normalisieren. Restbehinderungen treten bei etwa 6 % der Patienten mit neurologischen Funktionsstörungen auf und sind wahrscheinlicher, wenn sie nach 6 Monaten bis 1 Jahr noch vorhanden sind.
Hämatologische Anomalien, die auf einen Vitamin-B12-Mangel zurückzuführen sind, sollten sich innerhalb von etwa 8 Wochen wieder normalisieren. Auch hier müssen Veganer ausführlich über die Bedeutung einer vollständigen Einhaltung der Substitutionstherapie und/oder angereicherter Lebensmittel beraten werden. Es gibt keine schlüssigen Beweise für einen direkten Zusammenhang zwischen Vitamin B12-Mangel und Demenz oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Es gibt keine Maßnahmen der Joint Commission für die Aufnahme von Patienten mit Vitamin B12-Mangel.
Bei Patienten mit Gangunsicherheit sollten Sturzprophylaxen in Betracht gezogen werden.
Wenn zur Behandlung diätetisches Vitamin B12 eingesetzt wird, sollten die Patienten ermutigt werden, mit Vitamin B12 angereicherte Lebensmittel zu essen, da die kristallinen Formulierungen von angereichertem Vitamin B12 besser absorbiert werden als natürliches Vitamin B12. Insbesondere Vegetarier sollten über die Bedeutung von angereicherten Lebensmitteln aufgeklärt werden.
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